JPS63280075A - ロイコトリエン及及び５‐リポキシゲナーゼの抑制剤としての合成フラボノイド - Google Patents

ロイコトリエン及及び５‐リポキシゲナーゼの抑制剤としての合成フラボノイド

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JPS63280075A
JPS63280075A JP63100051A JP10005188A JPS63280075A JP S63280075 A JPS63280075 A JP S63280075A JP 63100051 A JP63100051 A JP 63100051A JP 10005188 A JP10005188 A JP 10005188A JP S63280075 A JPS63280075 A JP S63280075A
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エドウイン・シエンチヨウ・ウー
アレグサンダー・コーバー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はロイコトリエン（ｌ・ｕｋｏｔｒｉ・ｎ＠）及
び５−リポキシゲナーゼの抑制剤としての合成７ラボノ
イドに関する。
従来の技術 ロイコトリエン（ＬＴ）は種々の生物学的糸の過敏症及
び炎症性反応において有力な役割を果たす。ロイコトリ
エンはアラキドン酸から酵素、５−リポキシゲナーゼ（
５−ＬＯ）の作用を必要とする経路によって作られる。
ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）　、Ｄ４及びＲ４は肺
気道及び小血管を著しく収縮させ、及び能動性アナフィ
ラキシ−１ぜん息及び血管痙蛾性疾患の病態生理学にお
いて重要な役割を果すものと考えられるスルフィドペプ
チドである。すなわち、ＬＴＣ４、Ｄａ、１４．５−１
１０及び活性アナフィラキシ−の拮抗質は抗アレルギー
剤２と有用であることが予想される。別のロイコトリエ
ンＬＴＢ４　は炎症性を有し及び乾癖な含むヒト炎症性
疾患からの滲出物中に検出された。加えて、ロイコトリ
エンは心筋梗塞症の発症段階の間に蓄積するととがわか
った・その結果、５−ＬＯ抑制剤は炎症、乾廖及び心筋
梗塞症の治療において有用であることが予想される。
発明の化合物は、インビトロ検定で５−ＬＯに拮抗する
能力によって立証される通〕に炎症、乾癖及び心筋梗塞
症の治療において有用なフラボノイドである。発明の化
合物は、インビトヮでモルモットのイリアル（１１１ｍ
ｌ）組織に対するＬＴＣ４の作用に拮抗し及びインビト
ロ検定で５−ＬＯに拮抗する能力によって立証される通
シに抗アレルギー化合物として活性である。発明の好ま
しい化合物は追加の性質であるラットアナフィラキシ−
試験において水腫を抑制する能力を立証し、これは抗ア
レルギー活性を表わすものである。
主成分がＬＴＣ４、Ｄ４及びＲ４である５ｎｓ−人（ア
ナフィラキシ−のおそい反応物質）の拮抗質は知られて
いるが、本発明の７２ボツイドとは構造的に全く異なっ
ておシ、ナトリウム７−（５−（４−ア七チルー３−ヒ
ト田キシー２−プ胃ビルフェノキシ）−２−ヒト冒キシ
フ四ホキシ〕−４−オキソ−８−プ田ピルー４Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−カルホキシレー）　（ＦＰＬ５５７
１２）及びその類似体を含む。しかし、ＦＰＬ５５７１
２は非フェニル置換のり田モン成分を含有するグリセ田
−ルである。
西独国特許公ｆ４ＤＥ　４４１４２３０号、ロー四ツバ
特許０１０８５９２号、米国特許４，５１８．６１３号
、同４４４５Ｌ７２９号、同４４２４．２３１号及び同
！、８８２ｊ４８号はまたアリールオ午シアルカンカル
ボン酸誘導体である８Ｒ８−ム拮抗質を開示している。
米国特許４４９５．１９８号は窒素にアルキル置換を有
するりｐモンオキシプｖＩＡノールアミンを抗高血圧症
剤として開示しておシ及び米国特許４，５０１，７５５
号はイソフラボンを抗炎症剤として開示している。
しかし、どちらの特許も本発明の７２ボツイドを開示し
ていない。
問題点を解決するための手段 本発明は１式の化合物： 或はその製薬的に許容し得る塩である：式中、 １１は水素或はフェニルテア〕、 Ｒ１は水素或はフェニルであ〉、 ｎａは水素或はＣ，−Ｃ，アルキル（Ｉ［鎖或は枝分れ
ｔｍ＞であり、 Ｒ４はフェニル、ベンジル、Ｒ”　（Ｃ＆）ｎＣＨ（Ｔ
）　（ＣＨｓ）１．、　ｓ或は複素環： であり、或はＲｓ及びそれらに結合する窒素と一緒にな
って５−又は６−員の複素環： を形成し、 ここで、 Ｂｌはフェノキシであるか或は未置換の、モノ置換され
た或はジ置換されたＡｒであり、 Ａｒはフェニル、ヒリジニル、７２ニル、チオフェニル
か或はナフチルであ）、 モノ置換されたｋの各々の置換基はＯＨ，Ｃ，−ｃｓア
ルコキシ（直鎖或は枝分れ鎮）或はＯＣＣ＆′＋ｎＣ０
５Ｒ”であ〕、 ジ置換された人ｒの各々の置換基は独立にヒト胃キシ或
はＣＩ−Ｃ，アルコキシであり、 ｑはＳＯ，、Ｓ或は０であり、 Ｘは１〜５の完全数であり、 １は１〜５の完全数であり、 ｈは１〜２の完全数であり、 ｋは１〜７の完全数であり、 ｍは１〜２の完全数であり、 ｎは０〜６の完全数であシ１ Ｔは水素か或はＯＨであり、 ＺはＣＨ２、へＮ風ＮＣシ或は 及び側＠　Ｒ’Ｒ”Ｎ（ＯＨ鵞）ＩＣＨ（ＯＨＸＣ＆与
０はフラボンの５−１６−１７−或は８−位のいずれで
置換される。
但し、 （１）ｘ及びｙの内の少なく、とも１つ′は１であル、
（２）ｎ＋ｋの合計は７以下であ〕、 （３）　　Ｒ”及びＶの内の少なくとも１つはフェニル
であることを条件とする。
発明の化合物は、インビトリ検定に訃いて５−ＬＯ。
に拮抗する能力によって立証される通シに炎症、乾想及
び心筋梗塞症の治療において有用であるととが予期され
る。発明の化合物はインビトｐでモルモットのイソアル
組織に対するロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）の作用に
拮抗する能力及びインビトリ検定で５−ＬＯに拮抗する
能力によって立証される通シに、抗アレルギー性化合物
として活性であることが予期される。発明の好ましい化
合物は、加えて抗アレルギー活性を表わす能力である、
ラットアナ、フイラキシー試験において水腫を抑制する
能力を立証する。これらの好ましい化合物は、前に規定
した通シに（１）ＲｓがＣ，−ｃｓアルキルである場合
