JPS6317831B2

JPS6317831B2 -

Info

Publication number: JPS6317831B2
Application number: JP2141281A
Authority: JP
Inventors: Susumu Nagao; Katsuhiko Kurabayashi; Nobuyuki Futamura; Hidefumi Kinoshita; Toshio Takahashi
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1981-02-18
Filing date: 1981-02-18
Publication date: 1988-04-15
Also published as: JPS57136581A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中、Arは低級アルコキシ基置換フエニル基、
Ｒ、R¹及びR²は低級アルキル基、Ｙは低級アル
キレン基を表わす）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の新
規製法に関する。

上記化合物（）は冠血管拡張作用、或いは向
精神神経作用等を有する優れた医薬化合物であ
る。

本発明方法によれば化合物（）は一般式（式中、Ar及びＲは前記と同じ意味である。）で示される化合物（）を非プロトン性極性溶媒
中、シリカゲル及び／又はアルミナ存在下、その
５位窒素部位に於けるアルカリ金属塩とした後、
これを一般式（式中、R¹及びR²はいずれも低級アルキル基を
表わし、Ｙは低級アルキレン基を表わし、Ｚはハ
ロゲン原子を表わす。）で示される化合物と縮合反応させることにより製
することができる。

本発明方法において、化合物（）の基Arに
おける低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エ
トキシ基などがあげられ、基Ｒとしてはメチル
基、エチル基、プロピル基などがあげられる。ま
た化合物（）のR¹及びR²における低級アルキ
ル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基な
どがあげられ、Ｙのアルキレン基としてはメチレ
ン基、エチレン基、トリメチレン基などがあげら
れ、基Ｚのハロゲン原子としてはクロル原子、臭
素原子などがあげられる。

本発明で使用されるシリカゲル及びアルミナは
一般に市販されているもので十分だが、それを焼
成脱水したものを使用した方がよい。又、その使
用量は特に限定されないが、好ましくは化合物
（）１重量部に対し0.01〜２重量部使用するの
がよい。その粒度は特に限定されないが例えばカ
ラムクロマトグラフイーに使用されるようなもの
でよい。

化合物（）をその５位窒素部位に於けるアル
カリ金属塩とするには、例えば水素化ナトリウム
などの水素化アルカリ金属が使用される。その使
用量は化合物（）に対し、例えば１〜1.5モル
当量でよい。

化合物（）の化合物（）に対する使用量は
例えば１〜３モル当量でよい。

本発明の方法を実施するには例えば化合物
（）を非プロトン性極性溶媒に溶解し、シリカ
ゲル及び又はアルミナを加え、その後水素化ナト
リウムを加えてその５位窒素部位に於けるアルカ
リ金属塩とし、次にその反応液に化合物（）を
加えて反応させればよい。なお、化合物（）は
化合物（）をその５位窒素部位に於けるアルカ
リ金属とする前に添加しておいても良い。

反応温度は溶媒、化合物（）の種類等によつ
て変りうるが５〜60℃が好ましく、特に15〜40℃
が適している。

本発明の反応溶媒として使用される非プロトン
性極性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、
ヘキサメチルホスホルトリアミド等が使用可能で
あるが、ジメチルスルホキシドが最も適当であ
る。

このようにして得られた反応液からの化合物
（）の単離法としては例えば反応液を中和後、
使用したシリカゲル等をロ別し、次いでロ液に非
極性溶媒を加え、必要に応じ水洗、乾燥し、次い
で加えた非極性溶媒を留去して結晶化すればよ
い。

上記本発明によれば、化合物（）と（）と
の縮合反応により、化合物（）が70〜80％もの
高収率で得られる。

また本発明のいまひとつの態様によれば、上記
反応に用いる化合物（）は一般式（式中、Arは前記と同じ意味である。）で示される２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフ
エニルチオ）−３−フエニルプロピオン酸をピリ
ジン類、三級アミン、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属の塩とした後、当該塩と酸無水物とを反応させて２位水酸基の
アシル化と閉環反応を一挙に行なうか、或いは当
該塩と酸無水物又は酸ハライドとを反応させて一
般式（式中、Ar及びＲは前記と同じ意味である。）で示される化合物を得、これに更に酸無水物を反
応させて閉環反応を行なうことにより製すること
ができる。

化合物（）はその２位及び３位に２個の不斉
炭素原子を有するため、スレオ型とエリスロ型の
２種の立体異性体が存在する。さらにこのスレオ
型には２種の光学活性体が存在するが、本発明方
法においてはラセミ体のまま、あるいは光学活性
体として反応に使用しても良い。

