JPS63122664A - シクロペンチルエーテル，その製法およびその医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プロスタグランジンＥＳ（以下ｒＰＧＥ、　Ｊという）
は様々な生理作用を有する天然物である。例えば。

ＰＧＥ２は胃酸の分泌を抑制し、胃腸的細胞保護作用を
もたらし、血圧を低下させ、平滑筋を緊張および弛緩さ
せ、血小板の凝集を抑制し、さらに、脂肪の分解を抑制
する。

合成ＰＧＥ、類似体は異なった効力、−層長い活用持続
時間、作用の増加した選択性などを有する可能性がある
。従って、多大な関心がもたれる。

本発明者らはＰＳＥ、型活性を有する新規な一部のシク
ロペンチルエーテルを発見した０本発明の化合物は極め
て有用な対生物作用を有する。特に、本発明の化合物は
胃酸分泌の抑制および胃腸的細胞保護作用に関して高い
効力とすぐれた選択性を示す、従って本発明の化合物は
潰瘍の治療に有望である。また１本発明の化合物は、脂
質低下作用を有するので、根元的な病因が脂質の平衡異
常または高脂血症であるような病態の治療にも有用であ
る。

従って、本発明の目的は下記の一般式（１）で示される
化合物およびその錯体（例えば、シクロデキストリン複
合体）を提供することである。

晶　酎 〔式中、ｎは１または２である； ｍは２〜５であり、Ｘはシスまたはトランス−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−若しくは＝ＣＨ，−ＣＨ，−であるか、あるいは。

ｍは１〜４であり、Ｘは＝ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−である；Ｚ
は＝ＣＨ，ＯＨ，−ＣＨｏまたは−ＣＯＮＨＲ１（ここ
で、Ｒ１は水素原子、０１〜４アルキル、アリール、−
ＣＯＲ”　（ここで、Ｒ２は水素原子、０１〜４アルキ
ルまたはアリール基である）または−５Ｏ□Ｒ３（ここ
で　Ｒ３はＣ１〜４アルキルまたはアリール基である）
である）である；Ｙは （ここで、Ｒ４，ＲＭおよびＲＭは各々、水素原子また
はメチル基であり、少なくとも１つは水素原子であり； Ａｒはフェニル基（このフェニル基は必要に応じて、０
１〜．アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、０４−４アルキ
。

ルチオ、Ｃ工、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜、アルキ
ルスルホニル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基の
うちの１個または２個の置換基で置換されていてもよい
）である）である。〕 本明細書に示される構造式は関連する各化合物の鏡像異
性体および該鏡像異性体の混合物（ラセミ体を含む）を
包含するものである。

一般的に、−（ＣＨ，）ｎＸ（ＣＨ，）、Ｃｏ、ＣＨ，
Ｃ０Ｒ１基を有する炭素原子および／またはＹ基中のＯ
Ｈ基を有する炭素原子はＲ−配置である。特に前者の炭
素原子はＲ−配置である。この様な位置異性体を含む混
合物は好ましい。

式（１）の化合物の定義中で、基として、または、基の
一部として“アルキル”という用語が使用されている場
合、この用語は直鎖または分枝鎖部分を含む意味で使用
されている。具体例としては１例えば、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチ
ル、またはｔ−ブチル基等である。

″ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素を意味する。

Ｚの定義中に述べたアリール基は例えばフェニル基であ
る。

Ｘが＝ＣＨ＝ＣＨ−または＝ＣＨ，−ＣＨ，−である化
合物において、ｎが１の場合１ｍは好ましくは３であり
、ｎが２の場合、ｍは好ましくは２または４である。

Ｘが−ＣＨ≦徐−である場合１ｍは好ましくは２であり
、ｎは１である。また、ｎが２である場合１ｍは１また
は３である。

Ｘが＝ＣＨ＝ＣＨ−である場合、これはシス−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−であることが好ましい。

Ｚ基が、−ＣＯＮＨＲ’である場合　ＲＬは例えば、水
素原子、メチル、エチル、フェニル、−ＣＯＲ”　（こ
こで、Ｒ２はメチルまたはフェニル基である）または−
５ｏ、Ｒ’　（ここで、Ｒ３はメチルまたはフェニル基
である）である。

Ｚ基の特別例は、−ＣＨ，０Ｈ１−Ｃ）１０．−ＣＯＮ
）Ｉ、、−ＣＯＮＨＣＨ，、−ＣＯＮＨＣＯＣＩ（、、
−ＣＯＮＨＳＯ，ＣＨ，および−ＣＯＮＨＳＯ，−Ｑで
ある。

Ｙ基において、Ｒ５およびＲ６は好ましくは水素原子で
ある。

Ａｒフェニル基が置換されている場合、置換基はメタ、
オルトまたはパラ位に位置し、該置換基は例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニ
ル、メチルスルホニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ま
たはトリフルオロメチルである。置換基は１個だけ、特
に、パラ位に存在することが好ましい。一般的に、Ａｒ
は好ましくは、フェニルまたはハロゲン（特に、フッ素
または塩素）で置換されたフェニルである。

前記の好ましい態様は単独で適用するか、または、述べ
られたいくつかの好ましい態様を１以上組合わせて適用
する。

本発明の好ましい化合物群は１式中の置換基が下記のと
おりの式（１）の化合物類およびこれらの錯体（例えば
、シフロブ上ストリン複合体類）である。

Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ｃＨ２ＣＨ，−であり、ｎ
が１であり、そしてｍが３であるか、またはｎが２であ
り、ｍが１，２または４であるか、若しくは、Ｘが−Ｃ
Ｈ＝Ｃ＝ＣＨ−であり、ｎが１であり、そして、ｍが２
であるか、またはｎが２であり１ｍが１または３である
； Ｚは−ＣＨ，０Ｈ１−ＣＨＯｌ−ＣＯＮＨ２、−Ｃ０Ｎ
ＨＣＨ，、−ＣＯＮＨＣＯＣＨ，、−ＣＯＮＨＳＯ□Ｃ
Ｈ，または−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｑである； Ｒ４は水素原子またはメチル基である；Ｒ５およびＲ″
は水素原子である；そして、Ａｒはフェニルまたはフッ
素あるいは塩素で置換されたフェニルである； 前記の化合物の中でも、−（ＣＩＩ）ｎＸ（ＣＨ２）、
２基を有する炭素原子がＲ−配置である化合物が特に好
ましい。また、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｎが１
であり、そして、ｍが３であるか、またはｎが２で、ｍ
が２または４である。特に、ｎが１で、ｍが３か、また
は、ｎが２の場合はｍは２である化合物も特に好ましい
。

