JPS63132844A - ワクチン - Google Patents

ワクチン

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JPS63132844A
JPS63132844A JP62214131A JP21413187A JPS63132844A JP S63132844 A JPS63132844 A JP S63132844A JP 62214131 A JP62214131 A JP 62214131A JP 21413187 A JP21413187 A JP 21413187A JP S63132844 A JPS63132844 A JP S63132844A
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picornavirus
protein
capsid protein
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JP62214131A
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アントニウス　ルドビクス　バン　ウェゼル
アントニウス　ゲラルドウス　ハゼンドンク
エドアルド　コーエン　ベウベリィ
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Nederlanden Staat
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32622—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は宿主にて防御抗体の産生を誘導しうる天然タン
白、ならびにそれ自体実質的な防御抗体価を誘導しない
が、この天然タン白の免疫活性をかなり促進するあるタ
ン白又はペプチドをアジュバント量有する新規ワクチン
に関する。
更に詳）ホすると、本発明は不活性ピコルナウィルスを
ピコルナウィルスに関するあるアジュバントタン白を有
する新規ピコルナウィルスワクチンに関する。
１艶立亘Ｉ 免疫原を繰り返えし投与することにより免疫効果を促進
することは知られている。第２の、必要なら続いてブー
スタ注入により高力価の防御抗体を誘導しうる。
生の免疫原のサブユニットで宿主を予備処理して免疫原
の効果を促進することも公知である。この所謂第１の効
果は例えばコレラトキシンの８サブユニツトのアミノ酸
配列部分を有するペプチドで分った。このタン白をタン
白キャリアーに結合し、この結合体をブライミング免疫
に使った。ブライミング後、サブ免疫量のコレラトキシ
ンを注入して実質量の中和抗体を得た（　Ｊａｃｏｂ等
、　ＴｈｅＥＨＢＯＪｏｕｒｎａｌ　　４．１９８５．
３３３９−３３４３）。
ポリオワクチンの場合、Ｖａｎ　ＷｅＺｅｌら（口ｅｎ
。
Ｂｉｏｌ、５ｔａｎｄ、５５．１９８４．２０９−２１
５＞は類似のブライミング効果を見出した。５ＯＳ−Ｐ
ＡＧＥにより単離したポリオウィルスカプシドタン白を
注入し続いて不活性ポリオワクチンを注入して、中和抗
体産生を刺激することになった。
１９８３年にＥｌｉｎｉら（Ｎａｔｌｊｒ１３．３０４
　、１９８３．６９９−７０３）はキャリアータン白に
結合した５−１０個のアミノ酸から成るペプチドに関連
するブライミング原理を記述した。このペプチドの配列
は１型ポリオウイルスのカプシドタン白１（株：マホニ
ー）部分に対応した。すべての場合に、ポリオウィルス
１型に対する中和応答刺激が観察された。
ピコルナウィルス科のウィルスはＲＮＡ含有ウィルスで
