JPS63132838A - 外用剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はコルチコステロイド類を含有する外用剤組成物
、更に詳細には、コルチコステロイド類が基剤中に均一
に溶解した状態で含有されており、緑皮的に容易に吸収
させることのできる外用剤組成物に関する。

〔従来の技術〕

グレドニゾａノ、デキサメタシン、コーチシン等のコル
チコステロイド類（副腎皮質ホルモン）は強い抗炎症作
用を有しているので、消炎剤として内服薬だけでなく軟
膏剤や液剤等の剤型で外用剤に繁用されている。特に皮
膚の湿疹や、それに伴うかゆみ等の治療には優れた効果
を示す。しかし、これらコルチコステロイド類を含む従
来の外用剤は、一般には、ワセリンや親水軟膏にコルチ
コステロイド類を添加、混合・攪拌し念ものがほとんど
でめつ九。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、フルチコステロイド類自身ハ抗炎症、作
用が高いものの、ワセリンや親水軟膏の基剤にはほとん
ど溶解しないため、従来の外用剤においては、わずかに
溶解したコルチコステロイド類が効果を発揮しているに
すぎなかった。すなわち、コルチコステロイド類の薬効
が充分に発揮されるためにはコルチコステロイド類が溶
解されることが必要であり、従来のように製剤中にコル
チコステロイド類が結晶のまま、あるいは粉末のままの
状態で含有されているものでは、適用した皮膚面からの
吸収が悪く、充分な薬効を発揮することができない。

また、コルチコステロイド類は高価であると共に経口投
与されると毒性が強いため、これを含む外用剤を皮膚に
施し、未吸収のまま残存すると、汗による流失や接触に
よる脱落等にニジ無駄に捨てられたり、手に付着し念結
果経口的に体内に入るという悪い結果を生ずる。

従って、コルチコステロイド類が皮膚から容易に吸収さ
れ、その効果を有効に利用できる外用製剤の提供が望ま
れていた。

Ｃ問題点を解決するための手段〕 斯かる実状において、本発明者らは鋭意研究を行った結
果、コルチコステロイド類が、補助薬効を有する液状の
サリチル酸エステル又はニコチン酸エステルに工〈溶解
すること、そしてこれらに溶解して外用基剤中に含有せ
しめれば皮膚からの吸収が著しく改善されること、また
吸収助剤を併用すれば更に吸収が高まり抗炎症効果を一
層高めることができることを見出し、本発明を完成した
。

すなわち、本発明は、コルチコステロイド類、並Ｕにニ
コチン酸エステル又は／及びサリチル酸エステルを含有
する外用剤組成物、更にこれに吸収助剤を配合した外用
剤組成物を提供するものでおる。

本発明において、コルチコステロイド類としてハ、プレ
ドニゾロン、コーチシン、トリアム７ノＯン、イタメタ
シン、ノ飄イドロコーチゾン、テキサメタゾン、メチル
プレドニゾロン、フルオシノロノ、フルオロメソロン、
トリアムシノロンアセトナイド、フルオシノロ／アセト
ナイド、プレドナジノロンアセトナイド、デキサメタシ
ンバレレート、ベタメタシンバレレート、べ′タメタゾ
ンアセテート、べ゛タメタゾンペンゾエート、アルメタ
シン、プレドニゾロンアセテート、ハイドロコーチゾ／
バレレート、デキサメタシンバレレート、プロピオン酸
べ゛タメタゾン、プロピオン酸べ゛タクａメサシフ等の
副腎皮質ホルモンおよびそのエステル類を挙げることが
できる。これらは、外用剤全ｍ１ｌｉｓｃノ０．０１〜
１．０　！ｔ％（以下、％で示す）配合される。

マタ、ニコチン酸エステルとしては、Ｃ１〜Ｃ６ノアル
コールとのエステル、ベンジルエステル等の、またサリ
チル酸エステルとしてはＣ８〜Ｃ６のアルコールとのエ
ステル、エチレングリコールエステル等の常温で液体の
ものが挙げられる。これらは単独でも、また２種以上を
併用してもよい。その配合量は、コルチコステロイド類
を溶解し得る量であれば↓いが、通常コルチコステロイ
ド類１重量部に対し１０〜６０重量部が好ましい。

また、吸収助剤は、一般に薬理活性物質の経皮吸収全促
進する物質でおれば何ら制限されず、例えばジメチルス
ルフオキンド（ＤＭＳＯ）　、ジメチルラクタミド（Ｄ
ＭＡ）、ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、７’ロビ
レングリコール、ジエチル−ｍ＝トルアミド（ＤＥＥＴ
）、炭素数４〜２４（７）モ／カルボン酸の炭素数１〜
８のアルコールエステル、炭素数４〜１０の７カルボン
酸の炭素数１〜３のアルコールエステル、１−ドデシル
アザシクロアルカン−２−オン等のアザシクロアルカン
−２−オン誘導体、グリセロール若しくはポリグリセロ
ールとアルコールとのエーテル若しくは脂肪酸とのエス
テル化合物が好適なものとして挙げられ、就中特にグリ
セａ−ル若しくはポリグリセロールとアルコールとのエ
ーテル若しくは脂肪酸とのエステル化合物が好ましい。