式（１）の化合物は胃腸内細胞保護作用も有する６試験
化合物を投与する前にインドメタシン５ｍｇ／　ｋｇ（
皮下性）を使用するように変更したがＲｏｂｅｒｔらが
“Ｇａｓｔｒｏｅｎｔａｒｏｌｏｇｙ”、　１９７９．
７７、４３３に開示した方法に従って、有識ラットにお
けるエタノール誘発病変を抑制する能力が実証される。

標準的な動物モデルで実証されるように、式（１）の化
合物は脂質レベルを低下させることもできる。例えば、
飢餓ラットにおける非エステル化脂肪酸レベルを低下さ
せる能力により例証される（Ｐ、　Ｐ、　Ｌｏｖｉｓｏ
ｌｏ　’；）、”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ”　、　
１９８１．１３．１６３〜１７４．　Ｅ。

ＳｃｈｉｌｌｉｎｇｅｒおよびＯ，Ｌｏｇｅ、　”Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”　、　
１９７４．２３．２２８３−２２８９参照）、。

従って１本発明の化合物は潰瘍の予防および／または治
療に有望である。また、本発明の化合物は胃酸の過剰分
泌により生起されるその他の状態の治療にも使用できる
。更に、本発明の化合物は根元的な病因が脂質平衡異常
または高脂血症に関連する病態の予防および／または治
療にも使用できる。

本発明の別の目的は、潰瘍および胃酸の過剰分泌により
生起されるその他の状態の予防および／または治療に使
用される６式（１）の化合物またはその生理的に受容で
きる錯体（例えば、シクロデキストリン複合体）を提供
することである。

本発明の他の目的は、根元的な病因が脂質平衡異常また
は高脂血症に関連する病態の予防および／または治療に
使用される、式（１）の化合物またはその生理学的に受
容できる錯体（例えば、シクロデキストリン複合体）を
提供することである。

本発明のさらに別の目的は、潰瘍、および、胃酸の過剰
分泌に起因するその他の状態または根元的な病因が脂質
平衡異常または高脂血症に関連する病態を有する人間ま
たは動物の治療方法を提供することである。この治療方
法は、式（１）の化合物、またはその生理学的に受容で
きる錯体（例えば、シクロデキストリン複合体）を有効
量、前記人間または動物に投与することからなる。

本発明の化合物は非ステロイド性抗炎症剤または別種の
抗潰瘍剤のような１種類以上のその他の治療薬と都合よ
く併用することができる。従って。

本発明の範囲は、式（１）の化合物またはその生理的に
受容できる錯体（例えば、シクロデキストリン複合体）
を１種類以上のその他の治療薬と併用することにも及ぶ
。

本発明のさらに他の目的は、１種類以上の製剤用担体ま
たは賦形剤とともに、活性成分として、式（１）の化合
物またはその生理学的に受容できる錯体（例えば、シク
ロデキストリン複合体）を含有する医薬組成物を提供す
ることである。

化合物は１種類以上の製剤用担体とともに、例えば、経
口、軽鎖、非経口、直腸投与用に常法で製剤化すること
ができる。

本発明の化合物は経口投与用に、例えば、使用可能な賦
形剤とともに常法により調製される散剤、液剤またはシ
ロップ剤として製剤化できる。

本発明の化合物は注射または点滴による非経口投与用に
製剤化できる。注射剤用の剤形としては保存剤を有する
アンプルまたはバイアルによる単位投与剤形とすること
ができる。

軽鎖投与の場合、本発明の化合物は常法により錠剤また
はトローチ剤等に一製剤化できる。直腸投与の場合、カ
カオ脂またはその他のグリセリドのような常用の受刑基
剤を含有する受刑または徐放性浣腸のような組成物を使
用できる。

本発明の化合物は０．５〜３００μｇ／ｋｇ（体重）の
投与量で１日に１〜４回経口投与することが好ましい。

非経口投与の場合、本発明の化合物は０．０１〜１０μ
ｇ／ｋｇ（体重）の投与量で、１日に１〜４回投与する
ことができる。正確な投与量は言うまでもなく、患者の
年令および状態に応じて変化する。

本発明の化合物の好適な製造方法を下記に開示する。特
にことわらない限り、種々の置換基および記号は前記に
定義した通りのものである。

（ａ）式（１）の化合物は下記の式（２）の化合物を脱
保護することによって生成できる。

居　　　ム Ｒ”Ｏ０Ｙ１ （式中、Ｙｌは次式の基として定義され、また、ＺＬは
式（１）におけるＺについて定義した通りの基または−
ＣＨ，ＯＲ’基であり、そして　Ｒ？は適当なヒドロキ
シ保護基、例えば、テトラヒドロピラン−２−イル、テ
トラヒドロフラン−２−イル、エトキシエチル、トリ（
ヒドロカルビル）シリルまたはアリールメチルである。

） 式（２）の化合物中の２個のＲ７基は同一であることも
できるが、所望により、異ならせることもできる。

Ｒ７がトリ（ヒドロカル）シリルである場合、該ヒドロ
カルビル置換基は同一または異なる１例えば。

Ｃエル６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ７〜７シク
ロアルキルｓ　Ｃ？−２゜アラルキルおよび０６〜２．
７リール基である。このような基としては例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、七−ブチル、アリル、フェニルおよびベ
ンジルなどが挙げられる。好ましいヒドロカルビル基は
０１−４アルキル（例えば、メチルおよびｔ−ブチル）
である。トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシ
リルが特に好ましい。