ある。その直径は約３Ｑｎａ＋であり、そのタン白カプ
シドは２０面形を示す。
物理化学的特性により、この科は４つの属に分類される
。
ａ、エンテロウィルス（例えばポリオ、Ａ型肝炎、エコ
ーおよびコクサツキーウィルス） ｂ、　カルジオウィルス（例えば脳心筋炎やメンゴウイ
ルス） Ｃ１ライノウィルス ｄ、　アフトウィルス（例えば口蹄疫ウィルス）。
この属の中で、各種型に分類される。例えば、３つの型
のポリオウィルス（１〜３）、少なくとも８９の型のラ
イノウィルスおよび７つの型の０蹄疫病がある。
ポリオピリオンは６０個のプロドーマを含む。
これらの各プロドーマは４つのカプシドタン白（ＶＰＩ
−ＶＦ６　）から成る。カプシドタン白ＶＰ１．ＶＰ２
およびＶＦ６はピリオンの表面にあり、他方ＶＰ４はタ
ン白カプシドの内部にある。
表面にある３つのカプシドタン白の位置はＨｏｇｌｅら
のｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｊ　、２２９．１９８５．１３５
８−６５に開示される。これら３つのカプシドタン白の
三元構造は本質的に同じである。それらの元の形態では
、カプシドタン白は４つのループと８つの所謂β−シー
トを含む。
多くのピコルナウィルスのカプシドタン白のアミノ酸配
列は知られている。公知の第一構造を有するピコルナウ
ィルスは３つの型のポリオウィルス（Ｎａｔｕｒｅ、　
２９１．１９８１．５４７〜５５３　；Ｊ、　Ｈｏｔ、
　Ｒｉｏｔ、　、　１７４．１９８４．５６１−５８５
　；　ｐｒｏｃ、　８８口、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　
ＵＳＡ、　　８１　、　１９８４．１５３９−１５４３
）、Ａ型肝炎（Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、　　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　　ＵＳＡ、　　
８２．　１９８５．　２６２７−２６３１）、２つの型
のライノウィルス（Ｎｕｃｌ、　Ａｃ、　Ｒｅｓ、、　
■、　１９８５．２１１１−２１２６　：　Ｐｒｏｃ、
　１４ａｔ１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、且。
１９８５．７３２−７３６）、コクサツキーウィルスＢ
３　（Ｖｉｒ、　ＲｅＳ、４．１９８５．２６３−２７
０）、脳心筋炎ウィルス（ＮＬＩＣｌ、　ＡＣ，ＲｅＳ
、、　１２．１９８４．２９６９−２９８５．および多
く）ロ蹄疫ウィルス株（Ｇｅｎｅ、　１７．１９８２．
１５３−１６１　：　Ｎｕｃｌ、　Ａｃ、　Ｒｅｓ、上
２．１９８４゜６５８７−６６０１）である。これらの
配列を比較して、３つの型のポリオウィルスの第一構造
はＡ型肝炎のものより一層強く、ライノウィルスのもの
に関連していることが分る。Ａ型肝炎はポリオウィルス
のように、エンテロウィルス属に属する。このことは属
内の関係が属外のものより必ずしも強くないことを示す
。Ｅｌｏｉら（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ。
１４０．１９８５，１３−２０）は多くのエンテロウィ
ルスのカプシドタン白とライノウィルス２のものとの間
に関係があることを免疫化学的手法により証明した。カ
プシドタン白３は最強の交差反応性を示した。
不活性ポリオワクチン（一般に３つの型のポリオウィル
スのホルマリン不活性化ウィルスサスペンション）で免
疫して、中和抗体を生成した。これらの抗体は無傷のウ
ィルスと結合する。中和抗体を生成する抗原決定基の位
置は所謂「エスケープミュータンスＪ　　（Ｎａｔｕｒ