に、Ａｒがジ置換されていないととを除けば発明の化合
物である。
発明は、また、（１）式の化合物の製造方法及び上述し
た好ましい化合物に関し、それらを水腫の防止剤或は抗
アナフ、イッキシー剤として使用する方法である。
詳細な説明 ラットアナフィラキシ−試験 牛血清アルプ電ンを吸収したみょうばん５００．ａＩＩ
に２）ｎｏ”・の死菌ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔ＠１１
ｍ）　　百−日ぜきワクチン生物を混和して１５−２０
のラット群の腹腔内に感作する。１４日後に、水銀プレ
チスモメーターを使用して足（ｐａｗ）の容積を測定す
る。直ぐ後に、約１ｍの１％クリアージェル（Ｃ１＠ａ
ｒｊ＠ｌ）　（ｒインスタントクリアージェル」、ニュ
ーヨーク、二ニー冒−り、ナシ曹ナルスターチアンドケ
ミカルコーポレーシ目ンからの食品用銘柄プレゲル化（
ｐｒ＠ｇｅｌａｔ１ｎｆ＠ｄ）デンプン）中に１００ｗ
Ｉｇ／ＫＰで懇情させた試験化合物を腹腔内に投与し及
び１時間後に（１１−のサラン中に溶解した１００、ａ
ｇの牛血清アルブミンを右後足に皮下注射する。（対照
では、試験化合物をクリアージェルに懸濁させない）。
抗原性対抗（チャレンジ）の後９０分で足の容積を再測
定して第１＠測定以来の容積増加（ΔＶ）を求める。水
腫の抑制パーセントは下記の通シである： デオフイリン（９０ｗｅ／ｘｔ、経口（ｐ・））の作用
を正制御（ポジティブコントロール）として試験する。
この検定における好ましい化合物は７−（ｓ−〔（３，
５，４−ジヒドロ中シフエネチル）アンノコ−２−ヒド
シキシフ田ホキシ〕７ラボンヒド四プロミドであり、こ
れは６３％の抑制を引き起こした＠ロイコトリエンＣａ
　（ＬＴＣ４）のインビトロ作用の拮抗についての潜在
的抗アレルギー性化合物の評価を下記の手順に従って行
なり。モルモットのイソアルストリップを最近殺した動
物から得及びクレブス（ｋｒ＠ｂｉ）溶液のような塩の
平衡（ｂａｎａｎａのｄ）溶液を含む単離組織洛中にた
らす。組織を洛中で１時間平衡にさせた後に、１つの組
織上のグラム張力（Ｇ、Ｔ、）を任意に１と設定する。
次いで、Ｉ、Ｔｅ３（６ナノモル濃度）を組織浴に加え
る。これは組織゛の長い持続した収縮なｈ発し、ストリ
ップチャートレズーダー上に測定される（Ｇ、Ｔ、は約
２に増大する）。ＬＴＣ４ｗｓ発収縮がプラトー状態に
なって安定なままになった後に、増大量の試験化合物を
浴に加える。化合物が有効ならば、ＬＴＣ４誘発値から
のＧ、Ｔ、の減少（ΔＧ、Ｔ、）が見られる（例えば、
２〜ｔＳ）・各々の濃度における抑制パーセントを下記
式に゛従って計算する：４つの再現組織を行う。この検
定における好ましい化合物は７−Ｃ５−ＣＣｌ４−ジメ
トキシフエネチル）アミノコ−２−ヒドロキシプば・ポ
キン〕７：７ポンマレエートであり、これは最終の組織
浴濃度１ｘ１０””＠、５ｘｌＯ−’及びＩ　Ｘ　１　
Ｇ−”　Ｍにおいて、それぞれ５２．！５．８５！８及
び９４％の抑制なσ１き起こした。
少数のケースにおいて（試験した２５の化合物の中、例
１１．１２及び１８の表題化合物のみがかかるケースで
あることがわかった）、化合物は平衡塩溶液に不溶性で
あるためにこの検定で試験可能でないが、懸濁液として
投与するにもかかわらずラットアナフィラキシ−試験で
試験可能であシ及び活性である。
５−リポキシゲナーゼの抑制についての試験この試験は
、アライ等、Ｊ−Ｍ＠ｄ、Ｃｈｅｗｓ　＃　２４巻、７
２頁（１９８５年）の手順に基づく。
酵素５−リポキシゲナーゼの存在におけるアラキドン醗
を２段階プ田セスによって５−ヒト田キシーエイコサテ
トラエンｍ＜　５−ＨＲＴＦｉ）　　に転化させる。試
験化合物の５−リポキシゲナーゼ活性に対する活性を評
価するために、特定濃度の試験化合物を１ｍＭのＣａＣ
ｊ２を含有する≠７．４のリン酸カリウム暑衝溶液中適
当な址の５−リポキシゲナーゼの存在における１　１１
９／ＷＩｔのアラキドン醗に加える。反応を全容積ＳＯ
Ｏμｌ中３０”Ｃにおいて６分間行う０１Ｍクエン酸を
加えて反応を停止させる。高性能液体り四！トゲラフイ
ーを使用して５−ＨＥＴＥを抽出し及び定量する。活性
パーセントを下記の通〕にして計算する： この検定における好ましい化合物はｙ−〔５−〔（３，
＆４−ジヒド田キシフェネチル）アミノ〕＝２−ヒト四
キシプロポキシ〕７ラボンヒド田ブロ２ドであり、これ
は約９　Ｘ　１０−”ＭのＩＣ，・を有していた。
＃！薬的に許容し得る塩 製薬的に許容し得る塩はそれに関して許容されると一般
に考えられている無機及び有機酸であシ及び下記を含み
、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫醗、リ
ン酸、酢磨、乳酸、プ＾り酸、７！ル醗、リンＩ酸、！
レイン酸、酒石酸、／　ｘ　＞　酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン醗。化合物はかかる塩と
してラットアナフィラキシ−試験において不活性である
ことが見られるが、遊離塩基の形で依然活性になるまれ
なケースがある。（塩酸としての例１９は、これまでに
そのようなケースであるととがわかった唯一のものであ
った）。
１式の化合物は、２式のエポキシド： （式中、人はへＷゲン原子であり、ｙは前に規定した通
）である。但し、ｙが〉１である時、Ａは臭素或はヨウ
素であることを条件とする）と、３式の化合物： す （式中、Ｒ１及びＲガマ前に規定したのと同じであり、
及びヒト田キシル基はｓ、６、ｙ或１１８−位に置換さ
れる） とな、溶媒、例えば１〜４の炭素原子のアルコール或は
アセトン及び塩基、例えば炭酸カリウム或はピペリジン
の存在にかいて反応させて４式の生成物： を生じることによって製造することができる。
４式は、また、５式の化合物と、Ｗ−へロオレフィンＡ
（ＣＦｂ　）ｙ　ｃｎ−Ｃ＆　（５）　（式中、Ａ及び
ｙは前に規定した通シである）とを塩基、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム或はピーｅ
リジシ及び溶媒、例えば１〜４の炭素原子のアルコール
、アセトン、ジメチルホルムアさド或はジメチルスルホ
キシドの存在において反応させて６式の生成物を与える
ことによって得るととかできる（反応式１参照）。
反応式１ とのオレフィンを過酸化物、例えばｍ−クロシ過安息香
酸或は過酢酸と、適当な溶媒、例えばりリフホルム、塩
化メチレン或は酢醗中で反応させて４式のエポキシドを
