JPS6322517A - 皮膚病に対するアリ−ルオキシカルボン酸誘導体の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、皮膚病、とりわけ線状萎縮、下枝無痛潰瘍、
蜂巣炎、ＲＥＭ症候群（網状紅斑症候群）、ムチン性脱
毛症、糖尿病性類脂肪性壊死、結節性脂肪層炎、禿髪性
毛嚢炎、尋常性乾癬、および間葉腫、鍛痕、免疫疾叡（
後天性免疫不全症候群、エイズ）に対する薬剤を製造す
るため、並びにコルチコステロイドの拮抗剤として使用
するアリ−ルオキシカルボン酸誘導体の用途に関する。

［従来技術］ 西独公開特許第３６０６０４１号には、油性脱毛、すな
わち毛髪の付着点の脂肪過多に起因する脱毛を調節する
ためのアリールオキシカルボン酸誘導体の用途か記載さ
れている。該特許によると、望ましくない副作用を起こ
すこと無く、該薬物を脂肪細胞または毛床および電球に
直接作用させる。

脂肪合成は、脂肪細胞中で起こる。脂肪細胞群は、「小
節」（小球）を形成している。小節は、コラーゲンおよ
び網状線維によって囲まれている。この毛管機構により
、脂肪が細胞から血液へ輸送される。多くの脂質生成（
ｌｏｐｏｇｅｎｉｃおよびＩｏｐｏｂｉｏｔｉｃ）因子
が、皮下組織の脂肪細胞に影響する。

脂肪細胞は、バルミチン酸、ステアリン酸および不飽和
脂肪酸から主として誘導されるトリグリセリドを主に生
成する。脂肪細胞中の脂肪比は、血漿中のそれに類似し
ている。アリールオキシカルボン酸誘導体群から選択し
た脂肪低下物質を局所適用することによって、望ましく
ない副作用無く、毛髪の状態を持続的に改善することが
できる。

脂肪および皮脂の代謝における同様の疾患が、一連の皮
膚病、例えばとりわけ蜂巣炎（プレグモーネ）、結節性
脂肪層炎、尋常性軟跡、ムチン性脱毛症、ＲＥＭ症候群
（網状紅斑症候群）、禿髪性毛嚢炎、糖尿病性類脂肪性
壊死、間葉腫、駁痕において起こる。アリールオキシカ
ルボン酸誘導体は、コルチコステロイドに対する拮抗剤
としても使用し得る。

線状萎縮の場合、組織学的試験において、弾力線維の減
少が見られる。表皮は萎縮している。表皮附属器は見ら
れない。線条には、皮膚パターンも毛髪も無く、この線
条は、健康な皮膚よりも陥凹している。コラーゲンおよ
び脂肪細胞は、胚相中の同じ間葉細胞から生成すること
が知られている。すなわち、脂肪細胞に作用し、過剰の
脂肪を低下する製剤の必要性が生じる。

［発明の目的］ 本発明の目的は、従来の薬剤よりも皮膚病、とりわけ前
記のような症状および下肢無痛潰瘍などの治療に適当な
、簡単な方法で使用できる薬剤の使用を提案することで
ある。該薬剤は、脂肪組織疾患に直接作用させる。ここ
で特に重要なことは、副作用を起こさないということで
ある。

［発明の構成コ この目的は、本発明に従って、皮膚病、特に下肢無痛潰
瘍、蜂巣炎、膠原病（紅斑性狼瘡、強皮症、皮膚筋炎な
ど）、線状萎縮、ＲＥＭ症候群（網状紅斑症候群）、ム
チン性脱毛症、糖尿病性類脂肪性壊死、結節性脂肪層炎
、禿髪性毛嚢炎、尋常性軟跡、老年性弾力線維症、弾力
線維の疾患および疾病、並びに腎臓、肝臓および肺臓の
間葉腫、膠原病および血管病、筋肉疾患、間葉腫、火傷
、蔽痕、硬皮性萎縮性苔癖、斑状皮膚萎縮（皮膚萎縮）
、免疫疾患（後天性免疫不全症候群、エイズ）などを治
療するのに適当なアリールオキシカルボン酸誘導体を、
コルチコステロイドの拮抗剤として使用することによっ
て達成される。