ｅ、　３０１　、１９８３゜６７４−６７９：Ｊ、Ｖｉ
ｒｏｌ、５７，１９８６．２４６−２５７＞により測定
した。これらの決定基は通常あらゆる場合にカプシドタ
ン白のループ中に生じるようである。ポリオウィルスの
カプシドタン白は強力な相互反応を示す。この相互反応
の結果、変性条件はカプシドタン白の単離に使用せねば
ならない。精製したポリオウィルスのカプシドタン白に
よる注入で、有意な力価の中和抗体を生じない。中和抗
体の生成誘起能の欠如は、単離したカプシドタン白の三
元構造はウィルス中のタン白の三元構造とは大きく異な
るという事実に依るに違いない。
ＴｏｙｏｄａらはＪ、　　Ｍｏ１．　　Ｂｉｏｌ、　　
１９８４．　５６１−５８５にて、３つの型のポリオウ
ィルス（その各型について、５ａｂｉｎ株を分析した）
のカプシドタン白の第一構造を記述している。これらの
構造を比較して、３つの型について強い配列相同を示し
ている。差異が観察されるカプシドタン白における位置
は一般にカプシドタン白のループ内にある。
少なくとも２つのリンパ性細胞は免疫原を注入した優、
抗体の生成に関与する。すなわち、Ｂ細胞とヘルパーＴ
細胞。Ｂ細胞は抗原決定基を認識し、ヘルパー細胞は免
疫原のプロセッシング後キャリアー決定基を認識する。
結局、プラズマ細胞に分化した侵、ＢＩＢｆｌｌは抗原
決定基に向けられる抗体の生成に関与しうる。これらの
免疫学的データに基づイテ、ｃｕｐｔａら（Ｐｒｏｃ、
　Ｗａｔｔ、　Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、ＵＳＡ　　８３．１９８６．２６０４−２６０
８＞が示唆したことは、Ｂ細胞は中和抗体が生成される
抗原決定基を認識し、かつヘルパーＴ細胞はウィルスの
レストを認識することである。上記したように、ウィル
スのレストは多くの共通配列を含む。ヘルパーＴｌ１ｌ
ｆ！１による認識はＢ［ｌ胞による認識より形態依存性
は少ない。このデータおよび天然免疫原における共通配
列の生成に基づいて、これらの共通構造を認識するＴヘ
ルパー細胞は、天然タン白で免疫した後、あるいはこの
天然タン白をもつ配列相同を示すタン白又はペプチドを
注入した後に生成されるようである。
刺激はカプシドタン白（ホモタイプ）と相同のウィルス
型だけでなく、他のウィルス型（ヘテロタイプ）にもみ
られる。プライミング刺激の程度は実際、ワクチンを２
度注入した場合のブースター効果の場合に相当する。変
性カプシドタン白は中和抗体の生成を誘導しないかある
いは殆んどしない。免疫原のキャリア一部分を注入し続
いて完全免疫原を注入して得られるこのプライミング刺
激はハプテン（抗原決定基）に対する抗体応答の刺激と
なる。大概の場合、共通の第一構造はカプシドタン白に
よるヘテロタイプの刺激となる。
発明のＸ約 本発明によれば、天然免疫原をもつ配列相同を示す免疫
学的に効果のないタン白又はペプチドは、天然免疫原で
ワクチン接種する前に若干注入した時のブライミング効
果を示すだけでなく、この免疫原性タン白のアジュバン
トとして有用であることが分った。
本発明は単一ワクチン接種により、低量の天然免疫原性
タン白で中和抗体の高力価を誘導するワクチンを供する
点で非常に有用である。
したがって、本発明は宿主中に防御抗体の産生を誘導し
うる天然タン白ならびにこの天然タン白をもつ配列相同
を示ずが、防御抗体の生成を効果的に誘導しうるタン白
又はペプチドのアジュバント最を有するワクチンを供す
る。
更に詳述すると、本発明は免疫原として不活性と］ルナ
ウィルスならびにアジュバント最の変性ピコルナウィル
スカプシドタン白を有するピコルナウィルスワクチンを
供する。
