JPS6296480A - 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本りｄ明はυ１規な１，２．４−オキサジアゾール誘導
体１ｒ関する。

さらに峰しくは、木づｉ′５明は一般式（１）［式中、
Ｒ１は２−フル」ロー４−ビフェニリル基、３−ベンゾ
イルフェニル基、２−（２゜６−ジクロロアニリノ）フ
ェニル基マｔこハ１＝（４−クロロベンゾ・ｆル）−ｂ
−ノー・キシ−２−メチルインドール−８・−イル基を
、胞はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
シアノ基、アミノ基、アシルアミ２ノ基または式−Ｙ−
Ｃ−Ｎｉｌ−ＩＬａ　（ここで、＋ｔａ　は水素原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基またはプロパルギル
基を、Ｙはイミノ基またまたは−ＮＳＯｇＮ）ｉｇで示
される基を意味する。）で示される基を、Ｔ＋、Ｔｉお
よびＴＩは同一または相異なる低級アルキレン基を、Ｘ
はイオウ原子または酸素原子を意味する。］ で表わされる１、２．４−オキサジアゾール誘導体に関
するものである。

一■二記一般式（１）において、低級アルキルおよび低
級アルキレンという表現は、直鎮状または分岐状の炭素
数１〜６の炭素鎖を包含し、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシル
などがあげられ、低級アルキレン基としては、例えばメ
チレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン
、メチルメチレン、エチルメチレン、ニル基は、例Ａ−
は炭素数８〜６のアルケニル基であって、さらに具体的
にはアリル、プロペニル、イソプロペニル、２−メチル
プロペニル、２−ブテニル、プレニル（８，８−ジメチ
ルアリル）などがあげられる。さらに、アシル基として
は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバ
ロイル、ヒドロキシアセチル、８−カルポキシブロビオ
ニル、ニコチノイル、テノイル、ベンゾイルおよびハロ
ゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはスルフ
ァモイル基で置換されたベンゾイルなどがあげられる。

従来一般式（■） Ｒｚ−’１’　ｒ　−０００１１（ＩＩ）［式中、肋お
よびＩｌｌ、は前記と同じ意味を有する。］ で表わされるカルボン酸誘導体は、一般名でフルルビプ
ロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナクまたはイン
ドメタシンと称される。既知の非ステロイド性抗炎症剤
であって、現在臨床的に広く用いられている。しかし、
これらの既存の酸性抗炎症剤は、消化管障害を始めとす
る少なからぬ副作用を発現することが知られている。翫
くべきことに、本発明の前記一般式（１）で表わされる
新規な１．２．４−オキサジアゾール誘導体は、強い抗
炎症作用を示すと共に消化管障害作用が極めて弱いこと
が見い出された。

従って、本発明の目的化合物は、哺乳動物の炎症性疾患
、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、腰痛症な
どへの適応が期待される有用な化合物である。

本発明の化合物は、上記炎症性疾患を治療する目的で、
経「目的または非Ｉ　Ｄ的に投与することができる。経
口投与のための剤型としては、例えば、錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ｌ・ローチ剤等があげ
られる。非経口投与のための剤型としては、坐剤、軟膏
、クリーム、ゼリー、溶液、懸濁液、貼付剤、注射剤等
が用いられる。

