JPS63218694A

JPS63218694A - ４’−デオキシ−４’−ヨードドキソルビシンの微生物立体選択環元により得られる新規な抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPS63218694A
Application number: JP63011812A
Authority: JP
Inventors: ジユセツペ・カツシネリ; テレーザ・ボルドニ; セルジオ・メルリ; ジヨバンニ・リボラ
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1987-01-22
Filing date: 1988-01-21
Publication date: 1988-09-12
Anticipated expiration: 2012-03-19
Also published as: DE3862196D1; EP0275966B1; HU201972B; JP2592479B2; ZA884653B; ES2036602T3; CA1294911C; GR3001717T3; US4895933A; EP0275966A1; ATE62248T1; HUT50513A; GB8701381D0; CN1039617A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はドキソルビシン誘導体と、その調製及びそれを
含有する薬学的組成物とに関する。

従って本発明は式（ＩＩ）を有する４′−デオキシ−１３（Ｓ）−ジヒドロ−４′
−ヨードドキソルビシン及びその薬学的に受容可能な塩
を提供する。

５ｔｒｅ　ｔｏｎ　ｃｅｓ属に属する微生物を使用して
、４′−デオキシ−４゛−ヨードドキソルビシン（１）
の１３−ケトン官能基の立体選択還元を行うと、考えら
れる二つのＣ−１３立体異性的４゛−デオキシー１３−
ジヒドロ−４′−ヨードドキソルビシンの内の一つであ
る、４′−デオキシ−１３−（Ｓ）−ジヒドロ−４゛−
ヨードドキソルビシンを特異的に生じる。本明細書中で
はＦＣＥ　２４８８３と称する新規な化合物（ｎ）は抗
腫瘍剤として有効であり、試験腫瘍では４′−デオキシ
−４°〜ヨートドキンルビシン（Ｉ）に匹敵する活性を
示す、微生物立体選択還元のための基質は、本出願人名
義の米国特許第４４３８１０５号（１９８４年３月２０
日）に記載してあるドキソルビシン半合成類似化合物で
ある。

更に特定すると、本発明は、株Ｍ　８７　Ｆ、１．と称
される、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ　Ｓａ＋ｉｍｌｕｎｇ　ｖａ
ｎ　Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｓ＋ｅｎに寄託され、そ
こで受託番号ＤＳＭ　２４４４で登録してある、江１吐
視り阻と１シル上すエ種の変異株の、４′−デオキシ−
４′−ヨードドキソルビシン（１）の１３−ケトン官能
基を立体選択的に還元させる能力によることを特徴とす
る生合成方法に関する。化合物ＦＣＥ　２４８８３（Ｉ
Ｉ　）は発酵ブロス中に蓄積する。　ＦＣＥ２４８８３
（ＩＩ）を発酵ブロスから回収し、その原溶液を濃縮し
て精製することが可能である。

従って本発明は式（ｎ）の４′−デオキシ−１３（Ｓ）
−ジヒドロ−４′−ヨードドキソルビシン又はその薬学
的に受容可能な塩の調製方法も提供し、該方法は４′−
デオキシ−４°−ヨードドキソルビシンの存在下に達」
見ｌ副見だ１１と四二隻Ｄ１１株Ｍ　　８７　　Ｆ、１
．（ＤＳＭ　　２４４４）を培養し、それ自体又は薬学
的に受容可能な塩の形態で得られる４′−デオキシ−１
３（Ｓ）−ジヒドロ−４°−ヨードドキソルビシンを回
収することから成る。

本発明は、塩酸塩としての純粋形態の新規な抗■瘍アン
トラシクリン（ａｎｔｂｒａｃｙｃｌｉｎｅ）ＦＣＥ　
２４８８３（ＩＩ）をその範囲内に包含する。

本発明は、薬学的に受容可能な希釈剤又はキャリ・アと
混合してある、化合物（ＩＩ）又はその薬学的に受容可
能な塩から成る薬学的組成物もまた提供する。

ｌ支１Ｓｔｒｅ　　ｔｏｍ　　ｃｅｓ　　７亜種ａｕｒｅｕｓ
ＡＴＣＣ３１４２８を、ニトロソグアニジンを用いて変
異させて、化合物（１）を化合物（ＩＩ）に選択的に変
換する５ｔｒｅ　ｔｏｗ　ｃｅｓ　　ｅｕｃｅｔｉｕｓ
株Ｍ　８７　Ｆ、１．と称される実験微生物を生成した
。Ｓ、ｐｅｕｃｅｔｉｕｓｉＭ　８７　Ｆ、Ｉ。

