JPS6321650B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、吸収性、持続性が優れ、低刺激性の
ジアゼパム注腸液に関する。 ジアゼパム（７―クロロ―１，３―ジヒドロ―
１―メチル―５―フエニル―2H―１，４―ベン
ゾジアゼピン―２―オン）は従来から鎮静効果、
筋肉弛緩効果に加え、強い抗けいれん効果を有す
るため、けいれん時の治療に用いられている。ま
た、ジアゼパム注射剤も知られているが、静脈内
注射の際に注射液が血管外に漏れた場合、強い刺
激や炎症を起すこと、注射時往々にして呼吸停止
ないし抑制を起すことがあるため、注射は２分以
上かけて慎重に行う必要があること、あるいは注
射時に疼痛があることなど、使用に当つて不都合
が多かつた。 そこで、注射による副作用をのがれるため、直
腸内投与（腸注）が見直されつつある。しかし、
ジアゼパムの注射液をそのまゝ直腸内に投与した
場合、その吸収は極めて速く、静脈内注射に近い
効果が得られるとしても、肛門、直腸部位に熱感
と便意を伴う強い刺激を与えるため、注射用製剤
は注腸用製剤としては適当でない。 本発明者等は、腸注後のジアゼパムの血中濃度
が有効濃度にまで速やかに達し、かつ有効濃度の
持続時間が長く、投与した際の肛門、直腸部位に
対する刺激が弱く、腸管に損傷を与えないジアゼ
パム注腸液の配合組成を研究し、本発明をなし
た。 本発明の注腸液の組成は、ジアゼパムを、(a)プ
ロピレングリコールとポリエチレングリコールの
混合物（混合比20：80ないし60：40）30〜70W／
Ｖ％、(b)安息香酸とその塩、グリチルリチン酸
塩、馬尿酸塩、ニコチン酸塩、ニコチン酸アミ
ド、Ｎ―メチルニコチン酸アミド及びイソニコチ
ン酸アミドから選んだ一種又は二種以上１〜
8W／Ｖ％、(c)ならびにエチルアルコール及び／
又はベンジルアルコール０〜10W／Ｖ％を含む水
溶液に溶解してなる。 ジアゼパムは水に難溶性であるが、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、エチルア
ルコール、ベンジルアルコール等に溶解すること
が知られ、注射液に用いられている。これらの溶
剤にジアゼパムを溶解した溶液を家兎の直腸内に
投与した場合の血中濃度の推移は図に示すとおり
である。プロピレングリコール(B)は血中濃度の速
やかな上昇という点では優れているが、有効血中
濃度の維持時間では劣つた。また50％以上の高濃
度では直腸管壁での脱水現象などにより粘膜の充
血、剥離などの損傷が認められた。ポリエチレン
グリコール(c)は血中濃度の上昇はプロピレングリ
コールに劣るが、血中濃度の維持という点では勝
つており、刺激性も弱かつた。一方、ポリエチレ
ングリコールにプロピレングリコールを60：40の
割合で配合した溶液(D)では、有効血中濃度に達す
るまでの時間が早く、かつ有効血中濃度の維持時
間が長かつた。また、この系に水を加えたポリエ
チレングリコール：プロピレングリコール：水が
40：30：30の水溶液では直腸からの吸収性が優
れ、直腸の刺激も弱く、更に改善されることがわ
かつた。なお、ポリエチレングリコールとしては
分子量200〜4000のものが好適に用いられる。 更に、ジアゼパムの吸収を阻害せず、腸管に対
する損傷等を増強することなしに、溶解度を高め
る物質を検索し、溶解補助剤として、安息香酸と
その塩、グリチルリチン酸塩、馬尿酸塩、ニコチ
ン酸塩、ニコチン酸アミド、Ｎ―メチルニコチン
酸アミド及びイソニコチン酸から選んだ１種又は
２種以上を１〜8W／Ｖ％、好ましくは４〜8W／
Ｖ％を加えることによつて、例えば低温で保存し
た場合の結晶析出を防ぐことができた。これ以上
の量では浸透圧の上昇あるいは刺激の発生などの
点で好ましくない。 上記の溶解補助剤の内、安息香酸とその塩は注
射剤において知られているが、注腸液に用いた場
合は若干の直腸刺激性がある。しかし、他の溶解
補助剤は本発明者等により見い出され、直腸刺激
性はなく、溶解補助効果も優れており、より有効
であつた。これらの溶解補助剤の効果と直腸刺激
性を表に示す。 表の溶解量の試験は、分子量400のポリエチレ
ングリコール30W／Ｖ％、プロピレングリコール
28W／Ｖ％、エチルアルコール6W／Ｖ％及び各
溶解補助剤5W／Ｖ％を含む水溶液中における、
８℃でのジアゼパムの溶解量を示す。 また、直腸刺激性の試験は、上記組成の溶液に
ジアゼパムを0.5W／Ｖ％溶解した注腸液を家兎
の直腸にジアゼパム10mg／動物を投与し、伊藤ら
の方法（東邦医会誌27，52―73，1980） によ
り、直腸の肉眼及び組織所見より、次の判定基準
で行つた。 ０：刺激を認めず、１：ごく軽微な刺激、２：
軽度の刺激、３：中等度の刺激、４：強度の刺激