以下、上記反応式に従つて更に詳細に説明す
る。

（）→（）工程本工程によれば、化合物（）をピリジン類、
三級アミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属
の塩とし、その後酸無水物を反応させることによ
り容易に化合物（）を得ることができる。特に
酸無水物を化合物（）に対し２〜2.5当量以上
使用すると、常温下２〜３時間反応させるだけ
で、２位の水酸基のアシル化及び閉環反応が一挙
に進行し、化合物（）から化合物（）が70％
以上もの好収率で得ることができる。

ここでピリジン類としては、例えばピリジン、
α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピロリン、ハ
ロゲン置換ピリジン、キノリン、イソキノリンな
どが挙げられるが、ピリジンが好ましい。三級ア
ミンとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミ
ンなどがあげられる。アルカリ金属としてはリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられる
が、リチウムが好ましい。アルカリ土類金属とし
てはマグネシウムなどが挙げられる。

酸無水物としては無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水酪酸などの低級脂肪酸の無水物があげら
れる。

この方法を実施するには例えば化合物（）を
溶媒中に溶解させ、その後アルカリ金属、アルカ
リ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、好まし
くはそれら炭酸塩を化合物（）に対し、0.2〜
３当量、好ましくは0.5〜２当量、又はピリジン
類、三級アミンを当量以上添加し、それらの存在
下酸無水物を２〜2.5当量添加し０〜50℃、好ま
しくは15〜35℃で反応させればよい。

ここで使用する溶媒としては反応に悪影響を与
えないものであれば特に制限はないが、例えばベ
ンゼン、クロロホルム、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、１，３−ジメチル−３−イ
ミダゾリジノンなどが挙げられ、又、反応に直接
関与するピリジン類や三級アミンを溶媒として用
いてもよい。

この反応は例えばピリジンを使用した場合、下
記反応式のように進行するものを推定される。

（式中、Ar及びＲは前記と同じであり、Pyはピ
リジンである。）即ち、化合物（）のカルボン酸がピリジン塩
となり、次いで１当量の酸無水物により２位水酸
基が優先的にアシル化され、その後さらに１当量
の酸無水物により閉環反応がおこり、化合物
（）が生成する。このように化合物（）の２
位水酸基が優先的にアシル化されること、又、低
温、短時間例えば15〜35℃、２〜３時間でアシル
化環化反応が終了することは全く予想外のことで
ある。

この方法は上記のように化合物（）から
（）が低温、短時間に70％以上もの高収率で一
挙に得られるので極めて実用性の高い方法であ
る。

（）→（）→（）工程また化合物（）は、化合物（）を上記と同
様にピリジン類、三級アミン、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属の塩とし、これに酸無水物又は
酸ハライドと反応させて化合物（）の２位水酸
基のアシル体（）を得、ついでこれに更に酸無
水物を反応させて閉環反応を行なうことによつて
も製することができる。即ち前記反応式からわか
るように、（）→（）工程の反応は酸無水物
を２当量未満使用した場合には反応が完結せず、
化合物（）の２位水酸基のアシル体（）と化
合物（）との混合物が得られる。酸無水物では
なく酸ハライドを用いても化合物（）が得られ
る。この化合物（）の閉環反応は、前記反応式
から明らかなように、化合物（）に対し１〜
1.5当量の酸無水物を作用させて行なうことがで
きる。ピリジン類、三級アミン、アルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属、酸無水物及び反応溶媒
としては前記で用いたものを好適に用いることが
でき、酸ハライドとしては例えば塩化アセチル、
臭化アセチル、塩化ピロピオニルなどの低級アル
カノイルハライドがあげられる。

上記本発明方法によれば、化合物（）はプロ
ピオン酸誘導体（）に対し酸無水物を緩和な条
件下、例えば常温下２〜３時間反応させるだけ
で、２位の水酸基のアシル化及び閉環反応が一挙
に進行すると共に、プロピオン酸誘導体（）と
酸無水物又は酸ハライドとを反応させて２位水酸
基をアシル化した後酸無水物で閉環反応を実施し
た場合にも緩和な条件下、例えば常温下短時間、
に反応が進行し、上記いずれの方法によつても
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体（）を70％以
上の高収率で製することができ、前記縮合反応と
このアシル化及び閉環反応を組合せることによつ
て化合物（）から化合物（）を高収率で得る
ことができるという利点も得られる。