Ｒ７がアリールメチル基である場合　Ｒ７は炭素原子を
２０個含有できる。具体例はベンジル、ジフェニルメチ
ルまたはトリフェニルメチルである。

保護ヒドロキシル基を脱保護するのに使用される方法は
Ｒ７の性質により左右されるが、一般的には、機前水分
解または還元が使用できる。

従って１例えば　Ｒ？がテトラヒドロピラン−２−イル
である場合、テトラヒドロフラン−２−イルまたはエト
キシエチル基の脱保護は象により行なうことができる。

好適な酸は塩酸のような無機酸または酢酸あるいはトリ
フルオロ酢酸のような有機酸である。好適な溶剤はエー
テル（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、および
テトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、
ジクロルメタン）、炭化水素（例えば、トルエン）、二
極性中性溶剤（例えば、アセトン、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド）およ
びアルコール（例えば、メタノール、エタノールおよび
エチレングリコール）などである。

所望により、前記の溶剤頂は水と併用することもできる
。反応はＯ℃〜５０℃１例えば、４０℃〜５０℃のよう
な任意の適当な温度で実施できる。

トリ（ヒドロカルビル）シリル基は例えば、希鉱酸また
はトリフルオロ酢酸による酸加水分解、または、フッ化
物イオン（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ルオライドのような四級アンモニウムフルオライドに由
来するもの）による処理、または、フッ化水素水溶液に
よる処理によって除去できる。アリールメチル基は例え
ば、還元（例えば、白金またはパラジウムのような貴金
属触媒による水添分解）、または、例えば室温でジクロ
ロメタンのような適当な溶剤中でチオール（例えば、　
　　　　　６−−−　　ｔＬ　　　１７　　　＋エタン
チオール）の存在下でルイス酸（例えば、三フッ化ホウ
素−ニーテレート）で処理することによって除去できる
。

式（２）の化合物は次式（３）の化合物♀Ｈ 蚕　　ム Ｒ’Ｏ０Ｙ１ （式中、ｙｉ、ｚｉおよびＲ７は前記に定義した通りの
ものである） 例えば、適当な温度（例えば−１０℃〜室温）で緩衝液
（例えば、酢酸ナトリウム）の存在下で、適当な溶媒（
例えば、ジクロロメタン）中でクロロクロム酸ピリジニ
ウムで酸化することによって生成できるゆ別法として１
例えば−１０℃〜室温でジクロロメタンのような溶酸中
でトリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下で、Ｎ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミドで活性化されたジメ
チルスルホキシドによっても酸化させることができる。

その他の常用の酸化方法、例えば、ジョーンズ試薬など
も使用できる。

この反応において、２１基は−ＣＨ０基以外の基である
。２１基が一〇〇、ＯＨである場合、この−ＯＨ基はこ
の反応中、保護しておく必要がある。例えば、前記の−
ＣＨ，ＯＲ７基とすることができる。

脱保護方法（ａ）は通常、シクロペンチル環オキソ基の
酸化による生成と連携して適用される。従って、式（１
）の化合物は一般的に、対応する式（３）の化合物を酸
化し、そして、その後保護基を除去することによって生
成される。

ｚｌが−ＣＨ０である式（２）の化合物は、例えば、−
２５℃〜＋２５℃の温度で適用な溶剤（例えば、トルエ
ンまたはジクロロメタン）中で活性硫黄試薬（例えばＮ
−クロロスクシンイミド−ジメチルスルフィド複合体）
を使用し、または、好ましくはＯ”Ｃ〜室温でジメチル
スルホキシド中でピリジン−３Ｏ３複合体を使用し、Ｚ
ｌが−ＣＨ，ＯＨである対応化合物を酸化することによ
って生成できる。

ｚｌが−ＣＯＮＨ５Ｏ２Ｒ’である式（３）の中間体化
合物は式（４）のラクトール ＯＨ ＼。

：　　　ＯＹ” を適当なヴイティッヒ試薬（Ｒ’　）、　Ｐ　＝　ＣＨ
ＣＣＨ，）　Ｉｃ０Ｎ）！Ｓｏ、　Ｒ”（ここで、Ｒ８
はＣ工、アルキルまたはアリール、例えば、フェニルの
ような単環アリール）またはその塩（例えば、カリウム
塩）と反応させることによって生成できる。好適な溶や
１は炭化水素（例えば。

ベンゼンおよびトルエン）、エーテル（例えば、テトラ
ヒドロフラン）およびジアルキルスルホキシド（例えば
、ジメチルスルホキシド）などである。

反応は、−７０℃〜＋５０℃の範囲内の好適な任意の温
度、好ましくは、室温で実施できる。

式（４）のラクトールは欧州特許明細書第１６０４９５
号に開示されたようにして生成できる。

Ｚｌが−ＣＯＮＨＲ１である式（３）の中間体は対応す
る酸またはエステル〔例えば、Ｚｌが−ＣＯ２Ｒ（ここ
で、Ｒは水素原子または０１〜．アルキルである）であ
る式（３）の化合物〕から、後記の方法（ｂ）に述べら
れるような手法により生成できる。ｚｌが−ＣＨ，ＯＨ
である式（３）の中間体は、例えば０℃で、適当な溶剤
（例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル）中で
、複合金属水素化物（例えば、水素化リチウムアルミニ
ウム）のような還元剤で対応するエステル〔例えば、Ｚ
が一〇〇□Ｒ（ここで、Ｒは０１〜．アルキルである）
である式（３）の化合物〕を還元することによっても生
成できる。この反応用の出発物質は欧州特許明細書第１
６０４９５号に開示されたようにして生成することがで
きる。