製造する。このエポキシドを７式或は８式の種々のアン
ン： ＨＮＲ”　Ｒ’　　　　　　　　　　　ＨＮＲ’　Ｒ’
ｌ　　　　　　　　！ （式中、Ｒａ及びＲ４は前に規定したのと同じであり　
、ｎ’はベンジルである）で１〜４の炭素のフル】−ル
性溶媒中、適当な温度、室温〜１００”Ｃにおいて、或
はＣ］ＥｉｓＣｊｚ中ルエイス酸、例えばトリエチルア
ルきニウムの存在において処理して、それぞれ９式の生
成物或は１０式の生成物を生じる。
■ １０式の化合物を大気圧或はそれ以上の圧力下、パラジ
ウムチャーコール及び水素の存在において、或はメタノ
ール及びギ酸中或はシフ四ヘキセン或はシフ田へキサジ
エン中／ぞラジウムブラックの存在において還元して９
式の生成物（但し、Ｒｓは水素である）を与える。
１式の化合物を製造する別のルートを下記に説明する（
反応式２）。
１１式のエーテルオレフィン： Ｒ”Ｏ（ＣＬ）、ＣＨ−ＣＬ 旦 （式中　ＨＩ　Ｏは２−テトラヒドロピラニル或はベン
ジルであり、２−テトラヒト田ピラニルが好ましい） をｍ−り田田過安息香酸或は過酢酸で、塩基、例えば炭
酸カリウムの存在或は不存在において塩化メチレン或は
酢酸中室温でエポキシ化して１２式のエポキシドにする
： 旦 （式中、Ｒ１０及びＸは上述した通夛に規定する）。
１５式の化合物（ここで　Ｒ１、Ｈｌ　、　Ｒ１・及び
Ｘは上述したのと同じである）は、１２式と３式とを塩
基、例えば触媒量のピペリジン或は水酸化ナトリウムの
存在において水性エタノール中、５ａ〜１２０℃の高温
受反応させて作る。１３式を種々のバルキー或はヒンダ
ードシリルク四リド、例えばｔ−プチルジメチルシリル
ク四リド、（トリフェニルメチル）ジメチルシリルクロ
リド或はｔ−ブチル−ジフェニルシリルクルリドによジ
イミダゾール及びジメチルホルムアミドの存在において
室温〜１００℃でシリル化して１４式の化合物（ここで
、Ｒ’　、Ｒ冨、Ｒｓ　Ｒｌｏ及びＸ（Ｄ規定は上述し
たのと同じである）を作る。Ｒ１１１がテトラヒト田ピ
２ニルであるならば、ピリジニウムｐ−トルエンスルホ
ネートをアルコール１１１例、ｔばメタノール、エタノ
ール或はイソプ田ピルアルコール中、５０〜１００℃の
高温で使用して、或はＲｌｏがベンジルであるならば、
慣用の接触水添を使用して、１４式を選択的に脱保護し
て１５式の生成物にする。１５或は１６の転化は、１５
をメタンスルホニルク田リド或はｐ−トルエンスルホニ
ルク田リドと室温（ＲＴ：約２５℃）で、塩基、例えば
ピリジン或はトリエチルアミン及び溶媒、例えば塩化メ
チレンの存在において反応させて行う。式１７の化合物
は、１６と７式の種々のアミンとを極性溶媒、例えばジ
メチルスルホキシド中５０〜１２０℃の高温で反応させ
て誘導する。
１８の酸性塩を製造する間に、シリル化化合物１７を脱
シリル化して１８式にする。Ｉ　Ｓ、１４．１５．１６
　及ヒ１７　式＆ニー）ｈｒノＲ”、Ｒ”、　Ｒ”、Ｒ
’ＳＲ”。
Ｂｅ　、　Ｒ１＠及びＸの定餞は前に挙げたのと同じで
あるＯ 例 下記の例は発明を例示するつも〕のものであって、制限
するつもシのものではない。
例　　１ 水酸化ナトリウム８２．２ｊ（２，０４モル）を水５８
５１Ｍｔに溶解した溶液に、イソプ田パノール五７リツ
トルを、次いで７−ヒド田キシ７ラボン４９０Ｉｉ（２
−０４モル）を加えた。上記混合物に、次いでエピクｏ
ｎヒドリン１６４５ｍｇ（２１５モル）を加え、混合物
を７０℃において２時間攪拌しながら加熱した。熱反応
混合物を濾過して二量体副生物を除いた。ｐ液を減圧下
（水アスピレータ−）、５０〜６０℃において濃縮した
。半固形残分を還流イソプ胃パノール４４リットルで処
理し及び二量体を一層熱混合物から戸別した。透明なｐ
液は冷却した際に、固体を生じた。これを戸別し、イン
プ胃パノール６００−で洗浄し及び風乾した：淡褐色生
成物の収量４３４３１１（７２％）、融点１２５〜１３
０℃（量−ＰｒＯＨからの純資料は１５３〜１３５℃で
融解する）。粗エポキシドをそれ以上の反応に使用した
。
７−（２，５−エポキシプ胃ポキン）７ラボン（＆０Ｊ
ＩＩ、１７ミリモル）と、４４−ジメトキシフエネチル
アにン（４２１，５４ミリモル）と、エタノール５０−
との懸濁液を窒素の存在において加熱して５０〜６０℃
の溶液にし、次いで反応を薄層り田マドグラフィー（Ｔ
ＬＣ）によって監視した。反応が完了した後に（４時間
）、反応混合物を戸別して（粗エポキシドから不溶性物
質を除き）及び室温に冷却した。沈降固体を収集し及び
９５％のエタノールで洗浄して遊離塩基４４ＩＩの淡褐
色固体（収率７９％）を得た。固体を熱エタノール１０
０−中に懸濁させ及び！レイン酸ｔ９２Ｉと混合した。
混合物を加熱して溶液にし、−過し、室温に冷却して融
点１６１〜１６５℃（１１５℃で軟化した）の白色結晶
５．６４　Ｆ　（７１弧）となった。
例　　２−１２ 特記した他は例１ｂの手順に従い、特定の適当なアミン
及び酸を使用して下記の化合物を調製した。収率は７−
（２，５−エポキシプ胃ポキシ）７ラボンからのモルパ
ーセント収率として表わす。
メトキシ７エネチル）−Ｎ−メチルアミンを工程伽）で
使用した：工程（ｂ）の反応は２時間で完了；マレイン
酸；融点１４５−１４４℃（ＩｉｔｔＯＨ）収率４９≦
。
レエート、４−メトキシ７エ木チルアζン：マレイン酸
；融点１６５−１４５℃（ｇｔｏａ）、収率２７％・ チルア建ン；工程（ｂ）は５時間で完了：塩化水素；融
点２２５〜２２５℃（ｍｔｏａ）　、収率４６％。
おいてベンジルアミン；工程（ｂ）においてマレイン酸
の代りに塩化水素；融点２５３〜２５４℃（Ｍ・ＯＨ−
エーテル）、収率３６％；メタノールをエタノールの代
シに溶媒として用いた。
ンヒド四クロリド、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン：
塩化水素；融点１９０℃（ＥｔＯＨ−エーテル）、収率
３３％：メタノールをエタノールの代シに溶媒として用
いた。
８４ミリモルのアニリン；！レイン酸の代シに塩化水素
；融点２ｔ８−２−２５℃（分解した：　ＥｔＯＨ）、
収率２９％。
ト、４−フェニルブチル７ｉン：工程（ｂ）の反応を６
０℃で４時間に加えてＲＴで一晩行なった；マレイン醗
、融点１４４−１４６℃（ｎｔｏＨ）、収率５Ｇ％。
レエート、２−（２−チェエＡ−）エチルアミン５９、
５　＜リモルなエポキシプ四ポキシ７ラボン２α４電リ
モルと３時間反応させた：！レイン酸；融点１８５℃（
ＥｔＯＨ：分解した）、収率５０％。
リド、５−スルホルアニルアミン：塩化水素：融点２３
