JPS63170368A - １−シンナモイル−５−フルオロウラシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗腫瘍作用を有し、医薬として有用な新規１−
シンナモイル−５−フルオロウラシル誘導体に関するも
のである。

（従来の技術） ５−フルオロウラシルは１９５７年Ｄｕｓｃｈ　ｉ　ｎ
５ｋｙにより合成された抗腫傷薬て、広い抗腫瘍スペク
トラムを有することから、今日層も広く使用されている
抗腫傷薬の一つであるが、強い毒性も有する。一方、５
−フルオロウラシルが有する毒性の軽減を目的として、
１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシ
ル（−船名：テガフール）、５−フルオロ−１−ヘキシ
ルカルバモイルウラシル（−船名：カルモフール）なと
５−フルオロウラシルのｍａｓｋｅｄ　ｃｏｍｐｏｕｎ
ｄも臨床的に用いられている。しかし、これらｍａｓｋ
ｅｄ　ｃｏｍｐｏｕｎｄはその毒性は軽減されているも
のの、５−フルオロウラシルと同投与量での抗ｍｕｉｔ
ｉ作用は極めて低く、５−フルオロウラシルと同程度の
作用を示すためにはそれの５〜１０倍の投与量を必要と
する。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は５−フルオロウラシルより抗腫瘍作用が
強く、かつ毒性の低い新規な５−フルオロウラシル誘導
体を提供することである。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、この種の５−フルオロウラシル誘導体で
、元の５−フルオロウラシルより抗腫瘍作用が強く、か
つ毒性の低い誘導体を開発するために鋭意研究を重ねた
結果、１位にシンナ・モイル基を有する５−フルオロウ
ラシル誘導体が、その目的に適合し得ることを見い出し
、この知見に基づいて本発明を得るに至った。

すなわち、本発明は、一般式［１Ｆ ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同−又は異なって各々水
素原子、ヒドロキシル基及び低級アルコキシ基から成る
群中より選ばれる］で表わされるｌ−シンナモイル−５
−フルオロウラシル誘導体を提供するものである。

この一般式［［］におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３は同−又
は異なって各々水素原子、ヒドロキシル基及び低級アル
コキシ基から成る群中より選ばれる。

低級アルコキシ基の例としては、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ　−プロポキシ
及びｎ−ブトキシ基なとがある。

本発明の誘導体は、いずれも文献未載の新規誘導体であ
り、例えば一般式［ｎ］ ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同−又は異なって各々水
素原子、ヒドロキシル基及び低級アルコキシ基から成る
群中より選ばれ、Ｒ４はヒドロキシル基又はハロゲン原
子を示す］で表わされる３、４．５−置換シンナミック
アシドまたはそのクロライドに５−フルオロウラシルを
ほぼ等モル量で反応させることができる。

この一般式［ＩＩ］の化合物と５−フルオロウラシルと
の反応は、一般に溶媒の存在下０〜５℃で１−４８時間
攪拌することにより進行する。一般式［■］の化合物と
して３．４．５−置換ジンナミックアシドを用いる場合
には縮合剤としてＮ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、ｌ−工チル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
などを用いる。また３、４．５−置換シンナミックアシ
ドのカルボキシル基にｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒド
ロキシルスクシンイミドなとをＮ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミドなどの縮合剤で結合させ、いわゆる
活性エステルとして用いることもできる。一般式［ｎｌ
の化合物として３．４．５−置換シンナモイルハロゲナ
イドを用いる場合には、ピリジン、トリアルキルアミン
、Ｎ−アルキルモルフォリン、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化ナトリウムのような塩基性縮合剤を
添加すると反応が促進される。溶媒としてはクロロホル
ム、ジクロロメタンなとのハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、
エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどのエス
テル類、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランな
どが用いられる。反応温度は０〜６℃が好ましい。

このようにして得られる反応混合物から目的誘導体を単
離するには、まず酢酸エチルなどの有機溶媒を加えた後
、希酸溶液、希アルカリ溶液及び水で洗浄する。次に減
圧蒸留を行って溶媒を除去した後、再結晶により精製し
て目的誘導体を得ることができる。

（発明の効果） 本発明の１−シンナモイル−５−フルオロウラシル誘導
体は５−フルオロウラシルと比較して極めて強い抗腫瘍
効果を有し、担ガン温血動物（例、マウス、ラット、ヒ
ト）に対し顕著な延命効果を示す。すなわち、本誘導体
は単に５−フルオロウラシルのｎ＋ａｓｋｅｄ　　ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄではなく、その分子自体で効果を示すもの
と考えられる。

（実施例） 次に実施例及び試験例で本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ ３．４−ジメトキシシンナミックアシド２．０８ｇ及び
ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミド２．６５ｇにジメチルホルムアミド２０溜
１を加え、次ぎに０〜５℃で５−フルオロウラシル１．
３０ｇを加え、０〜５℃で４８時間反応させる。反応終
了後、酢酸エチル１００１を加え、１０％クエン酸溶液
５０ｍ１で２回、水５０１で１回、５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液５０１で２回、水５０１で２回洗浄を行なう。

この洗浄過程で結晶が析出するが、有機層と結晶を合わ
せて洗浄を行なう。有機層と結晶を合わせたまま減圧蒸
留し、残留物にジエチルエーテルを加え、−夜冷所に放
置した後、結晶をろ取する。