【表】 なお、ジアゼパムの溶解性を高めるため、必要
ならば、０〜10W／Ｖ％のエチルアルコール及
び／又はベンジルアルコールが加えられる。これ
以上の量では直腸部位に対する刺激性が強くなる
ため好ましくない。 以上のとおり、本発明のジアゼパム注腸液は、
ジアゼパムを５mg／ml以下量を充分に溶解させる
ことができ、吸収性、持続性が優れ、直腸の刺激
性が市販注射液を用いた場合に比べて低いことが
わかる。 本発明の注腸液は小児の熱性けいれん、重積状
態等のけいれん時の処置及び麻酔前、麻酔導入
時、麻酔中、術後等に、成人で10〜20mg／人、小
児７〜12才で10mg／人、１〜６才で５mg／人を肛
門から注入して使用される。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ジアゼパム0.5ｇを、分子量400のポリエチレン
グリコール30ｇ、プロピレングリコール30ｇ及び
エチルアルコール７ｇの混合溶液に溶解し、安息
香酸ナトリウム４ｇ、安息香酸0.1ｇ及び水を加
えて100mlとした。この溶液を２mlずつ注腸用容
器に充填し、ジアゼパム10mgを含有製剤をする。 実施例 ２ ジアゼパム0.5ｇを、分子量1500のポリエチレ
ングリコール30ｇ、プロピレングリコール25ｇ及
びエチレンアルコール８ｇの混合溶液に溶解し、
安息香酸ナトリウム５ｇ、安息香酸0.14ｇ及び水
を加えて100mlとした。この溶液を２mlずつ注腸
用容器に充填し、ジアゼパム10mg含有製剤とす
る。 実施例 ３ ジアゼパム0.5ｇを、分子量300のポリエチレン
グリコール50ｇ、プロピレングリコール15ｇ及び
エチルアルコール８ｇの混合溶液に溶解し、ニコ
チン酸ナトリウム５ｇ及び水を加え100mlとした。
この溶液は１ml中ジアゼパムを５mg含む。 実施例 ４ ジアゼパム0.25ｇを、分子量4000のポリエチレ
ングリコール27.5ｇ、プロピレングリコール22.5
ｇ及びエチルアルコール10ｇの混合溶液に溶解
し、ニコチン酸アミド６ｇ及び水を加えて100ml
とした。本剤は１ml中2.5mgのジアゼパムを含有
する。 実施例 ５ ジアゼパム0.5ｇを、分子量400のポリエチレン
グリコール30ｇ、プロピレングリコール30ｇ及び
エチルアルコール６ｇの混合溶液に溶解し、グリ
チルリチン酸ジカリウム５ｇを少量の水に溶かし
て加え、更に水を加えて100mlとした。この溶液
を２mlずつ注腸用容器に充填し、ジアゼパム10mg
含有製剤とする。 実施例 ６ ジアゼパム0.5ｇを、分子量400のポリエチレン
グリコール30ｇ、プロピレングリコール30ｇ及び
エチルアルコール７ｇの混合溶液に溶解し、馬尿
酸ナトリウム５ｇ及び水を加えて100mlとした。
この溶液２mlずつを注腸用容器に充填し、ジアゼ
パム10mg含有製剤とする。 実施例 ７ ジアゼパム0.5ｇを、分子量400のポリエチレン
グリコール24ｇ、プロピレングリコール36ｇ、エ
チルアルコール７ｇ及びベンジルアルコール１ｇ
の混合溶液に溶解し、Ｎ―メチルニコチン酸アミ
ド５ｇ及び水を加えて100mlとした。この溶液２
mlずつを注腸用容器に充填し、ジアゼパム10mg含
有製剤とする。

【図面の簡単な説明】

図はジアゼパムの0.5W／Ｖ％各種溶液を家兎
の直腸内に投与（10mg／動物）したときの血中濃
度の推移を示す。Ａはポリエチレングリコール
（分子量400）＋プロピレングリコール＋水（40：
30：30）溶液、Ｂはプロピレングリコール溶液、
Ｃはポリエチレングリコール（分子量400）溶液、
Ｄはポリエチレングリコール（分子量400）＋プロ
ピレングリコール（60：40）溶液。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ジアゼパムを、(a)プロピレングリコールとポ
   リエチレングリコールの混合物（混合比20：80な
   いし60：40）30〜70W／Ｖ％、(b)安息香酸とその
   塩、グリチルリチン酸塩、馬尿酸塩、ニコチン酸
   塩、ニコチン酸アミド、Ｎ―メチルニコチン酸ア
   ミド及びイソニコチン酸アミドから選んだ一種又
   は二種以上１〜8W／Ｖ％、(c)ならびにエチルア
   ルコール及び／又はベンジルアルコール０〜
   10W／Ｖ％を含む水溶液に溶解したジアゼパム注
   腸液。