は西独のＤｅｕｔｓｃｈｅ　Ｓａｍｍｌｕｎｇ　ｖｏｎ
　Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｓ＋によって受託番号ＤＳ
Ｍ　２４４４を与えられ、そこに永久に寄託されている
。

変異株Ｍ　８７　Ｆ、１．の形態学的特性は母体の象」
ぴＪ工見ｔｉｕｓＡＴＣＣ３１４２８のそれとは区別で
きないが、双方の培養液は培養的特性及び生化学的特性
においてはっきりと区別される。事実、変異株Ｈ８７Ｆ
、！、は寒天培地上に、その母体であるＳ、　ｅｕｃｅ
ｔｉｕｓＡＴｃｃ　３１４２８を特徴付ける麦ワラ色か
らレモン色の可溶性ピグメントを生成しない。

その上、変異株８８７　Ｆ、Ｉ、は化合物（１）を化合
物（ＩＩ）に選択的に変換できるが、この点では母体の
旺肛」且〔眼＾ＴＣＣ３１４２８は選択的ではない、変
異株Ｍ　８７　Ｆ、１．のこの特性は、本明細書に開示
するように、非常に有効である。

【１１良りえ本発明の生物的立体選択変換は、インキュベーション期
間中培養液に基質として化合物（１）を加えることによ
って、ジ佳旦と」↓ハリ２株Ｍ　８７　Ｆ、１．の成長
中の培養液に実施され得る。

化合物Ｉは塩酸塩として滅菌蒸留水に溶解した後に加え
ることができる。限定的ではないが好適な培養液中の化
合物■の濃度の範囲は１リツトルに付き約５０〜２００
マイクログラムである。培養は、例えば同化可能炭水化
物といった炭素源及び、例えば同化可能窒素化合物又は
タンパク性物質といった窒素源を包含する栄養培地中で
成長する。好適な・炭素源には、グルコース、スクロー
ス、グリセロール、デンプン、コーンスターチ、デキス
１−リン、糖ミツ等がある。好適な窒素源には、コーン
浸漬液、酵母抽出物、乾燥ビール酵母、ダイズ末、綿実
末、コーン末、カゼイン、魚末、ｄｉｓｔｉｌｌｅｒ’
５ｓｏｌｉｄｓ、動物性ペプトン、内袖出物、アンモニ
ウム塩等がある。これらの炭素源及び窒素源を組合わせ
て使用するのが有利である０例えば亜鉛、マグネシウム
、マンガン、コバルト、鉄等といった微量金属は、滅菌
に先立つ培地の成分として水道水及び非精製成分を使用
するので、発酵培地に添加する必要はない。

生物的変換過程は約７２時間から８日間の範囲とするこ
とができる。生物的変換過程中のインキュベーション温
度は約２５〜３７℃であるが、２９℃が好ましい。約２
５０ｒ、ｐ、ｍ、で震盪するか又は滅菌空気と共に撹拌
することによって変換容器の内容物に空気を通して微生
物の成長を促進すれば、変換過程の効率を強化できる。

た値丸丸微生物変換反応の進行は、種々の時間間隔で発酵サンプ
ルを採取して、ジクロロメタン：メタノールが９：１の
混合物を用いてｐＨ８，０で抽出することによってモニ
ターされる。有機抽出物のサンプルに、溶離剤としてク
ロロホルム：メタノール：酢酸：水が８０：２０ニア：
３（体積比）の混合物を使用して薄層クロマトグラフィ
（ＴＬＣ）を実施すると、化合物ＦＣＥ２４８８３（Ｉ
ｆ　）のＲｆ中間値０．５０が見られ、４′−デオキシ
−４°〜ヨードドキソルビシン（Ｉ）のＲ「中間値０．
６０が見られた。前記溶離系を使用したＴＬＣの後に、
対応する赤色領域を削剥して、メタノールで溶離し、最
後に４９６ｎｍで分光光度測定を行うことによって二つ
のアントラシフリンの定量的評価ができる。