本発明に従って使用する薬剤は、器官および病因を問わ
ず、間葉の疾患に起因する病変、例えば鼻咽頭腔の潰瘍
化、口腔潰瘍、食道潰瘍および胃潰瘍のいずれにも適当
である。アリールオキシカルボン酸誘導体の群から選択
される脂質低下作用を有する薬剤のうち、とりわけ油性
脱毛の治療に適当なアリールオキシカルボン酸誘導体は
、式・Ｈ，Ｃ で示される化合物であると理解される。置換基Ｒは、下
記と同意義であってよい。このような誘導体は、既知の
薬剤として市販されている。

ＧＱ−−ＣｔＨｓ クロフィブラート（ＣＩｏｆ　１ｂｒａｔ）アテロプロ
ント（Ａ　ｔｈｅｒｏｐｒｏｎｔ、商標）レゲラン（Ｒ
ｅｇｅｒａｎ、商標） アモトリール（Ａｍｏｔｏｒｉｌｓ商標）アトロミド（
Ａ　ｔｒｏａｉｄ１商標）エトフィブラート（Ｅ　ｔｏ
ｆｉｂｒａｔ）リポーメルズ（Ｌ　ｏｐｏ　−Ｍｅｒｚ
、商標）ＣＨ３ クロッイブリド（Ｃ１ｏｆｉｂｒｉｄ）リペナン（Ｌ　
１ｐｅｎａｎ、商標） メチルフロツェナパート（Ｍｅｔｈｙｌｃｌｏｆｅｎａ
ｐａｔ）プロセトフエン（Ｐ　ｒｏｃｅＬｏｆｅｎ）リ
パンチル（Ｌ　１ｐａｎｔｙＬ商漂）ナフェノピン（Ｎ
　ａｆｅｎｏｐｉｎ）メリパン（Ｍｅｌｉｐａｎ、商標
） 対称的な２官能性アルコールを仔するクロフィブリン酸
（ｃｌｏｆｉｂｒｉｎｉｎｃ　　ａｃｉｄ）エステル２
種をも更に挙げることができる。シンフィブラートにお
いては、アルコール成分は１．３−プロパンツオールで
あり、チアフィブラートは、チアゾノール（ｔｉａｄｅ
ｎｏｌ）分子成分を有する島ｃｏ　　　　　　　　　ｏ
ｃ■。

シンフィブラート（Ｓ　ｉｍｆｉｂｒａｔ）ジクロフィ
ブラート（Ｄ　１ｃｌｏｆ　１ｂｒａｔ、商標）コレソ
ルビン（Ｃｈｏｌｅｓｏｌｖｉｎ１商標）ＣＩ。

Ｈ，ＣＯ ＣＩ■。

チアフィブラート（Ｔ　１ａｆｉｂｒａｔ）本発明に従
って使用するのに好ましい他の化合物は、フェノフィブ
ラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ；　　２−メチル−２
−［４−（４−クロロベンゾイル）−フェノキン］−プ
ロピオン酸−イソプロビルエステル）およびアセトフィ
リンフィブラート（ａｃｅｔｏｆ　ｉ　ｌ　１ｎｆｉｂ
ｒａｔｅ）である。

前記脂質低下剤を高脂血症の治療に使用すると、核剤は
、血中のコレステロールレベル、とりわけトリグリセリ
ド含量を著しく低下することがわかる。更に、遊離脂肪
酸含量の低下も見られる。

前記脂質低下物質は、アルコール、とりわけエタノール
もしくはイソプロピルアルコールおよび希釈アルコール
の溶液または懸濁液として頭皮に局所適用する。溶液は
、０．５〜５％、好ましくは０，５〜３％の溶液である
。溶液を１日に１〜３回、とりわけ２回適用することが
好ましい。適用は、脱脂綿球を用いて行うことが適当で
ある。