尚、本発明の原料化合物（）は特公昭45−
9383号記載方法により製造することができる。即
ち、２−アミノチオフエノールを一般式（式中、Arは前記と同じ意味であり、R³はエス
テル残基を表わす。）で示されるグリシド酸エステルを溶媒中、100〜
140℃で反応させ、その後加水分解すればよい。
この方法によれば、化合物（）はスレオ型とし
て得られる。このスレオ型には２種の光学活性体
が存在するが、その光学分割は例えば溶媒中で光
学活性α−フエニルエチルアミンと作用させて２
種ジアステレオマー塩とした後、その溶解度差を
利用して行なうことができる。

実施例１ (1) ２−（4′−メトキシフエニル）−３−アセトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン（化合物（））の光学活
性体の合成スレオ型・ｄ−２−ヒドロキシ−３−（2′−
アミノフエニルチオ）−３−（4″−メトキシフエ
ニル）−プロピオン酸（化合物（））3.19ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、
ピリジン0.80ｇを加えて室温で30分撹拌する。
次に無水酢酸2.04ｇを滴下して、そのまま１時
間撹拌する。反応液を200mlの氷水に投入して
析出した結晶をロ取し水洗、乾燥すればm.
p.150〜152℃のシス型化合物（）のｄ体2.80
ｇが得られた。（収率81.6％）本品をシリカゲルを用いた薄層クロマトグラ
フイー（展開溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝４：
１）で分取するとm.p.152〜３℃の純品を得た。

旋光度〔α〕^21.5 _D＝＋39゜（Ｃ＝0.500、CHCl₃）上記プロピオン酸のかわりにそのプロピオン
酸のｄ−α−フエニルエチルアミン塩0.50ｇを
用いて反応させるとシス型化合物0.27ｇが得ら
れた。収率69.3％旋光度〔α〕²³ _D＝＋38.1゜（Ｃ＝0.486 CHCl₃）
（光学純度97.7％） (2) ２−（4′−メトキシフエニル）−３−アセトキ
シ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン（化合物（））の光学活性体
の合成シス型化合物（）のｄ体1.0ｇ及び乾燥し
たカラムクロマト用シリカゲル（ワコールＣ−
200）0.50ｇを乾燥したジメチルスルホキシド
10mlに加え、これに60wt％水素化ナトリウム
0.14ｇを加え、室温て30分撹拌する。次いで
50wt％Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリ
ドのエーテル溶液0.75ｇを加えて室温で５時間
撹拌後酢酸で中和しシリカゲルをロ別する。ロ
液にベンゼンを加え、水洗し乾燥後ベンゼンを
留去すると油状物1.27ｇが得られた。

本品をエーテルに溶解せしめ、塩酸飽和エー
テル溶液を加えて得られる結晶をロ取する。結
晶をエタノール−イソプロパノールより再結晶
すれば、m.p.206〜７℃のシス型化合物（）
のｄ体塩酸塩1.01ｇが得られる。収率76.9％旋光度〔α〕²⁷ _D＝＋96.6゜（Ｃ＝0.613、メタノ
ール）実施例２２−アセトキシ−３−（2′−アミノフエニルチ
オ）−３−（4″−メトキシフエニル）プロピオン
酸（化合物（））の合成２−１２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフエ
ニルチオ）−３−（4″−メトキシフエニル）−プ
ロピオン酸（化合物（））3.19ｇをピリジン
10mlに溶解し無水酢酸10.2ｇを10℃で滴下しそ
のまま２時間撹拌する。反応液を200mlの氷水
中に投与し、塩酸で中和後ベンゼン50mlで２回
抽出し、水洗、乾燥後ベンゼンを留去すると
m.p.104〜107℃の化合物（）3.07ｇが得られ
た。収率85.0％２−２実施例２−１において無水酢酸のかわり
に塩化アセチル0.79ｇを用いて反応させ、ベン
ゼンのかわりにクロロホルム50mlで抽出すると
化合物（）3.14ｇが得られた。収率87％２−３実施例２−１においてビリジンのかわり
にトリエチルアミン1.50ｇを用いて反応させる
と化合物（）2.89が得られた。収率80％実施例３２−（4′−メトキシフエニル）−３−アセトキシ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン（化合物（））の合成３−１２−アセトキシ−３−（2′−アミノフエ
ニルチオ）−３−（4″−メトキシフエニル）−プ
ロピオン（化合物（））の遊離酸3.00ｇをピ
リジン６mlに溶解し、室温で30分撹拌する。次
いで無水酢酸0.85ｇを滴下した後室温で30分撹
拌する。