分ＩブｂＬその中で化合物ＩをＦＣＥ　２４８８３（ＩＩ　）に変
換した発酵ブロス全部をケイソウ土を用いて濾過する。

赤・色画糸体ｒ塊を、メタノール及び他の低級アルコー
ル、ジオキサン、アセトニトリル、アセトンといった水
混和性有機溶媒を用いて抽出するが、８．０に調整し、
次いでｎ−ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン
又は好適にはジクロロメタン：メタノールが９：１の混
合物といった水非混和有機溶媒を用いて抽出する。有機
抽出物はＦＣＥ　２４８８３（ＩＩ）りと共に化合物！
及び幾つかの重要でない分解生成物を含有する。

１礼り直有機抽出物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をジ
クロロメタンに溶解し、ジクロロメタン：メタノール；
水の混合物の勾配を用いて、ｐＨ７にｗＬ街してあるシ
リカゲルのカラムでクロマトグラフィを実施する。最初
に化合物Ｉを９５：５：０．２５の前記混合物で溶離し
、続いてＦＣＥ　２４８８３（［）を９０：１０：０．
５の前記混合物で溶離する。プールした両分を水で洗浄
し、ｎ−プロパツールの存在下に体積が小さくなるまで
濃縮し、当量の塩酸及び過剰のｎ−ヘキサンを加えると
、塩酸塩として″の純粋ＦＣＥ２４８８３（ＩＩ　）の
沈澱物が得られる。

び　　　　　、遊離塩基であるＦＣＥ　２４８８３（ＩＩ　）は極性有
機溶媒及び水性アルコールには可溶性であり、その塩酸
塩は水及び低級アルコールには可溶性であるが、有機溶
媒にはわずかに可溶性である。ＦＣＥ　２４８８３の塩
酸塩は次の物理化学特性を有する。

融点：２００℃（ｄｅｃ　、　）１、Ｒ，スペクトル（ＫＢｒ）　：次の周波数の時にピ
ークとなる：３４００．２９７０．２９２０．１６１０　、１５８０
．１４７２　、１４４０　、１４１０　、１３８０　。

１３５５．１３２０　、１２８０．１２３５　、１２１
０．１１１０．１０８０．１０６０　、１０３０　。

１０１０．９８５．９６５．９４０．９２０．９００　
、８９０．８７０．８６０．８３０．８１０　。

７８５．７５５，７３０，７１０，５４０，４８０，４
５０及び４１５ｃｍ−’　。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄｓ、２００ＭＨｚ
、２２℃）二１４．０３（ｂｓ、２８．旺−６，０Ｈ−
１１）　、７．６−７．９（ｍ、３１１．Ｉｆ−１，１
１７２，Ｈ−３）　。

５．２６（ｍ、ＩＨ，Ｉｆ−１°）、４．９６（ｄ、Ｊ
＝５．２Ｈｚ、ｉｌｌ、Ｑ二Ｉｆ−１３）。

４．９２（閤、　Ｉ　ＩＩ　、　Ｈ−７）、４．５５（
糟、１８．Ｈ〜４″）、４．５１（ｔ、Ｊ＝　６．７１
！ｚ、ＩＨ，０１ｌ−１４）　、４．２０（ｓ、ＩＩＩ
、０Ｒ−９）　、３．９７（ｓ、３Ｈ。