「変性ピコルナウィルスカプシドタン白」はウィルスカ
プシドから単離したタン白ならびに合成や粗変えＤＮＡ
技術等の方法により生成したペプチドを包含するが、こ
れらのペプチドはウィルスカプシドタン白をもつ配列相
同を示す。一般に、変性ピコルナウィルスカプシドタン
白は、上記したように、ワクチン接種前にプライシング
ベプチドで若干宿主に注入した時、ピコルナウィルスワ
クチンにより中和抗体の生成を促進する効果である公知
のブライミング効果を示すすべてのペプチドを包含する
。
ブライミング注入又はブースター反復ワクチン接種が今
や不必要になっている事実は患者にとって大きな利点で
ある。
変性カプシドタン白および関連合成ペプチドの新たに見
出されたアジュバント効果は天然タン白に対するＢ１１
１ｌｌ応答に含まれるＴヘルパー細胞団の付加的刺激に
よると考えられる。
本発明はポリオウィルスで得た実験結果により示すが、
ウィルスのカプシドタン白における同−又は類似の第一
構造の存在が知られていることおよび広範囲の免疫原に
よりおこるブライミング効果が知られていることは、新
たに見つかったアジュバント効果があらゆる種類の天然
タン白ワクチンにＩＡ用できることを示唆している。
本発明は不活性ピコルナウィルス、特に不活性エンテロ
ウィルス、更には不活性ポリオウィルス、Ａ型肝炎ウィ
ルス、エコーウィルス、ライノウィルスおよびフキサラ
キーウィルスから成る群から選んだエンテロ・ウィルス
を含むワクチンに特に有用である。
更に詳述すると、本発明は不活性エンテロウィルスがポ
リオウィルス１型、２型、３型およびその混合体から成
る群から選んだ不活性ポリオウィルスであるワクチンを
供する。
本発明のワクチンでは、変性ピコルナウィルスカプシド
タン白のような配列的に相同なタン白又はペプチドがア
ジュバント的タン白はペプチドと併用すする天然タン白
のものに同じの属又は種から誘導する必要はない。
すぐれた結果は、ポリオウィルス１型、２型。
３型およびその混合体のような不活性ポリオウィルスお
よび変性ポリオウィルスカプシドタン白、Ｔ’２ｔ）’
５ＶＰ１　、ＶＦ２．’　ＶＦ６．ＶＦ４おにびその混
合体から成るワクチンにより得た。この場合にはまた、
すべてのカプシドタン白に共通の３つの型のカプシドタ
ン白の第一構造はポリオワクチンに対する中和抗体応答
に及ぼす観察されたヘテロタイプのアジュバント効果に
関与する。
次の例により本発明を説明するが、限定的なものではな
い。
例 ３価の不活性ポリオワ　チン ３価不活性ポリオワクチンはＶａｎ　Ｗｅｚｅｌら（Ｄ
ｅｖｅｌｏｐ、　Ｂｉｏｌ、　５ｔａｎｄ、、４ユ、１
５９−１６８゜１９７８　；Ｒｅｖ、　Ｉｎｆ、　ＤＩ
Ｓ、、　６．３３５−３４０゜１９８４）の方法により
製造しそしてそれぞれ１゜２．３型ワクチン成分につい
てｄ当り１０．１および６Ｄ−抗原ユニットを含有した
。
イルス　　（スベ゛？ヨ゛の０ １型ポリオウイルス（マホニー株）は三成分サル腎臓細
胞について微粒子担体培養した。このつイルス産物を清
浄化し、濃縮しかつ上記文献の方法により精製した。こ
の精製したウィルスサスペンションはポリエチレングリ
コール６．３％（Ｗ／Ｖ）を添加して濃縮した。この乳
光サスペンションを遠心分離にかけ（４，０００ｘｏ、
１５分）、ベレットをＭ２Ｏ３に再懸濁し、この系で透
析した。ウィルスサスペンションを清浄化（４，０００
ｘｏ、１５分）し、ウィルスを再度ベレット化（１００
，０ＯＯｘａ、４時間）した。このベレットをＲＢＳバ
ッファー（組成：０．０１Ｍトリス、０、ＯＩＭ　　Ｎ
ａＣｊ！および１．５ｍＭＭａＣＩｌ　、ｐＨ６、Ｏ）
に懸濁し、そしてそのりン白含量はｐｅｔｅｒｓｏｎ　