この結晶をテトラヒドロフラン、メタノール及びジエチ
ルエーテルより再結晶すると、融点２１５℃の１−（３
，４−ジメトキシシンナモイル）−５−フルオロウラシ
ル２．４２ｇを得た。［シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーにおけるＲｆ（０゜８５）（展開溶媒クロロホルム
：メタノール（９：１）、メルク社製Ｋ　ｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ　６０　Ｆ　２５４シリ力ゲル薄層板）］ 元素分析ｉｌｌ　（Ｃ＋ｓＨ＋３０５Ｎ　２Ｆとして）
ＣＨＮ 計算値（％）　　５６．２４　４．１０　８．７５実測
値（％）δ６．５３　４．０１　　Ｂ、６７このものの
赤外吸収スペクトルを図１に示す。

実施例２ 実施例１における３、４−ジメトキシシンナミックアシ
ドの代わりに、シンナミックアシド１゜４８ｇを用いる
こと以外は、実施例１と同様にして、融点２０８℃の１
−シンナモイル−５−フルオロウラシル１．４０ｇを得
た。

［シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ（０
，７６）（展開溶媒クロロホルム：メタノール（９：１
）、メルク社ｆＭ　Ｋ　ｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６０　Ｆ
　２５４シリ力ゲル薄層板）コ 元素分析値（ＣＩ３８９０３Ｎ　２Ｆとして）ＣＨＮ 計算値（％）５９．９９　３．４９　１０．７７実測値
（％）６０．２Ｂ　　３．４２　１０．９３このものの
赤外吸収スペクトルを図２に示す。

試験例Ｉ Ｂａ　ｌ　ｂ／ｃマウスに移植継代される門ｅｔｈ　Ａ
腹水ａｍに対する１−（３，４−ジメトキシシンナモイ
ル）−５−フルオロウラシル及び１−シンナモイル−５
−フルオロウラシルの抗腫瘍効果を５−フルオロウラシ
ルと比較して検討した。

Ｍｅｔｈ　Ａ腫瘍、Ｉ　Ｘ　Ｉ　０６個をＢａ　Ｉ　ｂ
／ｃマウス（＃、８週令）の腹腔内に移植し、１日後よ
り、１日１回、連続投与で計４回、上記３種薬物を腹腔
内注射し、体重変化を測定するとともにその生存日数を
検討した。

その結果を表１及び［ｆｆ１３．４．５に示す。

延命率（％）＝ｌ！ 表１の結果から、本発明の１−（３，４−ジメトキシシ
ンナモイル）−５−フルオロウラシル及び１−シンナモ
イル−５−フルオロウラシルは、５−フルオロウラシル
と比較して著しく強い抗腫瘍効果を示した。この効果は
いわゆる５−フルオロウラシルのｍａｓｋｅｄ　ｃｏＩ
Ｉｌρｏｕｎｄとは考えられない強いもので、その分子
自体で効果を示すものと考えられる。

本発明における誘導体の毒性はラーフルオロウラシルと
比較して同等かそれ以下である。

【図面の簡単な説明】

図１は本発明における１−（３，４−ジメトキシシンナ
モイル〉−５−フルオロウラシルの赤外吸収スペクトル
図、図２はｌ−シンナモイル−５−フルオロウラシルの
赤外吸収スペクトル図である。図３．４．５は１−（３
，４−ジメトキシシンナモイル）−５−フルオロウラシ
ル、ｌ−シンナモイル−５−フルオロウラシル及び５−
フルオロウラシルの各々５．１０及び２０　ｍｇ／ｋｇ
投与におけるＭｅｔｈ　Ａ腹水腫瘍に対するマウス体重
変化及び生存日数を示す。 表Ｉ　Ｍｅｔｈ　Ａ腹水腫瘍に対する１−（３，４ジメ
トキシシンナモイル）−５−フルオロウラシル、１−シ
ンナモイル−５−フルオロウラシル及び５−フルオロウ
ラシルの抗腫瘍効果

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なって
   各々水素原子、ヒドロキシル基及び低級アルコキシ基か
   ら成る群中より選ばれる］で表わされる１−シンナモイ
   ル−５−フルオロウラシル誘導体。 ２）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なって
   各々水素原子、ヒドロキシル基及び低級アルコキシ基か
   ら成る群中より選ばれ、Ｒ＾４はヒドロキシル基又はハ
   ロゲン原子を示す］で表わされる３、４、５−置換シン
   ナミックアシド又はそのハロゲナイドに５−フルオロウ
   ラシルをほぼ等モル量で反応させることを特徴とする一
   般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は上記と同様］で表
   わされる１−シンナモイル−５−フルオロウラシル誘導
   体の製造方法。 ３）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なって
   各々水素原子、ヒドロキシル基及び低級アルコキシ基か
   ら成る群中より選ばれる］で表わされる１−シンナモイ
   ル−５−フルオロウラシル誘導体を有効成分とする抗腫
   瘍剤。 ４）Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々水素原子である特
   許請求の範囲３）の抗腫瘍剤。 ５）Ｒ＾１及びＲ＾２が各々メトキシ基、Ｒ＾３が水素
   原子である特許請求の範囲３）の抗腫瘍剤。