こうして得られた反応液を100mlの氷水に投
入し、析出した結果をロ取し、水洗後乾燥すれ
ばm.p.198〜200℃の化合物（）2.42ｇが得ら
れた。収率84.9％３−２２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフエニ
ルチオ）−３−（4″−メトキシフエニル）−プロ
ピオン酸（化合物（））0.5ｇをピリジン２ml
に溶解し、室温で１時間撹拌する。無水酢酸
0.32ｇを30分かけて滴下した後室温で1.5時間
撹拌する。以下実施例３−１と同様に処理して
m.p.198〜200℃の化合物（）0.48ｇが得られ
た。収率89％本品をエタノールから再結晶するとm.p.200
〜202℃の化合物（）が得られた。

３−３化合物（）、1.00ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２mlに溶解し、トリエチルアミ
ン0.32ｇを加えて30分撹拌後、無水酢酸0.64ｇ
を添加して室温で２時間撹拌する。以下実施例
３−１と同様に処理、m.p.193〜５℃の化合物
（）0.75ｇが得られた。収率69.8％３−４実施例３−３においてＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのかわりに１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジンを溶媒とし、トリエチルアミ
ンのかわりにピリジン0.06ｇを用いるとm.
p.198〜200℃の化合物（）0.90ｇが得られ
た。収率83.7％３−５化合物（）3.19ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド25mlに溶解し炭酸リチウム0.37ｇ
を加え１時間撹拌する。この溶液に無水酢酸
2.20ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに
溶解した溶液を滴下し、室温で２時間撹拌す
る。反応液を800mlの氷水に投入し析出する結
晶をロ別し、水洗後乾燥するとm.p.196〜８℃
の化合物（）2.81ｇが得られた。収率81.9％本品をエタノールから再結晶するとm.p.200
〜202℃化合物（）が得られた。

３−６実施例３−５において炭酸リチウムのか
わりに50wt％水素化ナトリウム0.53ｇを用いる
とm.p.192〜６℃の化合物2.13ｇが得られた。
収率62.1％実施例４２−（4′−メトキシフエニル）−３−プロピオニ
ルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン４（5H）−オン（プロピオニル化さ
れた化合物（））の合成４−１２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフエ
ニルチオ）−３−（4″−メトキシフエニル）−プ
ロピオン酸（化合物（））3.19ｇ及びピリジ
ン0.79ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
に溶解し、室温で30分間撹拌する。無水プロピ
オン酸2.60ｇを滴下した後そのまま1.5時間撹
拌する。

反応液を200mlの氷水中に注入し析出した結
晶を取、水洗後乾燥するとm.p.155〜156℃の
プロピオニル化された化合物（）3.19ｇが得
られた。収率89.4％４−２化合物（）3.19ｇを１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン30mlに溶解し、炭酸リ
チウム0.74ｇを加え１時間撹拌後、無水プロピ
オン酸2.86ｇを滴下して室温で２時間撹拌す
る。反応液を800mlの氷水に投与して析出する
結晶をロ取し、水洗後乾燥するとm.p.155〜156
℃のプロピオニル化された化合物（）3.29ｇ
が得られた。収率92.2％実施例５２−（4″−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ
−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン（化合物（））の合成５−１２−（4′−メトキシフエニル）−３−アセ
トキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン（化合物（））1.0
ｇ及び乾燥したカラムクロマト用シリカゲル
（ワコーゲルＣ−200）0.5ｇを乾燥したジメチ
ルスルホキシド10mlに加え、これに60wt％水
酸化ナトリウム0.14mgを加え、室温にて30分撹
拌する。次いで50wt％Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルクロリドのエーテル溶液を0.75ｇ加え
て室温で５時間撹拌後酢酸にて中和し、シリカ
ゲルを別する。液にベンゼンを加え、重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄、水洗、乾燥後、ベ
ンゼンを留去すると、固体1.20ｇが得られた。
ジイソプロピルエーテル中に本固体を加え、不
溶部を除去した後放置するとm.p.134〜５℃の
化合物（）0.9.2ｇが得られた。収率76.2％。
このものの塩酸塩m.p.は187〜８℃であつた。