４−ＯＣＩ＋３）　、３．７６（ｄｄｄ　、Ｊ　＝　３
．５，６．７　、１１．０Ｈｚ　、　ｉｌｌ　、ｅｌｌ
　（Ｈ）−０１１）　、３．６０（ｄｑ　、Ｊ　＝　１
．０．６．０Ｈｚ　、ｌｌ−５’　）　、３．４８（ｄ
ｄｄ　、Ｊ＝７．２．６．７　、１１．０Ｈｚ　、　１
Ｂ　、ＣＩ（ｔｌ）−０Ｈ）　、３．３７（ｄｄｄ　、
Ｊ　＝　５．２゜３．５．７．２Ｈｚ　、　ＩＨ、ｌｌ
−１３）　、３．０２（ｍ、　１８　、Ｈ−３’　）　
、２．８１（ｍ、２１１　。

Ｃ１１２−１０）　、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝　２．０，
１５．３Ｈｚ、ＬＨ，ｌｌ旺）、１．９７（ｄｄ、Ｊ　
＝　６．０．１５．３１１ｚ　、　ＩＩＩ　、ト８ａｘ
）　、　１．７−１．９（ｉｓ、２Ｈ、ｃＵ、−２′）
及び１．１４δ（ｄ　、Ｊ　＝　６．０ＩＩｚ　、３１
１　、Ｃ！ＬＬ−５’　）分子式：Ｃ２７Ｈ３゜旧０．
。、ＨＣ１遊離塩基に当量のＦＤにおける一２＝６５６１ＭＨ１”；６５５１８１”；及びアグリコンに
対応する４１６（ＭＨ）”。

選択的高圧液体クロマト”グラフィ（［Ｉ　Ｐ−Ｌ　Ｃ
）法＊は、ＩのＮＩＬＢＨ４還元によって調製される、
合成４゛−デオキシ−１３−ジヒドロ−４”−ヨードド
キソルビシンのサンプル中に存在する二つのＣ−１３立
体異性的アルコールの分離を可能にする（保持時間１８
．８分及び１９．３分の二つのピーク）。

同様のＨＰＬＣ法を使用すると、ＦＣＥ　２４８８３（
ＩＩ）が、合成１３−ジヒドロ誘導体の緩慢移動成分の
ピークに対応する保持時間１９．３分の単独ピークとし
て出現する。

＊ＨＰＬＣ法カラム：二つのＲＰ　５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　５３０Ｄ
Ｓ２（Ｃ１８３μ。

Ｐｈａｓｅ　５ｅｐａｒａｔｉｏｎ　ＩＪ、に、）１５
０ｘ４．５ｍｍのものを直列接続した。

温・度：４５℃ 移動相Ａ　：ＩＭ　１１．ＰＯ４／ＣＨ，０Ｈ＝８０／
２０（体積比）を用いてｐ１１３．０に調製してある０
、０５Ｍ水性ＫＨ，ｒ’ｏ。

移動相Ｂ　：ＣＩＩ＝ＯＨ溶離：３０分間アイソクラティック（４２％Ａ＋５８％
Ｂ）流量：０．６ｍｌ／分検出：２５４ｎｍ。

ｍ光 ■を酸加水分解すると（０，２Ｎ水性ＩＣ’ｌ、８０℃
、３０分）、対応するアグリコン（ＩＩＩ）の赤色沈澱
物を生じ、一方糖成分、即ち水相に存在する３−アミノ
−２，３，４，６−テトラデオキシ−４−ヨードーＬ−
リキソペキンヘキソース（ＩＶ）が、化合物■の酸加水
分解で得られる信頼性のあるサンプルとの比較により同
定された。

ＩＪ　：１３−（Ｓ）−ジヒドロアドリアマイシノン　
　ヱ■のＣ−１３の絶対（Ｓ）配置は、その９．１３−
０−イソプロピリデン−１４−０−ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル誘導体を、Ｇａｚｚｅｔｔａ　ＣＩ＋１ｍ１ｃ
ａ　Ｉｔａｌｉａｎａ、１１５，１９５．１９８５にＳ
、Ｐｅｎｃｏ　ｅｔ　ａｔ、によって記述されているよ
うに得られる、１３−（Ｓ）−ジヒドロアドリアマイシ
ノン（ｄｉｈｙｄｒｏａｄｒｉａＩｌｙｃｉｎｏｎｅ）
の信頼性があるサンプルの対応する誘導体と直接比較す
る（ｉｌｌ−ＮＭＲ及び質量スペクトル、ＴＬＣ）こと
によって確定された。