グリセロール若しくはポリグリセロールとアルコールと
のエーテルとしては、例えば次式（Ｉ）及び（ＩＩ）、 〔式中、Ｒ＋　、　Ｒｙ　、　Ｒｓ及びＲ，（ｎ個のＲ
１は同一でも異ってもよい）は、各々水素原子、炭素数
１〜２４の飽和もしぐは不飽和の直鎖もしくは分岐の脂
肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基金示す。

但し、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びｎ個のＲ４が全て水素原子
でおる場合を除く。ｎは０〜６０の整数を示す。〕で表
わされるものが挙げられる。

ポリグリセロールと脂肪酸のエステル化合物としては、
例えばジグリセリンモノオレート、トリグリセリンモノ
ステアレート、テトラグリセリントリステアレート、テ
トラグリセリントリステアレート、テトラグリセリンペ
ンタステアレート、テトラグリセリンモノオレート、テ
トラグリセリンペンタオレート、テトラグリセリンモノ
ラウレート、ヘキサグリセリンモノステアレート、ヘキ
サグリセリンセスキステアレート、ヘキサグリセリント
リステアレート、ヘキサグリセリンペンタステアレート
、へΦサグリセリンモノオレート、ヘキサグリセリンペ
ンタオレート、ヘキサグリセリンモノラウレート、デカ
グリセリンモノオレート、デカグリセリンデカオレート
、デカグリセリンモノラウレート等が挙げられる。これ
らの吸収助剤は、本発明の外用剤組成物中に０．５〜５
０％配合するのが好ましい。

本発明の外用剤組成物の好ましい剤型は、ゲル、ゲルク
リーム、クリーム、軟膏、液剤等である。

本発明の外用剤組成物を製造するには、先ずコルチコス
テロイド類をニコチン酸エステル又ハ／及びサリチル酸
エステルに溶解し、これを外用基剤に加えて均一に混和
する。コルチコステロイド急及びニコチン酸エステル又
はサリチル酸エステルを別々に外用基剤に添加して混和
しても、コルチコステロイド類が析出してきて、本発明
の外用剤組成物は得られない。

外用基剤としては、上記製剤に一般に使用されているも
の、例えば、次に示す軟膏基剤、ゲル基剤、乳化剤及び
液基剤等が挙げられる。

軟膏基剤：ワセリン、流動パラフィン、シリコーン、ラ
ノリン、ゼレン、プラスチベース、豚脂、オリーブ油等
。

ゲル基剤：トラガント、ペクチン、アルギン酸ナトリウ
ム、メチルセルロースナトリウム、カルボキンビニルポ
リマー等。

乳化剤ニラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウ
ム、スルホコノ１り酸ジオクチルナトリウム、Ｎ−７７
ａイルサルコ７ン、Ｎ−バルミトイルサルコシンナトリ
ウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリル硫
酸アンモニウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル
硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル
硫酸トリエタノールアミン 等の陰イオン界面活性剤；モノステアリンＮ　ｆ　＋３
セリン等のグリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン
酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン等のンルビタ
ン脂肪酸エステル、モノラウリン酸ポリオキシエチレン
ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビ
タン等のポリオキシエチＶンソルピタ／脂肪酸エステル
、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット等の
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、ポリ
オキンエチレンラウリルエーテル、ポリオキンエチレン
セチルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル、モノステアリン酸ポリエチレングリコールジステア
リｙｆｉエチレングリコール等のポリエチレングワクー
ル腸肪酸エステル等の非イオン界面活性剤。

液ｉｓｔ：エタノール、インプロパツール、メチルエチ
ルケトン、ポリエチレングリコール、水又はこれらの混
和物。

本発明の外用剤組成物中には、上記必須成分の他に、斯
かる場合に一般に使用されている任意成分又は他の薬効
剤を配合することもできる。

〔作用〕

本発明外用剤組成物におけるコルチコステロイド類の吸
収促進作用は、ニコチン酸エステル及びサリチル酸エス
テルがこれを溶解し、組織内に運搬するためと考えられ
る。

〔発明の効果〕

本発明の外用剤組成物は、製剤中にコルチコステロイド
類が可溶化して存在し、適用部位においてもコルチコス
テロイド類の結晶が析出しない−ため、経皮吸収性が著
しく高いと共に、七の可溶化に使用されるニコチン酸エ
ステル及びサリチル酸エステルそれ自体も消炎、鎮痛又
はビタミン作用を肩するので、コルチコステロイド類の
効果が相乗的に増大され、優れた治療効果を奏する。

（実施例〕 次に実施例を挙げて説明する。

実施例１ ■酢酸プレドニゾロン　　　　０．５　（ｆｉ％　）■
ニコチン酸エチル　　　　１０．０ ■４％カーボボール液　　　３８．６ ■２０％水酸化ナトリウム液　　２．６■精製水　　　
　　　　　　４８．３ ■を５０〜６０℃に加温し、■を加え混合攪拌して溶解
する。別に■をよく攪拌し、■を加えさらに■を加えて
攪拌する。これに■を溶解した■を加え十分に攪拌し、
ゲル剤を得た。