本発明の化合物を有効成分として含有する上記医薬和成
力は、公知のＴ！Ａ剤技術で調製場ることができる。

本発明０月１的化自物“（ｉ　ｔｂるロｉＩ山ｉ一般式
（１）の！。

２．４−４キ１ナシ゛ｒゾール駒導俸は、例えば次のよ
うｔ（’６法（こ土−」て製造Ａることか（１きる。

即ち、 （ａ）　　一般式（■） ｉｔ　ｌ−’ｌ’　Ｉ−（ｊｏｌ−）ｉｆ　　　　　（
ｕ）（式中、帽および′■゛１は前記と同じ意味を有す
る。１ で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体と、一
般式Ｑｕ） １式中、’Ｉ’ｍ、ＴＩ　　およびＸは前記と同じ意味
を有し、Ｒ′２は前記Ｉ（２の定義から、カルボキシル
基およびアミノ基を除いたものを意味する。］ で表わされるアミドキシム化合物とを反応させることに
より、一般式（酌 １ｉｔ−Ｔｔ　−０−０−Ｎｅｏ−’Ｉ’ｌｌ　−Ｘ−
Ｔｓ−ｔｔｔ’　　　　（Ｗ）１式中、Ｒｔ　、　ｌＬ
ｇ、　ｉ”ム、Ｔ２．　ｌ１１ＢおよびＸは前記と同じ
意味を有する。１ で表わされる（）−アシルアミドキシム化合物を経て、
これを更に脱水縮合することによって、一般式（Ｉａ） ［式中、ＩＬＬ、　Ｒ’ｇ　、　ｉ’ｌ、　Ｔｇ、　’
Ｉ’ｓ　　オヨｒｉＸは前記と同じ意味を有する。１ で表わされる１、２．４−オキサジアゾール誘導体を得
るか、 （１〕）一般式（Ｉｂ） ［式中、Ｉ′Ｌ＋　、　’ｌ”ｔおよびＴｇは前記と同
じ意味を有し、■は下記一般式（■）におけるＷと反応
して、−〇−または−Ｂ−で示される結合を与える官能
基を意味する。） で表イ）される化ａ物と、一般式（ｖ）ｌＬｇ　−’Ｉ
’ｓ　−Ｗ　　　　　　（Ｖ）１式中、Ｒｇは前記と同
じ意味を有し、Ｗは上記一般式（Ｉａ）　　における■
と反応して、−〇−または−８−で示される結合を与え
る官能基を意味する。］ で示される化合物とを反応させることによって、一般式
（Ｉ）で表わされる１、２．４−オキサジアゾール誘導
体を得るか、 （Ｃ）　　一般式（Ｉｃ） ［式中、Ｒｔ　、　’ｌ’ｔ　、　’Ｉ’ｓ　、　Ｔｓ
およびＸは前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるア【ンと一般式 ％式％（） ［式中、損は前記と同じ意味を有し、Ｚｌはイオウ原子
または酸素原子を意味する。〕で表オ）されるイソシア
ン酸またはイソチオシアン酸の誘導体とを反応させるこ
とによって、一般式（Ｉａ） ［式中、Ｒ１，Ｒａ、　Ｔｔ、　Ｔｇ、　Ｔｓ、Ｘおよ
びＺｌは、前記と同じ意味を有する。］ で表わされる１、２．４−オキサジアゾール誘導体を得
るか、 （ｄ）　　前記一般式（Ｔｃ）で表わされるアミンと一
般式（４） ％式％（４） １式中、Ｒ８は前記と同じ意味を有し、ｚｇは式＝ＮＯ
Ｎまたは＝ＯＢＮＯ！で示される基を意味する。］ で表わされる化合物とを反応させることによって、一般
式（Ｉｅ） ［式中、Ｒ＋、　Ｉｔｓ、　’Ｉ’ｒ、　Ｔｇ、　Ｔｓ
、　ＸＩＪ、ｉヒＺｇ　　は前記と同じ意味を有する。

１で表オ）される１、２．４−オキサジアゾ−Ｊし誘導
体を得るか、あるいは （ｅ）　　一般式（１ｔ） し式中、ＬＬ＋　、　Ｔ’＋　、　Ｔｇ　、　’Ｉ’ｓ
　）ｉヨ０’　Ｘ　ハ前記と同じ意味を有し、ＩＬ４は
低縁アルキＪし基を意味する。］ で表す）されるイミデートとスルファミドとを反応させ
ること奢こまって、一般式（１ｇ）と同じ意味を有する
。］ で表オ）される１、２．４−オキサジアゾール誘導体を
得る方法などが実施される。