（ｂ）　ｚが−ＣＯＮＨＲ１である式（１）の化合物は
、式（１）の族カルボン酸またはエステル、即ち、Ｚが
−Ｃｏ、Ｒ（ここで、Ｒは水素原子または０１−６アル
キル基である）である式（１）の対応化合物、または、
存在する１個以上のヒドロキシ基が保護されている対応
化合物をアミド化し、続いて、所望により。

存在する全ての保護基を除去する。

酸およびエステルをアミドに転化する常用の方法を使用
できる。例えば、カルボン酸の反応性誘導体をアセトン
またはアセトニトリルのような適当な溶剤中で式Ｒ’　
Ｎｌ２　の化合物で処理することができる。前記反応性
誘導体は該酸の混合無水物であることが好ましい。この
混合無水物は例えば適当な塩基（例えばトリエチルアミ
ンまたはピリジン）の存在下でクロロ蟻酸エステルで前
記酸を処理することによって生成できる。

クロロ蟻酸エステルは例えば、クロロ蟻酸の０１１アル
キル（例えば、イソブチル）、アリール（例えば、フェ
ニル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）エステル
などである。

別法として、前記反応性誘導体は、例えば、前記酸を、
１，１′−カルボニルジイミダゾールで処理することに
よって生成されるイミダゾリドであることもできる。

前記の方法（ａ）に述べたような、常用の保護および脱
保護方法を使用できる。

この方法における出発物質として必要な族カルボン酸類
およびエステル類は欧州特許明細書第１６０４９５号に
開示された方法によって生成できる。

（Ｃ）式中のＸが−ＣＨ，−ＣＨ，−である式（１）の
化合物類はＸがシスまたはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−若し
くはアセチレン基である対応する化合物を還元すること
によって生成できる。好適な還元方法は、支持体（例え
ば、カーボン）に担持された触媒（例えば。

パラジウム）の存在下で水添する方法である。好適な溶
剤は酢酸エチル、エタノールおよびメタノールである。

（ｄ）式中のＸが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（１）の化合
物は、Ｘがアセチレン基である対応する化合物の選択的
還元により生成できる。好ましい還元方法は、支持体（
例えば、　ＣａＣＯ３またはＢａ５Ｏ４）に担持され、
鉛またはキノリンを触媒毒として有するパラジウムのよ
うな触媒の存在下で水添する方法である。好適な触媒は
酢酸エチルおよびメタノールである。

この反応は、式中のＸがシス−ＣＨ＝ＣＨ−である化合
物を生成するのに特に好適である。

この方法における出発物質として必要なアセチレン化合
物は前記の方法を用い対応するアセチレン系酸から生成
できる。アセチレン系酸中間体は欧州特許明細書第１６
０４９５号に開示された方法により生成できる。

（ｅ）式中のＸがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−基である式（
１）の化合物は、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−基である対応
する化合物を異性化することによって生成できる。異性
化は例えば、相当するシス化合物を、ジオキサン中で（
例えば還流温度で）トルエン−２−スルフィン酸で処理
するか、還流温度以下の好適な任意の温度で炭化水素溶
剤（例えば、ベンゼン）を使用してアゾビスイソブチロ
ニトリルとチオフェノールで処理することによって達成
される。

−錐体（例えば、シクロデキストリン複合体）は常法に
より１例えば、適当な溶剤中で式（１）の化合物をα−
５β−１またはγ−シクロデキストリンで処理すること
によって生成できる。

方法（ｂ）〜（ｅ）の手法は式（２）の化合物および特
に式（３）の化合物にも適用できる。そして、　ｆｌら
れた生成物はその後、前記の方法により式（１）の化合
物に転化させることもできる。

式（１）の特定の鏡像体（エタンチオマー）が必要な場
合、所望の立体異性を有する出発物質を前記の方法で使
用しなければならない。このような出発物質は例えば、
欧州特許明細書第７４８５６号に開示された荒像中間体
から欧州特許明細書第１６０４９５号に開示された方法
を用いて生成できる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

下記の実施例において、説明の便宜のために次の略記、
略号等を使用した。

温度は全てｒ　’ＣＪである。

″乾燥した″という用語は無水ＭｇＳＯ４による乾燥を
意味する。

“ＴＬＣ”はシリカによる薄層クロマトグラフのことで
ある。

クロマトグラフはシリカゲルで行なった。

ＥＲ＝エーテル；Ｅ、４＝＝酢酸エチル；ＰＥ＝石油ニ
ーチル（特にことわらない限りす、ｐ、４０〜６０℃の
もの）：ＴＨＦ　＝テトラヒドロフラン；ＣＨ２Ｃｌ□
＝ジクロロメタン；　ＣＨＢｒ、　＝ブロモホルム；Ｍ
ｅＯＨ＝メタノール；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
　ＣＨＣｌ、　＝クロロホルム。

沖１璽１Ｌ 〔１旦−〔１α（Ｚ）　、　２β（２針）、３α、５α
〕〕−メチル７−　〔５−ヒドロキシ−２−〔３−フェ
ノキシ−２−（（テトラヒドロ−２七ビラン−２−イル
）オキシュプロポキシ］−３−（（テトラヒドロ−２旦
−ピラン−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕−５−
ヘプテノエート 主晟生主 （２ａ）　（３ａ旦−（３ａα、４α（岨＊）、５β、
６ａα））−（−）−へキサヒドロ−４−〔３−フェノ
キシ−２−〔（テトラヒドロ−２８−ビラン−２−イル
）オキシュプロポキシ）−５−（（テトラヒドロ−２）
１−　ビラン−２−イル）オキシクー２Ｈ−シクロペン
タ（ｂ）フラン−２−オール （２ｂ）　（３ａＲ−（３ａ　ａ　、４　ａ　、５β、
６ａ　ａ　））−（−）　−ヘキサヒドロ−４−〔３−
フェノキシ−２−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２
−イル）オキシュプロポキシ）−５−［（テトラヒドロ
−２七ビラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−シクロペン
タ〔ｂ〕フラン−２−オール 中間体１および２は欧州特許明細書第１６０４９５号に
開示されたようにして生成した。