２〜２５４℃（ＤＭＦ）、収率７弧：メタノールをエタ
ノールの代）に溶媒として用いた。
−２−ヒトはキシプ四ピルアミン；塩化水素：融点２１
ｊ９−２１１℃（ＥｔＯＨ）、収率１９％；メタノール
をエタノールの代シに溶媒として用いた。
エルピペラジン；融点ｔ　７５−ｊ　７７℃（ＣＨＣｊ
ｓ−ＥｔＯＨ）、収率５２％；メタノールをエタノール
の代シに溶媒として用いた。
例　　１３ ７−（ｓ−〔（３，４−とド田中シフエネチル）アミノ
）−２−ヒト田キシフ田ポキシ〕７２ポンマレエート。
７−（２，！！−エポキシプｐポキン）フラボン（＆Ｏ
ＪＩ、１７ミリモル）と、チラさン（ｔ７ｙｓ５４ミリ
モル）と、脱水（ａｂｓｏｌｕｔｅ）　　エタノール（
Ｓ　ＯＶ）との懸濁液を加熱し及び攪拌して溶液にし及
び６０℃において４時間攪拌した。次いで、反応混合物
を室温に冷却して固体（ｔｏＩＩ）を生じた。固体を７
ラツシユカラムクロマトグツフイーにかけてシリカゲル
の中に通し、初めにイソプロパ／　−ｋ　−１タノール
ー酢１１１　（Ｉ　−ＰｒＯＨ−ＥｔＯＨ−ＨＯＡａ：
２（１：１０：１）で、次いでＥｔＯＨ−ＨＯＡａ（２
０：１）で溶離した。純留分を蒸発させて得た白色固体
を５０−の熱エタノール及び！レイン酸（１ｙ）で処理
し、濾過し、ＲＴにおいて放置して晶出させた。結晶を
集め、熱メタノール（ｓ　０ａｄ）に溶解し、エタノー
ル１０（ｌｄで希釈して白色固体’（２，ｓａｇ）とし
ての！レエートを得た；融点１８８℃（分解）；収率２
７％。− 例　　１４ ７−（ｓ−〔（３，ｔ４−ジメトキシフェネチル）７２
ノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕フラボン７−Ｃ３−
ＣＣ１４−ジメトキシフェネチル）アζノ〕−２−ヒト
田キシプ党ボキシ〕７ラボン、例Ｓｓ　　（５−５ＦＮ
　　１１１ミリモル）の乾燥塩化メチレン（１００ｍ）
中の懸濁液に、窒素下−７８℃において三臭化ホウ素（
瓜５ｔｄ、１　＆７．ｆ、６６．９ミリモル）を注射器
でゆつ〈シ加えた。次いで、冷却浴を取ＩＯ及び懸濁液
を１時間攪拌した。
十分な量の水を加えて反応混合物を注意深く分解させて
褐色ガムを沈殿し、透明な上澄液が残った。
液体をデカントし及び残分な３部分の水で洗浄した。ガ
ムを熱イソプ田パノールに溶解し、−過し、−晩装置し
て沈殿させた。得た褐色固体を酢酸（ＳＯＷｌｇ）及び
水（１０ｄ）中で加熱して黒褐色溶液となシ、これを次
いで亜二チオン市ナトリウムの数結晶で処理して明るい
淡褐色溶液となった。
窒素の存在において、生成物を溶液から晶出させた：ｔ
９ｇ（５５％）、融点２０７〜２１０℃（分解）。
例　　１５ ７−（３−（４−（ヒドリキシフェネチル）アミノコ−
２−ヒドロキシプ田ポキシ〕フ２ボン（１α８ＪｉＦ、
２ａ１ンリモル）、例１５を５０〜６０℃の温ＤＭＦ２
Ｇ−に溶解し、次いで一２０°Ｃに冷却した。上記の冷
却した溶液に水素化ナトリウム（ｔ２ＪＦ、α０２５１
ミリモル）をわけて加え、−２０℃において１時間攪拌
し、次いで一４０℃に冷却した。メチルプ四モ、アセテ
ート（五８ｐ、２＆１ミリモル）を攪拌した溶液に滴下
して加え及び反応混合物をこの温度で２時間及びＲＴで
一晩保った。反応を水ｔ５１に注入し、水をデカントし
、残分を２部分の水で洗浄した。
次いで、ガム状物質をフ２ッシュカ２ムり田！トゲラフ
イーによＪ）　ＣＨＣ１Ｂ　−ＭｅＯＨ（２０！　１　
）　　で溶離して精製した。単離した物質（２，７１ｉ
）をメタノールから再晶出させ及び晶出させた固体を３
０−のエタノール及びマレイン酸（α３Ｉｉ）で処理し
て白色結晶、融点１５４〜１５６°ｃ　−、ｔ　ｓ　１
１（収率１０≦）としての表題の化合物を生じた。
例　　１６ 例１５（ｔ９ＪＩ％９Ｉｉミリモル）のメタノール−水
（２：１）中の懸濁液を５≦ＮａＯＨ水溶液で強塩基性
にし及び室温で１５時間攪拌した後に、穏やかに暖めて
加水分解を完結させた。溶液を次いで濃ＨＣＩで声４〜
５の酸性にし、沈降したガムを水で洗浄し及び熱メタノ
ール中に溶解させた＠懸濁液を濃ＨＣｊで強酸性にして
溶液とし、これを放置して晶出させた。沈降固体は、精
製工程の間に形成されると推定される相当量の出発エス
テルが存在することを示した。この物質なＮａＯＨ水溶
液に１時間かけて再溶解し及び酸性にして声５にし、沈
降ガムを５部分の水で洗浄し、熱メタノールに溶解させ
、！レイン！！３当量で処理した。
τＬＣ（りＷ田ホルム−メタノール−酢２１Ｓ：ｓ：１
’）は再び再形成されたエステルが存在することを示し
た。固体を熱イソプ田パノール、次いで熱エタノールで
続けて洗浄した。乙のようにして単離した白色固体は所
望の化合物の遊離塩基であることを立証した。その物質
を９５％エタノール７５−中に懸濁させ及び十分なマレ
イン酸で処理して透明な溶液とした後に晶出させて１５
５’Ｃで軟化する融点１７０℃（ｄ）の表題の化合物を
１４４Ｉ（６５襲）の回収率で生じた・ 例　　１７ ミン ３−ニコチニル−１−プ田パノール（ｓ　ａ　ＯＩＩ。
ｓ６５ミリモル）及びトリエチルアミン（１１０Ｆ。
１０９モル）を塩化メチレン（５００ｄ）に溶解した０
℃の溶液に、メタンスルホエルク田リド（８五５Ｉｉ、
７．２９ミリモル）を滴下して゛加えた。
その溶液な０℃で１時間、次いでＲＴで１時間撹拌し及
び過剰のメタンスルホニルクロリドヲ氷−水で注意深く
分解した。有機層を分離し及び水で洗浄した（２回）。
水性層及び洗液を一緒にし、５０％の水酸化ナトリウム
水溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した（３回）
。塩化メチレンエキストラクトな一緒にし、飽和プライ
ンで洗浄し、乾燥しくＭｇ８０．　）、　　蒸発させて
メシレート７２、Ｏｊ・（収率９２−）を得、これを直
ぐにそれ以上の反応のために使用した。メシレート（７
ｚ０７７．５５４ミリモル）及びベンジルアミン（１７
９，２：１Ｎ１６モル）をＤＭ８０　（Ｓ　ＯＯｄ）中
に溶解した溶液をＢＴで一晩攪拌した。反応混合物を２
ｊの水に注−人し及びエチルアセテートで抽出した（３
回）。
エキストラクトなＭｇ８０ａで乾燥し、こうしてベンジ
ルアミンを蒸発させた後にレッドオイル７５９を生じた
。オイルをそれ以上精製しないで直接状の反応に使用し
た。
ボキシ〕フラボン ７−（２，５−エポキシプロポキシ）７ラボン（１５１
１５ｔＯｇ）及びＮ−（３−ニコチニルプ田ピル）ベン
ジルアミン（２２，５！！、１００ミリモル）の混合物
をエタノール（１５０ｍ）中で６０℃において３時間加