５−２５−１においてシリカゲルのかわりに乾
燥したカラムクロマト用アルミナ（200メツシ
ユ）0.5ｇを用いると化合物（）0.87ｇが得
られた。収率72.1％参考例１２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフエニルチ
オ）−３−（4′−メトキシフエニル）−プロピオ
ン酸（スレオ型化合物〔〕）の合成２−アミノチオフエール14.38ｇ及び３−（4′−
メトキシフエニル）−グリシド酸メチル20.80ｇを
100mlのトルエンに溶解し、窒素ガス気流中６時
間還流する。反応液を濃縮し、エタノールを加
え、加熱後冷却する。析出した結晶をロ取し、エ
タノールから再結晶するとスレオ型２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノフエニルチオ）−３−（4′−
メトキシフエニル）−プロピオン酸メチル27.31ｇ
が得られた。収率82％ m.p.92〜93℃ 本品16.65ｇを５％水酸化ナトリウム水溶液80
mlに加えて50℃で30分撹拌する。室温まで冷却後
塩酸水溶液で中和し、析出した結晶をロ取し、水
洗、乾燥することによりスレオ型化合物（）
15.63ｇが得られた。収率98％ m.p.169〜172℃ 参考例２化合物〔〕の光学分割 (1) 上記参考例１で得られた化合物（）のラセ
ミ体6.38ｇおよびｄ−α−フエニルエチルアミ
ン2.58ｇを水100mlに加熱溶解した後室温で５
時間撹拌する。析出した結晶を取し、水60ml
から再結晶して光学的に純粋なスレオ型化合物
（）のｄ体とｄ−α−フエニルエチルアミン
との塩3.95ｇを得た。

m.p.157〜158℃ 〔α〕²³ _D＝＋376゜（Ｃ＝0.511、エタノール）（溶媒としてエタノール、50％エタノール水溶
液を用いてもほぼ同様の結果が得られた。） (2) 上記(1)で得られた光学的に純粋な水180mlに
加熱溶解し、１規定塩酸水溶液8.9mlを加え冷
却する。析出した結晶を取し、水洗後乾燥し
て、光学的に純粋なスレオ型化合物〔〕のｄ
体2.68ｇを得た。収率84％ m.p.138〜139℃ 〔α〕²³ _D＝＋346゜（Ｃ＝0.355、エタノール）一方、化合物〔〕のｄ体のｄ−α−フエニ
ルエチルアミン塩を取した母液に１規定塩酸
水溶液8.5mlを加えて析出した結晶を取し、
水洗後乾燥してスレオ型化合物〔〕のｌ体
2.40ｇを得た。

〔α〕²³ _D＝−306゜（Ｃ＝0.360、エタノール）光学純度 88.7％（１−アミノカルボン酸とし
て）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Arは低級アルコキシ基で置換されたフ
エニル基を表わし、Ｒは低級アルキル基を表わ
す。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を非
プロトン性極性溶媒中、シリカゲル及び／又はア
ルミナ存在下、その５位窒素部位に於けるアルカ
リ金属塩とした後、これを一般式（式中、R¹及びR²はいずれも低級アルキル基を
表わし、Ｙは低級アルキレン基を表わし、Ｚはハ
ロゲン原子を表わす。）で示される化合物と縮合反応させることを特徴と
する一般式（式中、Ar、R¹、R²、Ｒ及びＹは前記と同じ意
味である。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製
法。２一般式（式中、Arは低級アルコキシ基で置換されたフ
エニル基を表わす）で示される２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフ
エニルチオ）−３−フエニルプロピオン酸をピリ
ジン類、三級アミン、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属の塩とした後、当該塩と酸無水物とを反応させて２位水酸基の
アシル化と閉環反応を一挙に行なうか、或いは当該塩と酸無水物又は酸ハライドとを反応させ
て一般式（式中、Arは前記と同じ意味であり、Ｒは低級
アルキル基を表わす）で示される化合物を得、これに更に酸無水物を反
応させて閉環反応を行ない、ついで得られた一般式（式中、Arは前記と同じ意味であり、Ｒは低級
アルキル基を表わす。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を非
プロトン性極性溶媒中、シリカゲル及び／又はア
ルミナ存在下、その５位窒素部位に於けるアルカ
リ金属塩とした後、これを一般式（式中、R¹及びR²はいずれも低級アルキル基を
表わし、Ｙは低級アルキレン基を表わし、Ｚはハ
ロゲン原子を表わす。）で示される化合物と縮合反応させることを特徴と
する、一般式（式中、Ar、Ｒ、R¹、R²及びＹは前記と同じ意
味である。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製
法。