生ｌ生立 （３ａ）　ＥＬＳ−（ＩＣ！、２（！（Ｚ）、３β（２
針）、４α））−（＋）−２−（７−ヒドロキシ−２−
ヘプテニル）−３−（３−フェノキシ−２−〔（テトラ
ヒドロ−岨−ビラン−２−イル）オキシュプロポキシ）
−４−（（テトラヒドロ−２七ビラン−２−イル）オキ
シクシクロペンタノール 中間体１　（０，４４ｇ）のＥＲ（１０ｍＱ）溶三夜を
０〜５℃でＬｉＡＩＨ，（０，０８０ｇ）のＥＲ（５ｍ
Ｑ）スラリーに添加した。

この混合物を室温で４時間撹拌した。水（０，０４＋Ｊ
）を添加し、続いて、２Ｎ　Ｎａ０Ｈ（０，１ｍ１２）
および水（０，１這ρ）を添加した。混合物を″ヒフロ
″を通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。溶出液
としてＥＲを使用し、クロマトグラフすることによって
残留物を精製し、無色で油状の標記化合物を０．４ｇ得
た。

ＩＲ（ＣＨＢｒ、）　：　３６１０，３５２０ｃｍ−１
；　（α〕５’＝　＋１６．９＠（ＭｅＯＨ）（：Ｔｈ
）　［１旦−〔１α（Ｚ）、２β（岨＊）、３α、５α
］）−（＋）−７−〔５−ヒドロキシ−２−〔３−フェ
ノキシ−２−〔（テトラヒドロ−２！ｉ−ビラン−２−
イル）オキシュプロポキシ〕−３−〔（テトラヒドロ−
岨−ビラン−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕−５
−ヘプテンアミド 中間体１　（０，７ｇ）の飽和メタノール性アンモニア
（２５ｄ）溶液を２３℃で３週間静置した。溶液を蒸発
させ、溶出液としてＥＡを使用し、クロマトグラフする
ことによって残留物を精製し、油状の標記化合物を０．
６３ｇ得た。ＩＲ（ＣＨＢｒ、）　：　３５２０−、３
４００．１６７０゜１５９５ｃｍ−”直α〕も’＝＋３
６．５℃（ＣＨ（：１．）（３ｃ）　（Ｉｓ−［１ａ　
（幻、２β（岨＊Ｌ３　ａ　、５　ａ　））−Ｎ−アセ
チル−７−〔５−ヒドロキシ−２−〔３−フェノキシ−
２−〔（テトラヒドロ−２計ビラン−２−イル）オキシ
ュプロポキシ）−３−（（テトラヒドロ−岨−ビラン−
２−イル）オキシコシクロペンチル−５−へブテンアミ
ド 水素化ナトリウムの５０％鉱油（０，１６ｇ）溶液、乾
燥ＤＭＦ（４ｍＱ）およびアセトアミド（０，７ｇ）か
らなる混合物をチッ素雰囲気下で７５℃で０．５時間加
熱した。中間体１　（０，５ｇ）の乾燥開Ｆ（３＋ｎＱ
）溶液を添加し、この混合物を７０℃で０．５時間撹拌
した。この混合物を冷却し、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６、
５、２５ｍＭ）で希釈し、ＥＲ（２Ｘ　２５ｍＭ）およ
びブライン（２５ｍＭ）で抽出し、乾燥させ、そして、
真空中で蒸発させた。

溶出液としてＥＡ−シクロヘキサン（７：３）を使用し
、クロマトグラフすることによって残留物を精、製し、
油状の標記化合物を０．２７ｇ得た。ＩＲ（Ｃ）ｆＢｒ
Ｗ：３５２０．３３９０，１７３０，１７００ｃｍ−１
（３ｄ）　（に一〔１α、２α（ム）、３β（２針）、
４α））−３−（３−フェノキシ−２−〔（テトラヒド
ロ−２！ｉ−ビラン−２−イル）オキシ〕プロポキシ）
−４−（（テトラヒドロ−岨−ビラン−２−イル）オキ
シ）−２−［７−（（テトラヒドロ−２旦−ビラン−２
−イル）オキシ〕−２−へブテニルコシクロペンタノー
ル 中間体３ａ（６２ｍｇ）、　Ｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム（６ｍｇ）、−ジヒドロビラン（０，０１ｍ
Ｍ）、ＣＨ２Ｃｌ□からなる混合物を室温で２．５時間
撹拌した。この混合物を水（１０ａ＋Ｑ）および８％重
炭酸ナトリウム（１０ｍｊ２）で洗浄し、次いで、乾燥
させた。溶剤を除去し、溶出液としてＥＡ−ＰＥ（３：
　２　）を使用し、クロマトグラフすることによって残
留物を精製し、油状の標記化合物を２８ｍｇ得た。ＩＲ
（ＣＨＢｒ、）　：　３５３０ｃｍ−” （３ｅ）　　（Ｉｓ（１ａ　（Ｚ）、２β（２針）　、
３　ａ　、５　ｃｔ　））−（＋）−７−〔５−ヒドロ
キシ−２−〔３−フェノキシ−２−〔（テトラヒドロ−
岨−ビラン−２−イル）オキシ〕プロポキシ）−Ｎ−（
メチルスルフォニル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ビラン−２−イル）オキシ〕シクロペンチル〕−５−ヘ
プテンアミド 中間体５ａ（２，４ｇ）のＴＨＦ　（４０ｍＭ）溶液を
カリウムｔ−ブトキシド（１，０ｇ）で処理し、この混
合物を室温で２時間撹拌した。中間体２ａのＴＨＦ　（
１０ｍＭ）溶液を添加し、そして、この混合物を１時間
撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ＩＩＩｎ）を添
加し、有機溶剤を真空中で除去した。この残留物をＥＡ
（３Ｘ　５０＋ｎＱ）で抽出し、抽出物を合わせ、ブラ
イン（２０ｍＭ）で洗浄し、乾燥させ、そして、蒸発さ
せた。溶出液としてＥＡ−ＣＨＣＩ、（１：　１）を使
用し、クロマトグラフすることによって残留物を精製し
、油状の標記化合物を０．３３ｇ得た。ＩＲ（ＣＨＢｒ
、）　：　１７１０ｃｍ、−ＬＨ（α：ｌｉ）’＝＋１
４．２”（ＭｅＯＨ） 中間体３ｅと同様な方法により下記の化合物を生成した
。