熱した。次いで、エタノールを蒸発させ及び残分をシフ
田ヘキサンで洗浄しく５回）で過剰のアミンを除いた。
次いで、残った残分なエチルアセテートで抽出しく２回
）及びエキストラクトな蒸発させて赤色シはツブとなっ
た。赤色シロップをＥｔＯＡｃ　−ＭｅＯＨ（２０：　
１　）で溶離するフラッシュカラムク田！トゲラフイー
で精製して黄色シロップａｏ１！（収率３０％）となシ
、これを冷蔵庫に保存し及びそれ以上の反応用に用いた
。
７−（３−（Ｎ−ベンジル、Ｎ−（ｓ−ニコチニルプリ
ビル）アミノコ−２−ヒト豐キクプロポキシ〕７ラボ＞
（４５０１ｚ　＆４４　ｉ　９％＃）、例ｉ７ｂと、パ
２ジウムプ２ツク（α１ｇ）と、シクロヘキセン（ｓ　
ａｗｔ）と、酢醜（ｓ　０ＩＩｔ）との懸濁液を６時間
還流させた。溶媒を蒸発させて残分を得、これを水に溶
解し及びクロ田ホルムで洗浄しく２回）で不純物を除い
た。水溶液を２．５Ｎ　　ＮａＯＨで塩基性にし、次い
で塩化メチレンで幾度か抽出した。工Φストツクトを水
で洗浄し、乾燥しくＭｇ８０ａ　）　、蒸発させて黄色
固体ｚ９ノを得た。イソプワピルアルコールから再晶出
させて融点１１６〜１１９℃の淡黄色結晶（２，ｏ、ｐ
：収率５４弾）を得た。
遭−１８−２と 例１ｂの方法を用い、５−フェニル−７−（２゜５−エ
ポキシプロポキシ）７ラポン（米国特許４．４９５．１
９８号）と適当なアミンとを反応させて下記の３−７工
エル７ラボン類似体を調製した。
収率は出発エポキシドを基にした。
１６Ｇ−ｆ６２℃（Ｍ・ＯＨ）、収率４８％；メタノー
ルをエタノールの代〕に溶媒として用いた；７エネチル
アさンを用いた′。
１５８−１４０℃（ｉ　−Ｐ　ｒＯＨ）、収率７７％；
メタノールを溶媒として用いた。
融点１４８−１４ａ５℃（１−Ｐｒ０Ｈ）、収率９０−
；イソプ田ピルアルコールを溶媒として用いた・融点１
６１〜１４２℃（１−Ｐｒ０Ｈ）、収率？５％：イソプ
ロビルアルコールを溶媒として用いた。
例　　２２ ７−（２，５−エポキシプロポキシ）イソフンポン（米
国特許４５０＄７５５号）と７エネチルアζン８４ンリ
そルとを反応させ、その他は例１ｂの合成において説明
したのと同じ手順を用いて表題の化合物を調製した：融
点１４５〜１４７°Ｃ（ＥｔＯＨ）、収率５０％。
例　　２５ ボン 表題の化合物を、例１ａの手順に従い、８−ヒト田キシ
イソ７ラポンとエビクロヒドリンとを反応させて調製し
た、融点１４１−１４３℃（１−Ｐｒ　ＯＨ）。
Ｎ−ベンジル７エネチルアミン（＆２５ｇ、１５３ミリ
モル）をＣＨ雪ＣＨ２（４５ｍ）に溶解した冷（０℃）
溶液に、トリエチルアル２ニウムの溶液（ａｌ−、トル
エン中１９Ｍ、　　ｆ　５ｂ５　ミリ％ル）をＮ３雰囲
気下で滴下して加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し及
びａ−（２，ｓ−エボキシプ田ポキシ）イソフラボン（
４，ｓｉ、１ｓ、ｓミリモル）を一部分で加えた。攪拌
を１時間続け、次いで飽和ＮＬＣ７水溶液を注意深く加
えて反応混合物を分解した（急速なエタンの発生が生じ
た）。２相混合物を３時間攪拌し、工マルリ目ンを水で
希釈し、層を分離し、水性懸濁液を２部分のＣｌ１ｈＣ
ｊｔで抽出した。−緒にした有機溶液を１部分の水で洗
浄し及び乾燥した（ＭｇＳＯａ　）。溶媒を蒸発させて
残分な与えた。残分をＣＨｓＣｂ−エーテル４０：１で
溶離するＮｕｓ失活させたシリカゲルの中に通すフツツ
シニク胃マドグラフィーによって精製して精製薄黄色シ
田ツブ４７７１１（収率６７．５％）を生じた。その物
質２．８ＩＩ分をエーテルに溶解し及びＨｊを飽和させ
たエタノールで醗性にした。メタノールから沈降白色固
体な再晶出させて融点２０５〜２０５℃の純物質１６１
１を生じた。
ａ−（Ｓ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−７エネチルアミノ）−
２−ヒト胃中ジプロポキシ〕イソフ２ボン（４，４５Ｎ
、５２１４ミリモル）、例２Ｓｂと、炭素上の水増化パ
ラジウム（ａ４Ｉｉ）と、シフ璽ヘキセン（２５ｍ）と
、酢ｉ１（２５ｍ）との懸濁液を還流において５０分間
加熱し及び冷却した。
結晶を戸別し及び溶媒を蒸発させた。残分をイソプνピ
ルアルコールに溶解し及びＨＣＩを飽和させたエタノー
ルで醗性にして白色固体を生じ、これを９０ｍｇのメタ
ノールから再晶出させて融点１９５〜１９７℃の表題の
化合物２．３８１（収率５７．５≦）を生じた。
例　　２４ 例１ａの合成について説明した通シにして、５−ヒド田
キシフ２ボン及びエピクロ田ヒドリンからエポキシドを
調製した、融点１３４〜１３５℃（ｌ　−Ｐｒ０Ｈ）。
シブリポキシ　フラボンヒト１１リド 例１ｂの手順に従い、例２４畠及び７エネチルアミン、
次いでＨＣＩ／Ｅ　ｔ　ＯＨの反応からヒト臂り四リド
を収率３５≦、融点２２３〜２２５℃（璽−Ｐｒ０Ｈ−
ＣＨ＊ＣＩ＊　）で得た。　　　　−例　　２５ ６−（２，５−エポキシプＷボキシ）７ラボン（米国特
許４４９５．１９８号）１１６電リモルと７工ネチルア
建ン５７建リモルとを反応させ、その他は例１ｂの手順
に従って表題の化合物を調製した；融点１６２〜１６３
℃（ＰｆｔＯＨ）、収率６８弧。
例　　２６ 例１ａの手順に従って、８Ｈヒト豐キシ７ラポンとエピ
クｍＷヒドリンとからエポキシドを合成した。
（ｂ）ｓ−（３−７エネチルアンノー２−ヒト田プ例２
４ｍの表題の化合物１１６ミリモルと７工ネチルア電ン
５７ミリモルとから、他は例１ｂの手順に従ってマレエ
ートを収率６８％でｇ製した。
融点１６２〜１６５℃（ＩｔＯＨ）。
例　　２７ 製法 一ン− ８−フェニルオクチルク田リド（１（ＬＩＩｉ。
４４７叱リモル）と、ベンジルア建ン（４１９Ｆ。
４４、７　ｔリモル）と、無水の炭酸カリウム粉末との
ＤＭＦ　（１８（ｌｄ）にお叶る懸濁液を一晩還流させ
及びＲＴに冷却した。次いで、減圧下でＤＭＦを蒸発さ
せ及び水（５０（ｌｄ）を残分に加えた。
油層を分離し及び水性層を更にエーテル（２ｘ１５０ｍ
ｇ）で抽出した・エーテルエキストラクトを蒸発させ、
次いで油層と一緒にした。−緒にした油を水（２５０ｍ
）”ｃ希釈し及び１０％ＨＣｊ溶液で改姓にして白色沈
殿１６１を生じ、とれを水（１５０１Ｒｔ）中に懸濁さ
せ及び水酸化アンモニウムで塩基性にした。１０分間攪
拌した後に、白色固体のほとんどは溶液に入った。エー
テル（１ｏ。
ｍｔ）を加え及び更に３０分間攪拌した。有機層を分離
し及び水性層をエーテル（１５０ｍＸ２）で抽出した。
エーテルエキストラクトな一緒にし、水及び飽和プライ