活性成分を、２〜４％、好ましくは２％のゲル（例えば
グリセリンゲル）または３〜５％の軟膏（白色ワセリン
）として処方することら好ましい。

脂質低下剤含有溶液、頓濁液、ゲルまたは軟膏の活性を
更に高めるために、溶液または懸濁液にビタミンを加え
ることが好ましい。ビタミンは、毛髪の生育および脂肪
の代謝に正の作用を及ぼすことが既にわかっている。ビ
タミンＡ１ビタミンＢ、とりわけ止痒作用を有するビタ
ミンＢ６、ビタミンＤ１　ビタミンＥおよび／またはビ
タミンＫが特に重要である。本発明に従って使用する溶
液または懸濁液に加えるビタミンの量は、治療しようと
する臨床的な症状に応じて決定する。以下のビタミン量
か好ましい： ビタミンＡ１００１１２当たり２００〜２０００１　、
Ｕ、、最も好ましくは５００〜 １０００１、Ｕ。

ビタミンＢ　　Ｏ，０１〜０．１％ とりわけビタミンＢ６　最も好ましくは０．２５％ ビタミンＤ１００ｘＱ当たり１００〜５００１゜Ｕ９、
特に好ましくは２００１．Ｕ。

ビタミンＥ　　Ｏ，００５〜０．１％、特に好ましくは
０．０１％ 更に、本発明に従って使用する薬剤を改良するには、デ
キサパンテノール（ｄｅｘａｐａｎｔｈｅｎｏｌＨＤ　
−（＋）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−ブチルアミド）また
はパンテノール（ｐａｎｔｈｅｎｏｌ）を加えることが
有利である。該物質によって、製剤の深部作用を増強す
ることができる。該物質は、好ましくは０゜０００５〜
０．０１％の濃度で、特に好ましくは０．００１％の量
で加える。

本発明の溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏に抗生物質を加
えることが更に好ましい。ネオマイシン、ゲンタマイシ
ンおよびエリスロマイシンが特に適当な抗生物質である
。抗生物質は、０．０５〜２％の量で、特に好ましくは
０．５〜１％の量で、本発明の溶液、懸濁液、ゲルまた
は軟膏に加える。

更に、適当な量、例えば０．１〜２％の量のコルチゾン
を、本発明の溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏に加えてよ
い。

アリールオキシカルボン酸誘導体を含有する本発明に従
って使用する薬剤は、局所、非経口、皮下または直腸内
投与し得る。該薬剤を局所投与適用することか特に好ま
しい。

以下に、本発明に従って使用する溶液の薬剤処方の例を
挙げる： クロフィブラート　　　　　　１％ デキサパンテノール　　　　　０．０１％ビタミンＡ　
　　　　　　　　　　５００１．Ｕ。

ビタミンＢ、　　　　　　　　　　０．２５％ビタミン
Ｄ２００１　、Ｕ。

ビタミンＥ　　　　　　　　　　Ｏ，０１％滅菌水　　
　　　　　　　　　残部 以下に本発明の薬剤の用法を記載する。

１、線状萎縮の治療 萎縮性皮膚線条は、約１５ｍｌ１１の長さであり、波状
の筋が平行に走っていることがあり、最初は赤〜紫色が
かっており、後に赤味がかった白色または黄色がかった
色となり、色素沈着過度になることは希である。わずか
に凹んだ皮膚は、弱く、敏感で、構に重なり、ヘルニア
様に突出していることもある。これを伸ばすと、光沢が
ある。線条は、腰仙部、腿、転子、および膝蓋骨上部並
びに腹部および胸部に最も多く見られる。これは、青春
期（少女の７０％および少年の４０％）に多く起こり、
妊娠期の最後の３箇月間にある妊婦の９０％に見られる
。黒人よりも白人に多い。組織学的には、萎縮した表皮
が見られ、コラーゲンが完全にホモジナイズされている
。弾力線維はフラグメント化され、底部が乳頭層下にあ
り、皮下組織中に頂点のある三角形の病巣を形成してい
る。これらの病巣の縁では弾力線維は正常で、しばしば
重層している。皮膚の組織発生より、間葉から線維芽細
胞が生じることがわかっている。線維芽細胞は、コラー
ゲンおよび弾力線維の航駆体を生成する。

ビタミンおよびマツサージによる従来の治療法は、あま
り打効でなかった。線状萎縮の治療に、２％グリセリン
−クロフィブラート−ゲルを用いた治療を行った。この
ようにして、間葉の患部に直接作用させることができる
。