（３ｆ）　（’１且−〔１α（Ｚ）、２β、３α、５α
）　］　−（＋Ｅ７−　（５−ヒドロキシ−２−〔３−
フェノキシ−２−〔（テトラヒドロ−２Ｈ。

−ビラン−２−イル）オキシ〕プロポキシ）−３−（（
テトラヒドロ−２）１−　ビラン−２−イル）オキシコ
シクロペンチル］−Ｎ−（フニニルスルフォニル）−５
−ヘプテンアミド 中間体２ｂおよび５ｂから生成した。ＩＲ（ＣＨＢｒｉ
　）　：３６００〜３４００ｃｍ−１；　〔ａ　）も’
　＝　＋　１６．５＠（ＭｅＯＨ）吏皿生土 （４ａ）　（２Ｒ（２ｏｃ　（Ａ）　、３β、（２Ｒ＊
）、（α））−３−（３−フェノキシ−２−〔（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル）オキシ〕プロポキシ
）−４−（（テトラヒドロ−岨−ビラン−２−イル）オ
キシ）−２−（７−（（テトラヒドロ−２計ビラン−２
−イル）オキシ〕−２−へブテニルコシクロペンタノン ＤＭＳＯ（０、２５ｍＭ）およびＣＨ，Ｃ１，（３ｎ＋
ｆｌ）からなる混合液に中間体１ｄ（０，２ｇ）および
Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０，２５
ｇ）を溶かして作った溶液を室温でトリフルオロ酢酸ピ
リジニウム（０，１２ｇ）で処理した。この混合物を室
温で２．５時間撹拌した。水（１０ｍｆｔ）を添加し、
生成物をＥＲ（２Ｘ　２０ｍＭ）で抽出した。抽出物を
乾燥し、蒸発させ、溶出液としてＥＲ−ＰＥ（５：　３
　）を使用し、酸洗浄シリカ（ｐＨ３，８）でクロマト
グラフすることによって残留物を精製し、油状の標記化
合物を０．１４ｇ得た。ＩＲ（ＣＨＢｒ、　）　：、　
１７４０ｃｍ−”（４ｂ）　（１計〔１α（Ｚ）　、　
２β（２Ｒ＊）　、　３α））−７−［５−オキ　゛ソ
ー２−〔３−フェノキシ−２−〔（テトラヒドロ−２計
ビラン−２−イル）オキシ〕プロポキシ）　−３−（（
テトラヒドロ−岨−ビラン−２−イル）オキシコシクロ
ペンチル］−５−へブテンアミド 中間体３ｂ（０，５５ｇ）、無水酢酸ナトリウム（０，
４７ｇ）および乾燥Ｃ）ｆ、Ｃ１，（２５ｍ（１）から
なる′ａ濁液に０℃でクロロクロム酸ピリジニウム（０
，６３ｇ）を撹拌しながら添加した。この混合物を０℃
で３時間撹拌し、ＥＡ　（３０ｄ）で希釈し、酸洗浄シ
リカ（ｐＨ３，ｌｌ）の小さな充てん物を通して濾過し
た。濾液を合わせ、１０％硫酸銅水溶液（２Ｘ５０＋ｎ
Ｑ）、水（５０ｍＭおよびブライン（５０ｍＱ）で連続
的に洗浄した。乾燥し、真空中で蒸発させ、油状の標記
化合物を０．３８　ｇ得た。ＩＲ（ＣＨＢｒ、）　：　
３５２０．３４００．１７４０．１６７５ｃｍ−１中間
体４ｂと同様な方法により下記の化合物を生成した。

（４ｃ）　（ＩＲ（Ｚ）、２β（２Ｒ本）　、　３　ａ
　））−Ｎ−アセチル−７−〔５−オキサ−２−〔３−
フェノキシ−２−〔（テトラヒドロ−２！ｉ−ビラン−
２−イル）オキシフプロポキシ）　−３−［（テトラヒ
ドロ−２計ビラン−２−イル）オキシコシクロペンチル
〕−５−へブテンアミド 中間体３ｃから製造した。ただし、溶出液としてＥＡ−
シクロヘキサン（１：１）を使用し、酸洗浄シリカ（Ｐ
）１３．８）でクロマトグラフすることによって粗生成
物を精製した。かくして、油状の標記化合物が０．１２
ｇ得られた。ＩＲ（ＣＨＢｒ、）　：　３３８０．１７
３８゜１７００ｃｍ”” 中間体４ｃと同様な方法により下記の化合物を生成した
。

（４ｄ）　　（１匙−〔１α（Ｚ）、２β（岨＊）、３
α））−（−）−Ｎ　−（メチルスルフォニル）−７−
（５−オキソ−２−〔３−フェノキシ−２−〔（テトラ
ヒドロ−２計ビラン−２−イル）オキシフプロポキシ）
−３−［（テトラヒドロ−２計ビラン−２−イル）オキ
シ］シクロペンチル〕−５−ヘプテンアミド中間体３ｅ
　から製造した。ＩＲ（ＣＨＢｒ、）　：　３３６０゜
１７３８、１７２０ｃｍ　　。