ンで洗浄し及び乾燥しくＭｉ８０４）て淡黄色油ｆ　１
９０ｇ（収率９ｏ％）を生じた。
７−（２，５−エボキシプ田ボキシ）７ラボン（１２，
４７１，４２，ｓ　＜　１７モル）及び例２７ｍの第ニ
ア建ン（１ｔ９２１１，４α３ミリモル）のメタノール
（ｓ　４ｄ）におけるＭ濁液を還流にかいさせて粘稠液
１４ｂｙを得た：粗収率：１ｏ４％・その物質を更に精
製しないで直接法の反応用に用いた・ ト 例２７ｂ（１４，６０ｇ、２８ミリモル）を５％ＨＣＯ
ｔＨ／Ｍ＠ＯＨ（１５０ｍ）に溶解した溶液を５％ＨＣ
ＯＩＨ／Ｍ・０Ｈ２０ＷＩｔ中Ａラジウムブラツクα８
０Ｉの懸濁液にゆつく）加え及び生成した混合物を窒素
下で４時間攪拌した。Ｐｄブラックを窒素の存在におい
て戸別し及びｐ液を蒸発させて粘着固体を得た。イソプ
田ピルアルコールから固体を２回再晶出させて融点１５
６〜１３８℃の白色プリズムｚｓｏｇを得た（エポキシ
ドからの収率５６％）。
遊離塩基を例１ｂの手順に従って！レエート塩に転化し
た；融点１４６〜１４８℃（ＮａＯＨ−ミーＰｒ０Ｈ）
、収率６２％（遊離塩基からに基づく）或は収率５５％
（エポキシドからに基づく）。
例　　２８ シイントキシ〕７ラボン！レエートの製法７−ヒドａ＊
シフｙポ＞　（２５，６６１ｚ　　ａ１０８モル）と、
５−ブロモー１−ペンテン（１７，８８Ｎ。
ｊ４．２ｍ、α１２モル）と、無水の炭酸カリウム粉末
（５（Ｌ４０ｇ、１２２モル）とのア七トン（５００−
）における黄色懸濁液を攪拌し及び還流において２４時
間加熱した。エーテル中２０慢のへキサンで溶離させる
シリカゲル上のｔｊａ　（薄層り田マトグヲフイー）は
、反応が不完全であることを示した。更に１５ｍの５−
プ田モー１−ペンテンを加え及び還流を６時間続は及び
冷却した。固体を一過し及びｐ液を真空下で蒸発させて
黄色固体５２．６５１１Ｃ収率９７≦）を得た。イソプ
冒ピルアルプールから再晶出させて融点１０４５〜１０
６℃の白色結晶を得た；収率（純）５５％。
（ｂ）　　７−　（４，５−二ポキンペントキシ）フラ
ボンｘ）、ｔｔｚフイ＞　（Ｋ７５　Ｊ’％　１　＆８
　ｔ　リ％ル）、例２８をＣＨｓＣｊ鵞２５ｍに溶解し
た０℃の溶液に、ｍ−クツ胃安息香酸（５，１７ｇ、２
４ンリモル）をＣＨｓＣＩｚ　　４５　ｍｌに溶解した
溶液をゆっくシ加えた。添加した後に、反応混合物をＲ
Ｔにまで暖めさせ及び１８時間攪拌した。形成した固体
を戸別し、ｐ液をｌＮＮａＯＨ，水及び飽和プラインで
洗浄し、乾燥しくＭｒ８０４）　、こりして固体＆４４
１１を得た。エポキシドを次いで７ツツシユカ２ムク田
マドグラフイーにより、次いでイソプ田ビルアルコール
から再晶出させてＮ製して融点１１α５〜１１２℃の白
色結晶：２．５２ｇ、収率（純）３８％を得た。
■）　このエポキシドの別の合成法を下記に説明する。
窒素の存在において、７−ヒドロキシフラボン（ｔＯｊ
、４２建リモル）と、５−プ田モー１−ペンテンをｍ−
り１２胃過安息香酸で例２８（ｂ）（１）の手順に従っ
てエポキシ化して作った５−ブロモ−１２−エポキシベ
ンクン（ｔｏｙ、ｔｔンリモル）と、炭醜カリウム（１
１４Ｎ、＆４？リモル）との混合物を７七トン（２５ｗ
Ｌｔ）中で攪拌し及び還流において２４時間加熱した。
懸濁液を一過し、次いでｐ液を蒸発させて融点１０５〜
１０９℃の白色固体ｔ３１１１’（粗状率９７％）を生
じた。
例１ｂの手順を用いて、！レエートを融点１４５〜１４
７℃（１ｉｔＯＨ−ＣＨ＊Ｃｊ富）の白色結晶として単
離した。収率３５≦。
例　　２９ ド胃ピクン 濃ｎＣ１（ａｏ３１１ｔｇ）をジヒド讐ピラン（ｓ、５
７１１６４むリモル）及び４−ペンテン−１−オール（
５，ＯＪＩ、５６１リモル）の溶液に攪拌しながら２５
分かけて滴下して加えた（わずかに発熱）０反応混合物
をＲＴで２時間攪拌した。溶液を飽和炭醗ナトリウム溶
液で洗浄し及び無水炭醗カリウムで乾燥し、こうして淡
黄色油＆６Ｆ（収率８７％）となった。
テトラヒト田ビラン 例２８　（ｂ）　（１）の手順に従って、エポキシドを
透明液として調製した。粗状率８８％。
７−に：）’ａキ／７ラポ＞（！Ｉ２．ＯＩＩ、（１１
５４％ル）と、ｆ−ｅリジ＞〔（３，Ｌ５ｍｇ）と、２
−１ｓ−エポキシベンター１−オキシ）テトラヒドマピ
ツン（５０Ｊｒ、１２６８モル）との固体混合物を攪拌
し及び窒素下１００℃で１４時間加熱した；固体混合物
は１００℃で６時間加熱した後に攪拌可能な混合物とな
った。冷却した反応混合物を初めにＣＨ４Ｃｌ雪　　で
、次いでＣＨ諺ＣＩ雪−ＥｔＯＡｃ（１：１）　　でｆ
Ｉ！離するシリカゲルのパッドの中に通して精製した・
生成した固体をエーテルと共に攪拌し及び−過してオフ
ホワイト固体４に９Ｆ（粗状率７７％）を得た：融点１
１０〜１１２℃の純白色結晶をトルエンから再晶出させ
て得た＠ シ〕堅ントキシ〕７°ツボン テトラヒド―ピランエーテル（ｔｏｐＳｚｘ６電リモル
）、例２９ｅと、ｔ−プチルジメチルシリルク田リド〔
（３，Ｌ４０１９１．２．８ｉ５セリモル）と、イミダ
ゾール（ａ４０ｊ、＆８９電リモル）とをＤＭＦ（５ｍ
）に溶解した溶液を窒素下ＲＴで一晩攪拌した。生成し
た懸濁液を水で希釈した。白色固体を集め及び水で洗浄
してイミダゾールを除いた：ｔ２ｙ（粗状率９２≦）；
融点１３８〜１４５℃（霊−ＰｒＯＨ）。
例２９ｄ（５４０ＪＦ、α１０モル）とピリジニウムｐ
−）ルエンスルホネート（２，５ＪＩ、１（ＬＯ建リモ
ル）との脱水エタノール（２５０ｓｄ）における懸濁液
を攪拌し及び窒素下５５℃で６時間加熱し及び冷却した
。溶媒を蒸発させて残分を得、とれを塩化メチレンに溶
解した。溶液を水で２回及び飽和プラインで洗浄し及び
乾燥した（Ｍｇ８０４）。
溶媒を蒸発させて黄色残分を得、とれを初めにＣＨｓＣ
１愈−ＥｔＯＡｃ　（４：　１　）で、次イ”ｔ’ＣＨ
，Ｃ１１−ＥｔＯＡｃ　（ｘ、　：　１）で溶離するシ
リカゲルのパッドの中に通して精製した。このプ四セス
は融点１２４〜１２５℃のオフホワイト固体（ｓｔ４ｂ
収率６９≦）を生じた。
ラボン シリルアルコール（２９，０１１Ｓ４五８ミリモル）、
例２９ｅとトリエチルアミン（１９，４１１，１９１ミ
リモル）とを塩化メチレン（１ａ　０ｓ（）に溶解した
攪拌溶液に窒素下０℃で、メタンスルホ二ルク田リド（
１４４１１１１２７ミリモル）を滴下して加えた。溶液
を０℃で１時間、次いでＲＴで１４時間攪拌した。氷水
を加えて過剰のメタンスルホニルク冑リドを分解した。
有機層を分離し、水で２回及び飽和プラインで洗浄し及
び乾燥しく　Ｍｇ５Ｑ＆）、こうして黄色固体２９．９