汰 次に、本発明の化召物の製造（ａ）〜（ｅ）について以
下に詳述する。

（ａ）の方法は、前記一般式（Ｕ）のカルボン酸または
その反応性誘導体と、自ｉｔ記一般式（ＩＩＩ）のアミ
ドキシム化合物とを、室温または加熱下に反応させるこ
とにより行われる。カルボン酸の反応性ｉｉＳ導体とし
ては、酸ハロゲン化物、酸無水物（混合酸無水物を含む
）あるいは活性エステル類があげられるが、これらは、
例えば炭酸カリウム、炭酸すトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン、ピリジンなどの塩基性縮合剤の存在下に
反応するのが好ましい。カルボン酸（ＩＩ）とアミドキ
シム（ｌ［ｌ）とをＩＭ接縮合する場合には、例えばＮ
　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（１）に
に）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−１）　Ｏ（
＋あるいはＮ　、　Ｎ’−力ルボニルジイミダゾール等
の存在下に行なうのが適当である。

本反応は、通常、不活性溶媒中で実施され、例エバベン
ゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロポ
ルム、トリクロロエタン、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、ピリジン、ジメチルホルムアミドなどの中から
適宜選択して用いられる。本反応の中間体とし゛Ｃ１前
記一般式（Ｆ／ｌ　Ｏ）　（Ｊ−アシルアミドキシム化
合物が単離されることがあるが、このものは更に加熱す
ることによって脱水閉珈し、目的化合物（Ｉａ）に変換
することができる。

方法（ｂ）は、前記一般式（Ｉｌ））の化合物と一般式
（Ｖ）の化合物とを不活性層媒中で、必要に応じ゛Ｃ塩
基の存在下に、室温まｔこは加熱ドに反応させて、−〇
−または−８−で示される結合を形成させることにより
行われる。一般式（Ｔｂ）における■と一般式（Ｖ）に
おけるＷは、一方が水酸基Ｊたはメルカプト基であり、
他方は、例えば塩素、臭素、ヨー素、アシルオキシ基、
ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−）ルエンスルホニル
オキ（ｌａ） シ基、メタンスルホニルオキシ基またはトリクロロメタ
ンスルホニルオキシ基であって、一般的に、目的化合物
および利用可能な一般式（Ｖ′）の化合物に依り、■と
Ｗの組み合せを選択して反応させる。不活性溶媒とし”
Ｃは、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソフ
チルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツール、水あるいはこれら
の混合溶媒が使用される。塩基としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭９カ
リウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、トリエチル
アミン、ヘーメチルアニリン、ピリジンなどがあげられ
るが、原料化合物の反応性および用いる反応溶媒によっ
て適宜選択される。

（Ｃ）の方法は、上記（ｂ）の方法で得られる前記一般
式（ＩＣ）のアミンと、一般式（ｖ）で表わされるイソ
シアン酸またはイソチオシアン酸の誘導体とを不活性溶
媒中で、室温または加熱下に反応させることにより行わ
れる。反応溶媒としては、例えばｎ−へブタン、ベンゼ
ン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、トリク
ロロエタン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、水およびこれ
らの混合物などが適当である。前記一般式（Ｉｄ）にお
いて、ＩＩｓが水素原子である化合物は、シアン酸ナト
リウム、シアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウム、
チオシアン酸カリウム、チオシアン酸アンモニウムなど
のシアン酸塩またはチオシアン酸塩を用いて、酢酸、プ
ロピオン酸などのカルボン酸の存在下に、アミン（Ｉ　
ｃ）と反応させることによって得ることができる。

（ｄ）の方法は、前記一般式（Ｉｃ）のアミンと一般式
（４）の化合物とを、無溶媒または不活性溶媒の存在下
で室温または加熱下に反応させることにより行オ）れる
。適当な不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル
、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツール、水またはこれらの
混合溶媒が用いられる。