（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｉ、、　ｆＬ３．、３４６
−３５６．１９７７）の方法により測定した。
カプシ゛タン　の イ、ＨＰＬＣによる カプシドタン白の単離はＤｅｒｎｉｃｋ　　（Ｖｉｒｏ
ｌｏｇｙ１３０．２４３−２４６．１９８３）らの方法
により行なった。広ボア０１８シリカの代りに、ＶＶｄ
ａＣ（Ｔｈｅ　３１３１）ａｒａｔｉｏｎ　ＧｒＯｕｌ
）Ｓ、　Ｈｅ５ｐａｒｉａ。
Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ、　ｃａｔ　ｎｏ、　　２１９　
）の広ボアフェニルシリカを使った。１．１１１１９ウ
ィルス／１６０μｌバッファーを含む。ウィルス試料を
２４０μｌギ酸と混合し、室温で５分培養した。清浄後
（１０゜ｏｏｏｘｇ、５分＞、４００μｊ！の試料を注
入しついでカプシドタン白を６０％ギ酸／アセトニトリ
ルの直線勾配で６０％（Ｖ／Ｖ）ギ酸中溶離した。
カプシドタン白含有フラクションを集めた。過剰のギ酸
とアセトニトリルをＦ　Ｔ　Ｓ　　ｓｙｓｔｅｍＭｕｌ
ｔｉ　Ｃｏｏｌ　（Ｓｔｏｎｅ　Ｒｉｄｇｅ、　ＮＹ　
）を併用してスピード真空濃縮機（Ｓａｎａｎｔ　Ｉｎ
ｃ、、旧ｃｋｖｉｌｌｅ、　ＮＹ）にて除いた。その後
、フラクションを８Ｍ尿素で透析し、５Ｏ８−ＰＡＧＥ
　（Ｎａｔｕｒｅ、　２２７．６８０−６８５．１９７
０）により分析した。最後に、フラクションのタン白含
量を分析した。
口、５Ｏ８−ＰＡＧＥによる 精製したウィルスサスペンションは３７℃で３時間、８
Ｍ尿素、２％（ｗ／ｖ）ＳＤＳおよび０．１Ｍジチオス
レイトールを含むＬａｅｍｉｌｉ試料バッファーにて培
養した。１Ｍ尿素を含む３＃厚さのスラブゲル中、カプ
シドタン白を分取５ＤＳ−ＰＡＧＥにより単離した。こ
のカプシドタン白の位置は、ゲルをニトロセルロースの
シードで簡潔にカバーシラｌ＋’ｒＴＯｎｂｉｎ（Ｐｒ
ＯＣ，１４ａｔ１．　Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、ＵＳＡ　７６．４３５０−４３５４．１９７９
）に記載の酵素免疫試験によりタン白ラインを観察して
位置づけた。結合した抗血清は変性カプシドタン白に向
けた（Ｖａｃｃｉｎｅ　１．１７−２２．１９８３）。
このカプシドタン白をタン白含有ゲルの切断部分から電
気溶離した。その確認は５Ｏ８−ＰＡＧＥによりチェッ
クし、ｐｅｔｅｒｓｏｎの試験はそのタン白含量の測定
に使った。
えズエ亘逸遣 ３匹のｓｐｆウィスターラットからなる４群に切削に精
製したカプシドタン白（０，２５ａｉり３０μグ、３価
不活性ポリオワクチン（注入量：それぞれ２．５．０．
２５および１．５０ユニツト／工型、ＩＩ型およびＩ［
ＩＩ）　おＪｔＦｌ、５１１ｇＡｊ！ＰＯ４混合物を筋
肉注射した。４つの異なる対照群に同用量の４つの別々
に精製したカプシドタン白＋ＡｌＰＯ４または同用量の
３価不活性ポリオワクチン＋ＡｌＰＯ４を注入した。血
液試料は注入前および４週後に集めた。
も杷且隻匁」ユ 血清の中和抗体価は、感染ポリ第１型（マホニー株）、
２型（ＭＥＦ株）または３型（５ａｎｋｅｔｔ株）ウィ
ルスサスペンション（各株について１００７ＣＩＤ５０
）を２倍希釈列の血清試料（５０μｍ）に添加してマイ
クロタイタープレートにて測定した。血清−ウィルス混
合体は３７℃で２４時間培養した。その後、１　ｘ　１
０　４ｔｌｅｌａ細胞を加え、５日後に５０％中和価を
測定した。
Ｌ反１隻旦互１ 免疫前と４週間後に得た血清試料の中和価は中和試験で
測定した。予備免疫血清試料も４つのカプシドタン白の
みを注入したラットより得た試料も３つの試験ポリオウ
ィルス株を中和することができた。同低用量の３価ワク