７７１　（粗状率８８％）を得た。
ｔ−ブチルジメチル°シリル　オキシ　ペントキシ〕７
ラボン メシレー）（２＆？６ｊ’ｓ５＆５ミリモ／％／）、例
２９ｆと７エネチルアミン（３五ｓｌ、２７６之リモル
）とを乾燥ＤＭＳＱ（１５０ｇ＆ｔ）に溶解した攪拌溶
液を窒素下６０〜７０℃で２時間加熱した。生成した黄
色懸濁液を氷水に注入し、次いでＲＴで１／２時間攪拌
した。淡黄色固体を禎集し及び水で洗浄した。固体をＥ
ｔＯＨ（２００ｓ’）に溶解し及び６００ｇＬｔの水に
注入して沈殿させて黄色固体２９．５　ｇ（粗製９６％
）を得た。生成物を７ラツシユク四マＦグチフイーによ
りアンモニウム化ＣＨ，Ｃ１ｇ　−ＭｅＯＨ（２Ｑ　：
　１　）で溶離して精製し、シフ田ヘキサンから再晶出
させ、り四マドグラフィーにかけ（ＣＨ，ＣＩ、−Ｍｅ
ＯＨ％２０：１）、シク！ヘキサンから再晶出させた：
融点８９〜９１℃、収率４８％。
シリルアミン（１αＯｐ、１７．９ミリ−ｖ−Ｉｖ）、
例２９ｇと！レイン酸（ＥＬ５ｇ、７ｔ６ミリモル）と
を９５％エタノールに溶解した攪拌溶液を還流において
１４時間加熱し及び冷却した。溶媒を蒸発させ、シ田ツ
ブを３部分のエーテルで洗浄し、熱エチルアセテートで
粉末にし、生成したベージュ色１ｉ１体をイソツブパノ
ールで洗浄し、イソツブパノールから晶出させて白色固
体＆１４１Ｉ（収率６１．５％）を得た。その物質を熱
ＣＨ，ＣＩ、（５０−１次いで９０−）で続けて洗浄し
て融点１４９〜１５１℃の白色固体５．５１　Ｎ　（収
率５５％）を得た。
例２５ｂの手順に従い、反応時間ｔ５時間で、例２３！
とＮ−ペンジルプ四ビルアミンとを反応させて、表題の
化合物の遊離塩基を収率８４．３％で調製した。ｐ−）
ルエンスルホン酸をエーテルに溶解した飽和溶液でエー
テル溶液を処理し及びエチルアセテートか′ら再晶出さ
せて融点１５５〜１６０℃の白色固体を回収率８４≦で
得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記１式の化合物或はその製薬的に容認し得る塩： ▲数式、化学式、表等があります▼　￥１￥ 式中、Ｒ＾１は水素或はフエニルであり、 Ｒ＾２は水素或はフエニルであり、 Ｒ＾３は水素或はＣ＿１−Ｃ＿５アルキル（直鎖或は枝
    分れ鎖）であり、 Ｒ＾４はフエニル、ベンジル、 Ｒ＾５（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ＿２）＿ｋ、
    或は複素環：▲数式、化学式、表等があります▼ であり、或はＲ＾８及びそれらに結合する窒素と一緒に
    なつて５−又は６−員の複素環： ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成し、 ここで、 Ｒ＾５はフエノキシであるか或は未置換の、一置換され
    た或は二置換されたＡｒであり、 Ａｒはフエニル、ピリジニル、フラニル、チオフエニル
    或はナフチルであり、 一置換されたＡｒの各々の置換基はＯＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ５アルコキシ（直鎖或は枝分れ鎖）或はＯ（ＣＨ＿２）
    ＿ｍＣＯ＿２Ｒ＾３であり、 二置換されたＡｒの各々の置換基は独立にヒドロキシ或
    はＣ＿１−Ｃ＿５アルコキシであり、 ＱはＳＯ＿２、Ｓ或はＯであり、 ｘは１〜５の完全数であり、 ｙは１〜５の完全数であり、 ｈは１〜２の完全数であり、 ｋは１〜７の完全数であり、 ｍは１〜２の完全数であり、 ｎは０〜６の完全数であり、 Ｔは水素か或はＯＨであり、 ＺはＣＨ＿２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ＿３或は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 及び側鎖Ｒ＾４Ｒ＾３Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｘＣＨ（ＯＨ）
    （ＣＨ＿２）＿ｙＯはフラボン核の５−、６−、７−或
    は８−位のいずれかで置換される、 但し、 （１）ｘ及びｙの内の少なくとも１つは１であり、（２
    ）ｎ＋ｋの合計は７以下であり、 （３）Ｒ＾１及びＲ＾２の内の少なくとも１つはフエニ
    ルであることを条件とする。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物の遊離塩基。 ３、更に、Ｒ＿３がＣ＿１−Ｃ＿５アルキルである時、
    ＡｒはＣ＿１−Ｃ＿５アルコキシで二置換されていない
    ことを条件とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、更に、Ｒ＿３がＣ＿１−Ｃ＿５アルキルである時、
    ＡｒはＣ＿１−Ｃ＿５アルコキシで二置換されていない
    ことを条件とする特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５、７−〔３−〔（３，４−ジヒドロキシフエネチル）
    アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕フラボンヒドロ
    ブロミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、７−〔３−〔（３，４−ジメトキシフエネチル）ア
    ミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕フラボンマレエー
    トである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、下記式の化合物： ＨＮＲ＾３Ｒ＾４ と下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ とを反応させることを含む下記式の化合物の製造方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びｙは特許
    請求の範囲第１項に規定した通りである）。 ８、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ を還元することを含む下記式の化合物の製造方法：▲数
    式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾４は特許請求の範囲第