（ｅ）の方法は、上記（ａ）および（ｂ）の方法で得ら
れる一般式（Ｉｇ） Ｅ式中、Ｒ１，Ｔｔ、　Ｔｓ、　ＴｓおよびＸは前記と
同じ意味を有する。］ で表わされるシアノ化合物と一般式■ Ｒ４−Ｏｆｆ　　　　　　　　− 〔式中、Ｒ４は前記と同じ意味を有する。〕で表オ〕さ
れるアルコールとを常法により反応させることによって
得られる前記一般式（Ｉｆ）のイミデートとスルファミ
ドとを、不活性溶媒中で室温または加熱下に反応させる
ことにより行われる。

本反応の溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
、イソプロパツール、ジクロロメタン、クロロホルム、
トリクロロエタン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ベンゼン、トルエンなどが適当である
。

本発明の原料である前記一般式（ＩＩＩ）のアミドキシ
ム化合物は、例えばＦ、　Ｅｌｏｙら著［Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌＲｅＶ　ｉ　ｅｗ−Ｊ第６２巻１５５頁およびＡ、
　Ｊ、　Ｂｏｕｌｔｏｎ編［Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　
Ｉ＝ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
Ｊ第２０巻６５頁に記載の方法に従って製造することが
できる。

次に、実施例をあげて本発明の内容をさらに詳しく説明
する。

実施例１ ５−（８−ベンゾイル−ａ−メチルベンジル）−８−ク
ロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール５．Ｏｇお
よび２−メルカプトエチルア【ン１．２ｇをメタノール
５〇−著ζ溶解し、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液１６
−を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下に１１
１１ＩＩＩｊＡシ、残渣をクロロホルムで抽出して有機
層を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧上
留去した。残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、クロロ
ホルム−メタノール（１０：　１　、　ｖ／ｖ　）で溶
出シテ精製スルト、無色油状の８−（２−アミノエチル
チオメチル）−５−（８−ベンゾイル−ａ−メチルベン
ジル）−１，２，４−オキサジアゾール８．５Ｂｆが得
られた。

ｎｅａｔ　　　−１。

往ν１Ｔｌａｘ　ｔｔｎ　　　、８８６０１８８００　
＊　１６５５．１５９５　＊１５７０　、１４４５　、
１８６０　、１１１２０実施例２ 実施例１と同様に操作することによって、８−クロロメ
チル−５−（８−フルオロ−４−フエニルーａ、−メチ
ルベンジル）−１，２゜４−オキサジアゾールと２−メ
ルカプトエチルアミンから、８−（２−アミノエチルチ
オメチル）−５−（８−フルオロ−４−フェニルーα−
メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾールが得
られた。

ｎｅａｔ　　　−１゜ ＩＬＬ　ｖ　　　ｃｍ　　、　Ｆ１８６０．８８００．
１６２０．１５７０゜１１１Ｘ １４２０、１８６０．１２７０ 実施例８ ８−（２−アミノエチルチオメチル）−５−（３−フル
オロ−４−フェニル−ａ−メチルベンジル）−１，２，
４−オキサジアゾール０．７　ｊｌを乾燥テトラヒト１
７７ランｌ　Ｏ−に溶解し、アセチルクロライドｌ　ｍ
ｌを加えて室温で４時間攪拌した。氷水を加えて稀釈後
酢酸エチルで抽出１ノ、有機層を水洗して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
に吸着させ、クロロホルム−メタノール（１ｏ：ｉ）で
溶出して精製すると、淡褐色油状の８−（２−アセチル
アミノエチルチオメチル）−５−（８−フルオロ−４−
フェニル−α−メチルベンジル）−ｉ。

２．４−オキサジアゾール０．６ｇが得られた。

ｎｅａｔ Ｉ几ν　　　　創−１：　　８８００，１６５０，１５
７０，１４８０゜１ａＸ １４２０．１８６０．１２８０ 実施例４ 実施例８と同様に操作することによって、実施例１で得
られた８−（２−アミノエチルチオメチル）−５−（８
−ベンゾイル−α−メチルベンジル）−１，２，４−オ
キサジアゾールから、８−（２−アセチルアミノエチル
チオメチル）−５−（８−ベンゾイル−α−メチルベン
ジル）−１，２，４−オキサジアゾールが得られた。