〔α〕♂’＝−１０°（ＭｅＯＨ） （４ｅ）　［１計〔１α（み）、２β、３α）］−７−
（５−オキソ−２−〔３−フェノキシ−２−（（テトラ
ヒドロ−２七ヒランー２−イル）オキシフプロポキシ）
−３−（（テトラヒドロ−２旦−ビラン−２−イル）オ
キシコシクロペンチル）−Ｎ−（フェニルスルフォニル
）−５−へブテンアミド中間体３ｆから製造した。ＩＲ
（ＣＨＢｒ３）　：　１７２５ｃｍ−１主■盗１ （５ａ）　（５−（（メチルスルフォニル）アミノコ−
５−オキソペンチル〕　トリフェニルホスホニウムブロ
マイド （５ｂ）　（５−オキソ−５−［（フェニルスルフォニ
ル）アミノ〕ペンチル〕トリフェニルホスホニウムブロ
マイド 上記の中間体類はＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、１９７
９，２２，１３４０に開示された文献方法により生成し
た。

−ヒドロキシ−２−へブテニル）−３−（２−ヒドロキ
シ−３＝フエノキシプロポキシ）シクロペンタノン中間
体４ａ（０，１４ｇ）を酢酸／水／ＴＨＦ（２０：　１
０　：　３　）混液（２ｍＱ）に溶かして作った溶液を
４０℃で４時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、溶出
液としてＥＲ−ＭｅＯＨ（７０：　１　）を使用し、酸
洗浄（ＰＨ３，８）シリカでクロマトグラフすることに
よって残留物を精製し、油状の標記化合物を０．０４ｇ
得た。ＩＲ（ＣＨＢｒ３）　”３６００、３４５０．１
７４８ａｎ−’元素分析値：Ｃ２１Ｈ，。ＯＳとして、
実測値（％）　：　Ｃ，６６，８０；　Ｈ，８，０７理
論値（％）　：　Ｃ，６６，６４；　Ｈ，７，９９同様
な方法により下記の化合物を生成した。

失１匹１ 〔工尺−〔１α（Ｚ）、２β（１木）、３α］）−（−
）−７−（３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−３
−フェノキシプロポキシ）−５−オキソシクロペンチル
ツー５−ヘプテンアミド中間体４ｂ（０，３５ｇ）から
生成した。ただし、溶出液としてＥＡ−ＭｅＯＨ（９５
：　５　）を使用した。生成物は油状物であり、収量は
０．９５ｇであった。ＩＲ（ＣＨＢｒ、　）　：３５ｇ
５．３５２０．３４００．１７４０．１６７２．１５９
８．１５８８ｃｍ−’；ＴＬＣ（ＥＡ−ＭｓＯＨ，９５
：　５　）　Ｒｆ＝０．３８ヒドロキシ−２−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）−５−オキソシ
クロペンチル〕−５−へブテンアミド 中間体４ｃ（０，１ｇ）から生成した。ただし、溶出液
としてＥＡを使用した。生成物は油状物であった。

収量は０．０３４ｇであった。ＩＲ（ＣＨＢｒｓ）　：
　３５８０，３３８０゜１７４０、１７００゜−１ 元素分析値：　Ｃ２３Ｈ３，Ｎｏとして、実測値（％）
　：　Ｃ，６３，３；　Ｈ，７，３；　Ｎ、　３．６理
論値（％）　：　Ｃ，６３，７；　Ｈ，７，２；　Ｎ、
　３．２失立旌土 〔■旦−〔１α（ム）、２β（旦木）、３α］）−（−
）−７−［，３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−
３−フェノキシプロポキシ）−５−オキソシクロペンチ
ル）−Ｎ−（メチルスルフォニル）−５−へブテンアミ
ド 中間体４ｄ（０，１８ｇ）から生成した。ただし、溶出
液としてＣＨＣｌｚ−ＭｅＯＨ（１９：　１　）を使用
した。生成物は油状物であった。収量は０．１３ｇであ
った。

ＩＲ（ＣＨＢｒ、）　　：　　３５８０．　　３３６０
．　　１７４０．　　１７１５ｃｍ−フ；　　ＴＬＣ（
ＣＨＣＩ、−ＭｅＯＨ，１９：　ｌ　）Ｒｆ＝０．２０
　；　（ａ）＝　−８’（ＭｅＯＨ） 夾立五旦 （工且−〔１α（幻、２β、３α））−（−）−７−（
３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキ
シプロポキシ）−５−オキソシクロペンチル）−Ｎ−（
フェニルスルフォニル）−５−へブテンアミド 中間体４ｅ（０，１７ｇ）から生成した。ただし、溶出
液としてＥＡ−ＰＨ（３：　１　）を使用した。生成物
は油状物であった。収量は０．０７５ｇであった。　Ｉ
Ｒ（ＣＨＢｒｉ）：　３５９０．３３７０．１７４０．
１７２５ａａ−’；　ＴＬＣ（ＥＡ−ＰＥ、　３　：１
　）　Ｒｆ＝０．２０　；　（α）＝−１５，２＠（Ｍ
ｅＯＨ）下記は本発明の化合物を使用する医薬製剤の実
施例である。下記の実施例において、′活性成分″′と
いう用語は前記の実施例に開示された化合物のような本
発明の化合物を意味する。

Ｌ夏里 直接打錠法により錠剤を製造した。

暖−±　　　　　　　　　　　配室」ｉムＵ活性成分　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１５〜０．２
ステアリン酸マグネシウム（英国薬局方）１．５活性成
分を微晶セルロース約１０％と混合し、次いで残りの微
晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合す
る。適当な打錠機により、直径６ｍｍの杵で混合物を打
錠し錠剤を製造する。

得られた錠剤は標準的な手法により、メチルセルロース
またはヒドロプロピルメチルセルロースのようなフィル
ム生成物質でフィルムコートすることもできる。

Ｌブタ？口に皿 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏｉ
ｓ〜０．２＊デン粉１５００を加えて　　　　　　　　
　　１００．０（注）＊デン粉は直接打鍵用デン粉であ
る。