チンを注入した対照と比較して、カプシドタン白と３価
不活性ポリオワクチンの組み合わせを注入した群のポス
ト免疫試料の抗体価は添付図面に示す。結果は相乗平均
力価として示し、すべて４つのカプシドタン白の添加は
約１０から１００以上までのファクターで中和抗体応答
を刺激した。図面には、（）内の数値はこれらの刺激フ
ァクターを示す。３型ワクヂン成分に及ぼすカプシドタ
ン白のアジュバント効果は１型と２型にみられる効果よ
り幾分劣っていた。
本質的に同じ結果が分取５ＤＳ−ＰＡＧＥにより単離し
たカプシドタン白２と３価不活性ポリオワクチンの組み
合わせで見られた。
【図面の簡単な説明】 図面は■Ｐの有無による抗体価を表わす。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）宿主に防御抗体の産生を誘導しうる天然タン白、
    およびこのタン白と配列相同を示すが、防御抗体の生成
    を有効に誘導しうるタン白又はペプチドのアジュバント
    量から成る、ワクチン。
  2. （２）免疫原として、不活性ピコルナウィルスおよびア
    ジュバント量の変性ピコルナウィルスカプシドタン白を
    含む、特許請求の範囲第１項記載のワクチン。
  3. （３）不活性ピコルナウィルスは不活性エンテロウィル
    スである、特許請求の範囲第２項記載のワクチン。
  4. （４）不活性エンテロウィルスは不活性ポリオウィルス
    、Ａ型肝炎ウィルス、エコーウィルス、ライノウィルス
    およびコクサツキーウィルスから成る群から選択する、
    特許請求の範囲第３項記載のワクチン。
  5. （５）不活性エンテロウィルスはポリオウィルス１型、
    ポリオウィルス２型、ポリオウィルス３型およびその混
    合物から成る群から選択される不活性ポリオウィルスで
    ある、特許請求の範囲第４項記載のワクチン。
  6. （６）変性ピコルナウィルスカプシドタン白はワクチン
    に存在する不活性ピコルナウィルスのものとは異なるピ
    コルナウィルス属から誘導される、特許請求の範囲第２
    項記載のワクチン。
  7. （７）変性ピコルナウィルスカプシドタン白はワクチン
    に存在する不活性ピコルナウィルスのものと同じピコル
    ナウィルス属から誘導される、特許請求の範囲第２項記
    載のワクチン。
  8. （８）不活性ピコルナウィルスは不活性エンテロウィル
    スであり、かつ変性ピコルナウィルスカプシドタン白は
    変性エンテロウィルスカプシドタン白である、特許請求
    の範囲第７項記載のワクチン。
  9. （９）不活性エンテロウィルスは不活性ポリオウィルス
    であり、変性エンテロウィルスカプシドタン白は変性ポ
    リオウィルスカプシドタン白である、特許請求の範囲第
    ８項記載のワクチン。
  10. （１０）変性ポリオウィルスカプシドタン白はＶＰ１、
    ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４およびその混合物から成る群か
    ら選択する、特許請求の範囲第９項記載のワクチン。
  11. （１１）不活性ポリオウィルスは不活性ポリオウィルス
    １型、２型、３型およびその混合物から成る群から選択
    する、特許請求の範囲第９項記載のワクチン。
JP62214131A 1986-08-27 1987-08-27 ワクチン Pending JPS63132844A (ja)

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