治療は、日曜日以外の毎日５〜２０分間、２０回まで行
った。

以下のグループを治療した： ！、腹部に線条のある女性患者１２人。超音波を用いて
前記ゲルで治療した（５分間；ｏ、８〜１　、０　Ｗ／
　ｃ１１１’）。

２．１ｉＩに線条のある女性患者１６人。超音波を用い
て前記ゲルで治療した（１０〜２０分間；０．６〜０．
８Ｗ／ａｍ”）。

３、臀部に線条のある女性患者１人。超音波を用いて前
記ゲルで治療した（８〜１０分間；ｏ。

８〜１　、０　Ｗ／ｃ＋ａつ。

結果： 超音波を用いず、グリセリン−クロフィブラート−ゲル
を使用すると、線条を軽減することができた；線は細く
なった。超音波を用いると、速く効果があられれた。線
条は細くなり、３ｃｍまでの長さの線条の中には、完全
に見えなくなったものもあった。周囲の皮膚はより弾性
になった。

治療後、線条か皮膚と同じのレベルに戻ったことを確認
することができた。皮膚のパターンが正常になり、８毛
が希に見られる。線条の色は変化し、もはや白色ではな
く、黄色のつやがある。コラーゲンによって、健康な皮
膚に黄色のつやが出ることがわかっている。このことは
、既にコラーゲンを肉眼で検出できるようになっている
ことを意味する。組織学的検査によって以下のことがわ
かる： まだ萎縮性の表皮の下に、波状の境界線の形成が見られ
、乳頭層がわずかに見られる。新しいコラーゲンが表皮
下に見られる。弾力線維はまだ不連続、すなわち断片状
であるが、増加している。

真皮深部におけるコラーゲンも改良されている。

２、下枝無痛潰瘍の治療 以下に記載の研究を行うために、クロフィブラートおよ
びフェノフィブラートを活性成分として含有する製剤を
使用した。この適用は、種々の病因の下肢無痛潰瘍、例
えば血栓後潰瘍、外傷後潰瘍、栄養障害性潰瘍、動脈潰
瘍および糖尿病性類脂肪性壊死に対して局所的に行った
。活性成分の濃度は、治療開始時には０．５〜５％、と
りわけ４％とし、後に２〜３％とした。薬剤は、ゲルま
たは軟膏として投与した。

患者の年齢は、４７〜８１歳であった。治療開始時にお
ける罹Φ期間は３箇月間〜３年間であった。

潰瘍の大きさは、ドイツ１０ペニヒ硬貨の大きさないし
手の大きさであり、主に種々の深さのはっきりした縁を
有していた。潰瘍の形状は様々であった（丸形、長形、
不規則形）。潰瘍の底部は、脂肪の壊死膜で覆われてい
た。

最初に４％のゲルまたは相当する軟膏を、後に２％のゲ
ル（または軟膏）を適用する組み合わせ治療によって、
最も良好な結果が得られた。濃度が低いと、傷の治癒は
遅かった。５％のゲルを使用すると、上皮形成の傾向無
く、潰瘍の底部で肥大性肉芽化がおこった。同時にコル
チゾン軟膏を使用すると、肥大性肉芽組織は無くなった
。

治療開始時において、ゲルまたは軟膏を傷に１日３回適
用し、後には、潰瘍の底部が周囲のレベルまで上昇した
後は、１日２回適用した。底部の肉芽化には、通例、締
における上皮形成が伴っていたが、潰瘍中に島状の上皮
形成は殆ど見られなかった。

治療した１６人の患者全員に、上皮形成が見られた。半
数の患者（８人）は、２．５箇月以内に完全に治癒した
。残りの患者には、明らかな治癒の傾向が見られた。す
べての患者において、本発明の薬剤によって正の効果が
もたらされたと言うことができる。

すべての患者に対して、２ａ間間隔で細菌検査を行った
。治療開始時には、１種のバクテリアが検出されただけ
であった。治療の後の段階では、３種類までの異なるバ
クテリアが見られた。傷の治癒は、このことによって妨
害されなかった。