活性成分を少量のデン粉１５００とあらかじめ混合し、
次いで、この混合物を残りのデン粉１５００およびステ
アリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を適当な
充てん機によりサイズ魔２の硬質ゼラチンカプセルに充
てんする。

本発明の化合物類がヒスタミン誘発胃酸分泌を抑制する
能力は、１９５９年にロンドン大学に提出されたＭ、　
Ｅ、　Ｐａｒｓｏｎｓの博士論文により改良されたよう
な”Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、”、　１９５
８．１３．５４に開示されたＧｈｏｓｃｈと５ｃｈｉｌ
ｄの方法に従いラットの環流胃で実証された。ヒスタミ
ン誘発胃酸分泌の抑制に関するＥＤｓＩ、値は一匹のラ
ットに試験化合物を所定の投与量で静注投与し、そして
、この投与を３段階以上の投与量レベルの各々について
少なくとも４匹のラットで繰返すことによって測定した
。

得られた結果は用量反応曲線について使用されるような
標準的な最小二乗法によってＨＤ、　、値を算出するの
に用いた。かくして、実施例１，２．３および４の化合
物は０．０８〜０．２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ　（３０ｍ
ｉｎ）の範囲内のＥＤ、。値を有することが確認された
。

これらの化合物は治療上の有効量において一般に非毒性
である。

牢シｔＬ出厚邑赴　グラクツ・クルー７、す５へｐ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式（１）で示される化合物またはその生
   理的に受容できる錯体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、ｎは１または２であり； ｍは２〜５であり、Ｘはシスまたはトランス−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−若しくは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−であるか、あるい
   は、ｍは１〜４であり、Ｘは−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−であり
   ；Ｚは−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨＯまたは−ＣＯＮＨＲ＾
   １｛ここで、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
   ル、アリール、−ＣＯＲ＾２（ここで、Ｒ＾２は水素原
   子、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたはアリール基である）
   または−ＳＯ＿２Ｒ＾３（ここで、Ｒ＾３はＣ＿１＿〜
   ＿４アルキルまたはアリール基である）である｝であり
   ；Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここで、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は各々、水素原
   子またはメチル基であり、少なくとも１つは水素原子で
   あり；Ａｒはフェニル基（このフェニル基はＣ＿１＿〜
   ＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿〜
   ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルスルフィニ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルスルホニル、ハロゲンまた
   はトリフルオロメチル基のうちの１個または２個の置換
   基で置換されていてもよい）である｝である。〕 ２、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
   であり、ｎが１の場合はｍは３であり、また、ｎが２の
   場合はｍは２または４であり；あるいは、Ｘが−ＣＨ＝
   Ｃ＝ＣＨ−であり、ｎが１の場合はｍは２であり、また
   、ｎが２の場合はｍが１または３である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、Ｚが−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ＿２、
   −ＣＯＮＨＣＨ＿３、−ＣＯＮＨＣＯＣＨ＿３、−ＣＯ
   ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿３または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼である特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の化合物。 ４、Ｒ＾６およびＲ＾７が水素原子であり、そして、Ａ
   ｒがフェニルまたはフッ素あるいは塩素で置換されたフ
   ェニルである特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
   に記載の化合物。 ５、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
   であり、ｎが１で、ｍが３、または、ｎが２でｍが２ま
   たは４であるか、または、Ｘが−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−であ
   り、ｎが１で、ｍが２、または、ｎが２でｍが１または
   ３であり； Ｚが−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ＿２、−Ｃ
   ＯＮＨＣＨ＿３、−ＣＯＮＨＣＯＣＨ＿３、−ＣＯＮＨ
   ＳＯ＿２ＣＨ＿３または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼であり； Ｒ＾４が水素原子またはメチル基であり； Ｒ＾５およびＲ＾７が水素原子であり；そして、Ａｒが
   フェニルまたはフッ素あるいは塩素で置換されたフェニ
   ルである； 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−である特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 ７、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして、ｎが１で
   、ｍが３またはｎが２で、ｍが２である特許請求の範囲
   第５項記載の化合物。 ８、−（ＣＨ＿２）＿ｎＸ（ＣＨ＿２）＿ｍＺ基を有す
   る炭素原子がＲ−配置である特許請求の範囲第１〜７項
   のいずれかに記載の化合物。 ９、一種類以上の製剤用担体とともに、特許請求の範囲
   第１項〜第８項のいずれかの項に記載の化合物を有する
   医薬組成物。 １０、下記の（ａ）〜（ｆ）のいずれか１つ以上の工程
   からなる前記式（１）の化合物の製造方法。 （ａ）式（２）の化合物を脱保護する ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｙ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基であり； Ｚ＾１は式（１）におけるＺについて定義した通りの基
   または−ＣＨ＿２ＯＲ＾７基であり；そして、Ｒ＾７は
   ヒドロキシ保護基である。）； （ｂ）Ｚが−ＣＯＮＨＲ＾１である化合物を製造する場
   合、Ｚが−ＣＯ＿２Ｒ（ここで、Ｒは水素原子またはＣ
   ＿１＿〜＿６アルキル基である）である式（１）の対応
   化合物または存在するヒドロキシ基の１個以上が保護さ
   れている対応化合物をアミド化し、続いて、所望により
   、存在する全ての保護基を除去する； （ｃ）Ｘが−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−である化合物を生成
   する場合、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−またはアセチレン基であ
   る対応する化合物を還元する； （ｄ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を生成する場合
   、Ｘがアセチレン基である対応する化合物を選択的に還
   元する； （ｅ）Ｘがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を生成
   する場合、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−である対応する化合
   物を異性化する； （ｆ）式（１）の化合物をシクロデキストリンで処理す
   ることにより複合体を生成する。