生１」呻隻活ヱーＦＣＥ　２４８８３（ｎ　）の細胞毒性活性を、ＨｅＬ
ａ及びＰ３８８ｍ胞コロニー形成についてｒｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏＪでテストし、化合物Ｉ及びドキソルビシンと比
較した。

表１に記するように、化合物■は４°−デオキシ−４′
−ヨードドキンルビシン（１）及びドキソルビシンと・
同程度に強力であった。

ｆｉｎ　ｖｉｔｒｏ４抗ＭｇｆＩ活性として、ＦＣＥ　
２４８８３（ＩＩ　）の多発性グロス白血病に対するテ
ストを実施した。

Ｃ３Ｈマウスに２．１０’細胞／マウスの静脈注射を行
い、腫瘍注射から２４時間後試験化合物により治療した
。

表２は二つの実験の結果を示す、最適投与量では、ＦＣ
Ｅ　２４８８３（ＩＩ　）はドキソルビシンよりも強力
であり、４°−デオキシ−４°−ヨードドキソルビシン
＜１）Ｉと同程度に強力であって活性投与量では毒性も
少ないことが判明した。コントロールマウスに対する治
療したマウスの生存時間の中央値により評価した化合物
■の抗腫瘍活性はＩ及びドキソルビシンのそれに匹敵す
る。

宍」− ４−デオキシ−４′−ヨードドキソルビシン（１、ＦＣ
Ｅ２１９５４）及びドキソルビシン（Ｄｘ）と比較した
１３−［Ｓ］−ジヒドロ−４°−ヨード−ドキソルビシ
ン（ＩＩ、ＦＣＥ２４８８３）のｉｎ　ｖｉｔｒｏ活性ＤＸ　　　　　　　　　　１０．８　　　　　８ＦＣＥ
　２１９５４（Ｉ　）　　　　１０．４　　　　　２．
１ＦＣＥ　２４８８３（ＩＩ）８　　　　　　３．５・
ａ）未処理コントロールと比較して細胞数を５０％減少
させる投与量。

ｂ）ヒト頚部上皮癌細胞。

ｃ）Ｐ３８８白血病細胞。

未コし多発性グロス白息に対する、４°−デオキシ−４°−ヨ
ードドキソルビシン（Ｉ　、　ＦＣＥ　２１９５４）及
びドキソルビシン（ＤＸ）と比較した１３−　（Ｓ）−
ジヒドロ−４°−ヨードドキソルビシン（Ｉｆ　、ＦＣ
Ｅ　２４８８３）＜７）活性ＤＸ　　　　　　　１０　
　２００　（２００，２００）　　Ｏ／２０１３　　２
２５　（２３０，２２０）　　Ｏ／２０１６．９　２５
０　（２（３０，２４０）　　２／２０ＦＣＥ　２１９
５４（１）　　４　　２４０　（２４０，２４０）　　
Ｏ／２０５．２　２６０　（２６０，２６０）　　４／
２０６．８　１４５　（１６０，１３０）　　１９／２
０ＦＣＥ　２４８８３（ＩＩ　）　　４　　１８０　（
１８０）　　　　Ｏ／１０５．２　２２０　（２２０，
２２０）　　Ｏ／２０６．８　２２０　（２２０，２２
０）　　Ｏ／２０８．８　１４０　　　（１４０）　　
５／９ａ）Ｃ３ｆｌマウスに２ｘｌＯ’白血病細胞をｉ
、ｖ、注射して、腫瘍注射翌日に化合物でｉ、ｖ、治療
した。