ｎｅａｔ　　　−ｔ　　。

ＩＲν　　ｍ　、　８Ｂ２０．１６５５．１５７０．１
４５０゜１１ａＸ １８６０、１８２０ 実施例５ ８−クロロメチル−５−（８−フルオロ−４−フェニル
−α−メチルベンジル）−１゜２．４−オキサジアゾー
ル１．２ＮおよびＮ−シアノーＮ’−（２−メルカプト
エチル）　−Ｎ”−メチルグアニジン１．８ｆをメタノ
ール８〇−に懸濁し、水酸化ナトリウムｏ、ｓｒｙの水
２−溶液を加えて室温で８日間攪拌した。

反応液を減圧下に濃縮して残渣を酢酸エチルで抽出し、
有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、クロロホル
ム−メタノール（８０：　１　）で溶出して精製すると
、無色樹脂状のＮ−シアノ−Ｎ’−［２−［５−（８−
フルオロ−４−フェニル−α−メチルベンジル）−１，
２，４−オキサジアゾール−８−イルメチルチ第１エチ
ル］−Ｎ’−メチルグアニジン０．９８ｆが得られた。

ｎｅａｔ　　　ｊｌ　　。

ＩｆＬν　　ｃｍ　　、８８００，２１６０，１５８０
，１４８０゜ｎ’ｔａｘ １４２０　、１８６０ 実施例６ 実施例５と同様に操作することによって、δ−（８−ベ
ンゾイル−α−メチルベンジル）−Ｂ−クロロメチル−
１，２，４−オキサジアゾールから、Ｎ−シアノ−Ｎ’
−［２−［６−（８−ベンゾイル−α−メチルベンジル
）−１，２，４−オキサジアゾール−８−イルメチルチ
オ〕エテル］　−Ｎ”−メチルグアニジンが得られた。

ｎｅａｔ　　　−ｓ。

ｌＲ１７ｃｍ　　、８８５０−８８００．２１７０，１
６６０゜１ｄｘ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は２−フルオロ−４−ビフェニリル基、
   ３−ベンゾイルフェニル基、２−（２，６−ジクロロア
   ニリノ）フェニル基または１−（４−クロロベンゾイル
   ）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル基
   を、Ｒ＿２はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、シアノ基、アミノ基、アシルアミノ基または式▲
   数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基、低級ア
   ルケニル基またはプロパルギル基を、Ｙはイミノ基また
   はメチレン基を、Ｚはイオウ原子または酸素原子を意味
   するか、またはＺは式＝ＮＣＮ、＝ＣＨＮＯ＿２または
   ＝ＮＳＯ＿２ＮＨ＿２で示される基を意味する。）で示
   される基を、Ｔ＿１、Ｔ＿２およびＴ＿３は同一または
   相異なる低級アルキレン基を、Ｘはイオウ原子または酸
   素原子を意味する。］ で表わされる１，２，４−オキサジアゾール誘導体。
2. （２）Ｒ＿２がアミノ基、アシルアミノ基または式▲数
   式、化学式、表等があります▼で示される基であり、Ｘ
   がイオウ原子である特許請求の範囲第１項記載の１，２
   ，４−オキサジアゾール誘導体。
3. （３）Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−［５−（３−フルオロ
   −４−フェニル−ａ−メチルベンジル）−１，２，４−
   オキサジアゾール−３−イルメチルチオ］エチル］−Ｎ
   ″−メチルグアニジンである特許請求の範囲第２項記載
   の１，２，４−オキサジアゾール誘導体。
4. （４）Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−［５−（３−ベンゾイ
   ル−ａ−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾ
   ール−３−イルメチルチオ］エチル］−Ｎ″−メチルグ
   アニジンである特許請求の範囲第２項記載の１，２，４
   −オキサジアゾール誘導体。