実施例２ ■酢酸デ午すメタゾノ　　　　０．０２５　（重１１■
サリチル酸メチル　　　　　１．５ ■ステアリン酸　　　　　　　６．０ ■セタノール　　　　　　　　６．０ ■白色ワセリン　　　　　　５．０ ■流動パラフイン　　　　　１０．０ ■モノステアリン酸ポリオキ シエチレンソルビタン　　　　　　　３．３■モノステ
アリン酸ンルビタン　　　　１．０■精製水　　　　　
　　　　　６７．１７５■を６０〜７０℃に加温し■を
溶解し、■、■、■、■、■、■を加え攪拌する。■を
６０〜７０℃に加温して徐々に加え、十分混合攪拌し、
クリーム剤を得た。

実施例３　。

■フルオシノニド　　　　　　ｏ、ｏ５（ｆｔ％）■ニ
コチン酸ベンジル　　　　２．０ ■ミリスチン酸インプロピル　　　５．０■流動パラフ
イ７　　　　　　１０．０■ラウロマクロゴール　　　
　１．０ ■４％カーボボール液　　　３０．０ ■２０％水酸化ナトリウム液　　　２．０■精製水　　
　　　　　　　４９．９５■を５０〜６０℃に加温し、
■を加え俗解し、これに■、（９、■を加えて攪拌する
。一方（！！ｌ）に■、■を加え、攪拌しながら５０〜
６０℃に加温し、前述の液を加えて十分攪拌し、ゲルク
リーム剤を得た。

実施例４ ■酢酸ブレトニゾ”　７　　　０．５９■サリチル酸グ
リコール　　１０．０ ■ステアリン酸　　　　　　　３．０ ■白色ワセリン　　　　　　　８．０ ■流動パラフイン　　　　　　６．０ ■モノステアリン酸ソルピタノ　　　　１．０■精製水
　　　　　　　　　　５９．０■を５０〜６０℃に加温
し、■を溶解し、■、■、■、■、■、■を加え攪拌す
るー■を５ｏ〜６０℃に加温して除々に加え、十分混合
攪拌しクリーム剤を得た。

実施例５ 実施例１〜４にて調製した外用ステロイド剤を少量スラ
イドグラスてと９、カーパーガラスをのせて偏光顕微鏡
にて、製剤中の結晶の有無を観察した。対照としては、
以下のものを用いた。湖調製は実施例１〜４と同様にし
て行った。

対照例１ ■酢酸プレドニゾロン　　　　０．５（”ｌｌｉ％）■
４％カーボボール液　　　３８．６ ■２０％水酸化ナトリウム液２．６ ■精製水　　　　　　　　　　５８．３対照例２ ■酢酸デキサメタシン　　　　０．０２５　（重量％）
■ステアリン酸　　　　　　　６０ ■セタノール　　　　　　　　６．０ ■白色ワセリン　　　　　　　５．０ ■流動パラフイ７　　　　　　１０．０■モノステアリ
ン酸ソルビタン　　　　１．０■精製水　　　　　　　
　　６８．６７５対照例３ ■フルオシノニド　　　　　　０．０５　（重４％）■
ミリスチン酸イングロビル　５．０ ■流動パラフィン　　　　　１０．０ ■ラウａマクロゴール　　　　１．０ ■４％カーボボール液　　　３０．０ ■２０％水酸化ナトリウム液　　　２．０■精製水　　
　　　　　　　５１．９５対照例４ ■酢酸プレトニゾ口７　　　０．５（ｇ）■ステアリン
酸　　　　　　　３．０ ■白色ワセリン　　　　　　　８．０ ■流動パラフイン　　　　　　１６．０グリ七ａ−ル ■モノステアリン酸ソルピタ／１０ ■精製水　　　　　　　　　　５９．０結果ｆｔ第１表
に示す。本発明品は対照ガに比較し、製剤中の結晶が認
められなかった。

第１表 実施例６ 実施例１〜４及び対照例１〜４で得た外用剤０．０２９
を、パッチテスト用ばんそう膏（鳥居薬品販売）に均一
に綿棒で塗布し、健康な成年男子１０名の背中に密封貼
布した、その後２時間及び４時間後にとり除き、薬物を
貼付した皮膚の蒼白塵を観察した。結果を第２表に示す
。

実施例１〜４は対照例１〜４に比べ蒼白塵がまさってお
り、また実施列４は特に強い蒼白塵が認められた。一般
に蒼白塵と薬剤の治療効果はパラレルであるといわれて
いることから、本発明は優れた治療効果を有することが
わかる。

第　　２　　表 判定基準： 反応なし　　　　　　Ｏ 微弱な蒼白現象　　１ 明らかな蒼白現象　２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、コルチコステロイド類、並びにニコチン酸エステル
   又は／及びサリチル酸エステルを含有する外用剤組成物
   。 ２、更に吸収助剤を含有する特許請求の範囲第１項記載
   の外用剤組成物。