治療の前後に４人の患者について、潰瘍の縁から組織を
採って組織学的検査を行ったニーアリールオキシカルボ
ン酸誘導体による治療前の組織学的検査結果： 潰瘍の底部の上に、分離した壊死細胞のあるフィブリン
が見られる。潰瘍の下には、コラーゲンの無い非特異的
肉芽組織が見られる。

−アリールオキシカルボン酸誘導体による治療後の組織
学的検査結果； 有糸分裂状態の多くの細胞によって表皮が回復している
。この真皮において、新しく形成されたコラーゲン線維
を有する肉芽並びにいくぶん大きい内皮細胞および血色
素増加細胞核を有する毛管が存在している。

下肢無痛潰瘍をアリールオキシカルボン酸誘導体で治療
することによって、すべての弘者において良好な結果が
もたらされた。いずれの患者においてら、局所適用薬剤
による感受性は見られなかった。

３、蜂巣炎の治療（超音波併用） １％クロフィブレート溶液を用いて、女性低音２０人に
対して蜂巣炎の治療を行った。良好な結果が得られた。

４、軟跡の治療 軟跡の場合、鱗屑中の脂質含量は、正常皮膚よりも約３
５％高いことが知られている。

この場合、３〜５％の軟膏を使用し、上から包帯を巻い
た。グリセリン−クロフィブラート−ゲルを用いると、
偽薬を使用した場合よりも鱗屑が速く無くなることがわ
かった。活性成分の作用により、早くも６日後に効果が
あられれた。更に治療をしないと、再発した。このこと
から、コルチコステロイドまたは同様の製剤と組み合わ
仕て軟膏を使用することが特に適当であると考えられる
。

５、禿髪性毛嚢炎の治療 この非常に希な病気の女性患者を、２％クロフィブレー
ト溶液を用いて治療した。治療から２０日後、脱毛部分
に早くも新しい毛髪が生えた。従来の治療方法において
は、脱毛は回復されなかった。

６、ムチン性脱毛症およびＲＥＭ症候群の治療ムチン性
脱毛症の場合、１％クロフィブラート溶液を用いた治療
が有効であった。新しい髪か生え、浮腫状浸潤した、炎
症状赤色の病巣が軽減された。落屑が起こらなくなった
。

７、糖尿病性類脂肪性壊死の治療 １％クロフィブラート溶液またはアセトフィリンフィブ
ラート溶液を用いて治療を行った。この治療は有効であ
った。紅斑および浮腫が軽減された。

８、間葉腫（多発性脂肪腫）の治療（超音波併用）多発
性詣肪腫の女性患者を、３％クロフィブラート−グリセ
リン−ゲルおよび超音波によって治療した。２０回の治
療後、脂肪腫は柔らかくなり、顕著でなくなった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アリールオキシカルボン酸誘導体を有効成分として
   含有する皮膚病用薬剤。 ２、下肢無痛潰瘍用である第１項記載の薬剤。 ３、線状萎縮、蜂巣炎、膠原病、例えば、紅斑性狼瘡、
   強皮症、皮膚筋炎など、網状紅斑症候群、ムチン性脱毛
   症、糖尿病性類脂肪性壊死、結節性脂肪層炎、禿髪性毛
   嚢炎、尋常性乾癬、腎臓、肝臓および肺臓の間葉腫、膠
   原病および血管病、筋肉疾患、間葉腫、火傷、瘢痕、免
   疫疾患、例えば後天性免疫不全症候群に対し、アリール
   オキシカルボン酸誘導体をコルチコステロイドの拮抗剤
   として含有する第１項記載の薬剤。 ４、クロフィブラートを用いる第１項記載の薬剤。 ５、フェノフィブラートを用いる第１項記載の薬剤。 ６、エトフィブラート（エチルフィブラート）を用いて
   調製する第１項記載の薬剤。 ７、局所適用する第１項記載の薬剤。 ８、アリールオキシカルボン酸誘導体が、溶液、懸濁液
   、ゲルまたは軟膏中に存在する第１項記載の薬剤。 ９、ビタミンＡ、Ｂ、特にＢ＿６、Ｄ、Ｅおよび／また
   はＫを更に含んで成る第１項記載の薬剤。 １０、コルチゾンを更に含んで成る第１項記載の薬剤。