ｂ）（被治療マウスの生存時間の中央値／コントロール
の生存時間の中央値）　ｘ　１００゜Ｃ）死亡マウスの
検死結果を基にした評価。

Ｌｌ及１１次の非限定的な実施例によって、本発明による方法及び
生成物を更に詳細に説明する。

良Ｉ圧ＬＳｔｒｅ　Ｌｏｗ　ｃｅｓ　　ｅｕｃｅｔｉｕｓ＋Ｍ　
８７　Ｆ、１．株（ＤＳＭ２４・４４）の培養液を保存
培地（グルコース、３％；乾燥ビール酵母、１６２％；
ＮａＣｌ、０．１％、ＫＨ２ＰＯ，，０，０５％；Ｃａ
Ｃ０ａ、０．１％、Ｍｇ５Ｏ，，０，００５％；Ｆｅ５
Ｏ−，７ＨｚＯ，０，０００５％；Ｚｎ５Ｏ，、）Ｈ２
Ｏ，０，０００５％；Ｃｕ５Ｏ＜　、５Ｈ２０，０，０
００５％；寒天、２％；水道水１００涌ｌまで；ｐＨ６
，７；１１５℃のオートクレーブ内で２０分間加熱する
ことによって滅菌）の寒天傾斜培地（培地Ｓ＾）上に２
８℃で１４日間成長させた。

このように増殖させた培養液の胞子を収集して、３ｉ１
の滅菌蒸留水中に浮遊させる。この浮遊液を、液体増殖
培地（乾燥ビール酵母、０．３％；ペプトン。

０．５％；Ｃａ（ＮＯｓ）ｚ　、４Ｈ２０，０，０５％
；水道水１００ｍ１まで）６０１が入った３００ｍ１エ
ルレンマイヤーフラスコ中に接種する。１２０℃のオー
トクレーブ内で２０分間加熱することによって滅菌する
。滅菌後のこの培地のｐＨは６．８〜７．０の間である
。接種したフラスコを２５０ｒ、ｐ、ｍ、の遠度で直径
７ｃｍの円を描く回転シュイカ−上に置き、温度２８℃
で２日間振盪する。上記のように増殖させた培養液１．
５１を、生物的変換培地（酵母抽出物、１．５％；ＫＨ
２ＰＯ，，０，２５％；グルコース、１．５％；水道水
１００糟１まで；ｐＨＢ、９；１１５℃のオートクレー
ブ内で２０分間加熱することにより滅菌）５０ｍ　ｌが
入った３００ｍ１エルレンマイヤーフラスコ中に接種す
る。別にグルコース溶液を滅菌して、適当な濃度で滅菌
後の各々のフラスコに加える。

次いでフラスコを、種菌相で記述した条件下に２８℃で
２４時間インキュベートする。この時に滅菌蒸留水中に
化合物Ｉを濃度５　ｍｇ／ｍｌに溶解した溶液１．０ｍ
ｌを各フラスコに加える。震盪したフラスコを更に２日
間インキュベートすると、化合物Ｉを化合物■へ７０％
変換できる。

及克燵ｉＬ組■姓凰ｓＭ　８７　Ｆ、１．株の培養液を実施例１
で記述した固体培地上で成長させる。三つの傾斜培地の
胞子をプールして、滅菌蒸留水１０ｍ１中に収集する。

このように得られる浮遊液を、実施例１で記述した種菌
培地５００ｍ　ｌが入った２１バックル付き（ｂａｆｆ
ｌｅｄ）丸底フラスコ中に接種する。フラスコを１２０
ｒ、ｐ、ｍ、の速度で直径７ｃｍの円を描く回転シュイ
カ−上に置き、温度２８℃で４８時間インキュベートす
る。種菌全部を、実施例１で記述した生物的変換培地７
．５１が入った１０１ステンレス−スチール発酵器間に
接種して、１２０°Ｃの蒸気で３０分間滅菌する。別に
グルコース溶液を滅菌して適当な濃度で滅菌後の発酵器
に加える。培養液は２３０ｒ、ｐ、ｍ、で１盪しながら
２８℃で増殖させ、０．７リツトル／培地のリットル７
分の流量の空気の流れで空気に当てられる。