    １項に記載した通りであり、Ｒ＾３は水素であり、Ｒ＾
    ７はベンジルである）。 ９、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ をピリジニウムｐ−トルエンスルホネートで脱シリル化
    することを含む下記式の化合物の製造方法：▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びｘは特許
    請求の範囲第１項に規定した通りであり、Ｒ＾８はｔ−
    ブチルジメチルシリルクロリド、（トリフエニルメチル
    ）ジメチルシリルクロリドか或はｔ−ブチルジフエニル
    シリルクロリドである）。 １０、哺乳動物のアレルギー反応の治療方法であつて、
    有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を該治療を
    必要としている哺乳動物に投与することを含む方法。 １１、哺乳動物のアレルギー反応の予防方法であつて、
    有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を該治療を
    必要としている哺乳動物に投与することを含む方法。 １２、下記１式の化合物或はその製薬的に容認し得る塩
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼　￥１￥ 式中、 Ｒ＾１は水素或はフエニルであり、 Ｒ＾２は水素或はフエニルであり、 Ｒ＾３は水素或はＣ＿１−Ｃ＿５アルキル（直鎖或は枝
    分れ鎖）であり、 Ｒ＾４はフエニル、ベンジル、Ｒ＾５（ＣＨ＿２）＿ｎ
    ＣＨ（Ｔ）（ＣＨ＿２）＿ｋ、或は複素環： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、或はＲ＾３及びそれらに結合する窒素と一緒に
    なつて５−又は６−員の複素環： ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成し、 ここで、 Ｒ＾５は未置換の、一置換された或は二置換されたＡｒ
    であり、 Ａｒはフエニル、ピリジニル、フラニル、チオフエニル
    或はナフチルであり、 一置換されたＡｒの各々の置換基はＯＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ５アルコキシ（直鎖或は枝分れ鎖）或は Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯ＿２Ｒ＾３であり、二置換され
    たＡｒの各々の置換基は独立にヒドロキシ或はＣ＿１−
    Ｃ＿５アルコキシであり、ＱはＳＯ＿２、Ｓ或はＯであ
    り、 ｘは１〜５の完全数であり、 ｙは１〜５の完全数であり、 ｈは１〜２の完全数であり、 ｋは１〜７の完全数であり、 ｍは１〜２の完全数であり、 ｎは０〜６の完全数であり、 Ｔは水素か或はＯＨであり、 ＺはＣＨ＿２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ＿３或は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 及び側鎖Ｒ＾４Ｒ＾３Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｘＣＨ（ＯＨ）
    （ＣＨ＿２）＿ｙＯはフラボンの５−、６−、７−或は
    ８−位のいずれで置換される。 但し、 （１）ｘ及びｙの内の少なくとも１つは１であり、（２
    ）ｎ＋ｋの合計は７以下であり、 （３）Ｒ＾１及びＲ＾２の内の少なくとも１つはフエニ
    ルであることを条件とする。 １３、特許請求の範囲第１２項記載の化合物の遊離塩基
    。 １４、更に、Ｒ＿３がＣ＿１−Ｃ＿５アルキルである時
    、ＡｒはＣ＿１−Ｃ＿５アルコキシで二置換されていな
    いことを条件とする特許請求の範囲第１２項記載の化合
    物。 １５、更に、Ｒ＿３がＣ＿１−Ｃ＿５アルキルである時
    、ＡｒはＣ＿１−Ｃ＿５アルコキシで二置換されていな
    いことを条件とする特許請求の範囲第１３項記載の化合
    物。 １６、下記式の化合物： ＨＮＲ＾３Ｒ＾４ と下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ とを反応させることを含む下記式の化合物の製造方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びｙは特許
    請求の範囲第１２項に規定した通りである）。 １７、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ を還元することを含む下記式の化合物の製造方法：▲数
    式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾４は特許請求の範囲第
    １２項に記載した通りであり、Ｒ＾３は水素であり、Ｒ
    ＾７はベンジルである）。 １８、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ をピリジニウムｐ−トルエンスルホネートで脱シリル化
    することを含む下記式の化合物の製造方法：▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びｘは特許
    請求の範囲第１２項に規定した通りであり、Ｒ＾３はｔ
    −ブチルジメチルシリルクロリド、（トリフエニルメチ
    ル）ジメチルシリルクロリドか或はｔ−ブチルジフエニ
    ルシリルクロリドである）。 １９、哺乳動物のアレルギー反応の治療方法であつて、
    有効量の特許請求の範囲第１２項記載の化合物を該治療
    を必要としている哺乳動物に投与することを含む方法。 ２０、哺乳動物のアレルギー反応の予防方法であつて、
    有効量の特許請求の範囲第１２項記載の化合物を該治療
    を必要としている哺乳動物に投与することを含む方法。
JP63100051A 1987-04-23 1988-04-22 ロイコトリエン及及び５‐リポキシゲナーゼの抑制剤としての合成フラボノイド Pending JPS63280075A (ja)

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