４８時間後に基質化合物を実施例１で記述した濃度で加
えて、更に３日間インキュベートした培養液では、化合
物■を化合物■へ６０％変換できた。

及克昨１実施例２によって得られる発酵から全ビール（５１）を
、炉材として２％ケイソウ土を使用して沢過した。湿潤
な枦塊をアセトン（３１）を用いて抽出した。濾過の後
に、アセトンにより更に２回抽出して、赤色ピグメント
を完全に回収した。アセトン抽出物を合わせて減圧下で
濃縮し、濃縮物（１１）を−過ブロスと合わせて、ジク
ロロメタン：メタノールが９＝１の混合物を用いてｐＨ
８で完全に抽出した。化合物■及び■並びに幾つかの分
解生成物を含有する有機抽出物を、減圧下で濃縮して乾
燥させた。残留物をジクロロメタンに溶解して、ジクロ
ロメタン：メタノール：水の混合物の勾配を用いてｐ１
１７に＊ｍした（Ｍ／１５リン酸Ｍ衝液）シリカゲルの
カラム上でクロマトグラフィを実施した。幾つかの分解
生成物の後に、化合物Ｉを９５：５：０．２５の前記混
合物で溶離し、９０：１０：０．５の前記混合物を用い
てＦＣＥ　２４８８３（ＩＩ　）を溶離した。

プールした両分を水で洗浄し、ｎ−プロパツールの存在
下に体積が小さくなるまで濃縮し、当量の塩酸及び過剰
なｎ−ヘキサンを加えて、塩酸塩（＋ｓ、ｐ。

２００℃、ｄｅｃ　、　）として純粋ＦＣＥ　２４８８
３（ＩＩ　、０．３０ｇ、６０％）が得られた。同様に
して、変換されていない化合物Ｉ　（０，１３ｇ、２６
％）も塩酸塩として回収された。

夾ｍＦＣＥ　２４８８３（ＩＩ　）のサンプル（２００翔ｇ
）を０．２Ｎ水性塩酸（５０ｍ　ｌ　）中に溶解し、１
００℃で３０秒間加熱した。

アグリコン（ＩＩ）の結晶質赤色沈澱物（０，１２ｇ）
を沢過によって収集し、水で洗浄してから乾燥させた。

質量スペクトル：ｍ／ｅ４１６（ｔ４”）、アグリコン
（ＩＩＩ）を信頼性のあるサンプルと比較して、１３−
（Ｓ）−ジヒドロアドリアマイシノンと同一であること
を確認した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II を有する４′−デオキシ−１３（Ｓ）−ジヒドロ−４′
−ヨードドキソルビシン及びその薬学的に受容可能な塩
。
（２）塩酸塩である特許請求の範囲第１項に記載の塩。
（３）特許請求の範囲第１項に記載の式（II）の４′−
デオキシ−１３（Ｓ）−ジヒドロ−４′−ヨードドキソ
ルビシン又はその薬学的に受容可能な塩の調製方法であ
って、４′−デオキシ−４′−ヨードドキソルビシンの
存在下に￥Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ￥　￥ｐｅｕｃｅ
ｔｉｕｓ￥　Ｍ　８７　Ｆ．Ｉ．株（ＤＳＭ　２４４４
）を培養して、それ自体又は薬学的に受容可能な塩の形
態で得られる４′−デオキシ−１３（Ｓ）−ジヒドロ−
４′−ヨードドキソルビシンを回収することから成る方
法。
（４）特許請求の範囲第１項に記載の式（II）の４′−
デオキシ−１３（Ｓ）−ジヒドロ−４′−ヨードドキソ
ルビシン又はその薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に
受容可能なキャリア又は希釈剤から成る薬学的組成物。
（５）療法としてのヒト又は動物の体の治療方法に使用
するための特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
（６）抗腫瘍剤として使用するための特許請求の範囲第
５項に記載の化合物。
（７）特許請求の範囲第１項に記載の式（II）の４′−
デオキシ−１３（Ｓ）−ジヒドロ−４′−ヨードドキソ
ルビシン又はその薬学的に受容可能な塩の調製方法であ
って、実質的に本明細書中の実施例１若しくは２、又は
実施例２及び３の両方に記載してある方法。