JPS6293284A - メトキシフエニルアルキルチオアゾ−ル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬、殊に肝臓疾患の予防及び治療に有用な
下記一般式（Ｉ）で示される新規なメトキシ　フェニル
　アルキルチオアゾール化合物およびその塩に関する。

または硫黄原子（−８−）を。

Ｒ１は　水素原子、低級アルキル基ま たは低級アシル基を。

Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、１乃至３個は。

同一または異なって。

低級アルコキシ基で、残りの ０乃至２個は水素原子を。

ｎは　１乃至５を 夫々意味する。） （従来の技術） 従来、肝臓疾患、殊に種々の急性、亜急性な（・し慢性
の肝障害の治療としては、安静、高タンパク高カロリー
の食餌療法、起因薬物の投薬中止、禁酒などの一般療法
の他、糖液、ビタミン類９強肝剤などの一般薬物療法、
プレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド、免疫賦活剤
などの薬物療法が行われて（・る。

しかし１％に遷延あるいは慢性化した肝障害などに対し
ては、未だ満足すべき治療剤はないのが実情である。ま
た、ステロイド剤、免疫賦活剤などによる薬物療法にあ
っては重篤な副作用の問題があった。

最近、肝障害改善作用、肝細胞、肝機能賦活作用を有す
る化合物として、以下の化学式で示されるマロチレート
やノスカビン等が開発されて℃・るが２本発明化合物の
如き置換アゾール化合物の構造の肝臓疾患、特に肝障害
の予防、治療活性を有する化合物は全く知られていない
。

マロチレート　　　　　　　ノス力ビン（発明の構成） 本発明者らは１種々の置換アゾール化合物を合成し、そ
の薬理活性について鋭意研究した結果１頭記一般式（Ｉ
）で示される文献未載の置換アゾール化合物が１種々の
薬物により人工的に肝障害を惹起させた肝障害実験モデ
ルを用℃・たスクリーニングにより肝臓疾患の予防、治
療剤として有用であることを見出して本発明を完成した
。

本発明の目的は２頭記一般式（Ｉ）で示される化合物及
びその塩並びにそれらの製法を提供すらない限り、炭素
数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。

従って、「低級アルキル基」としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基。

イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基。

５ｅｅ−ブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基（アミル基）、イソベ／チル基、ネオペンチル基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチル基、■−メチルブチル基、２−メチル
ブチル基、１．２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、
インヘキシル基、１−メチルペンチル基。

２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基。

■、１−ジメチルブチル基、１．２−ジメチルブチル基
、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル
基、２，３−ジメチルブチル基、３．３−ジメチルブチ
ル基、■−エチルブチル基、２−エチルブチル基、　　
１，１．２−　ト’Ｊメチルプロピル基。

１．２．２−）リメチルクロピル基、ｌ−エチルー１＝
メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルペンチル基
等が挙げられる。

「低級アシル基」としては、ホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、インブチリル基、バレリ
ル基が挙げられる。

また、「低級アルコキシ基」としては、具体的にはメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基。

インプロポキシ基、ブトキシ基、インブトキシ基ｆｆ　
　５ｅｅ−ブトキシ基、　　ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、インペンチルオキシ基、ネオペンチル
オキシ基、　　ｔｅｒｔ〜ペンチルオキシ基、ヘキシル
オキシ基等炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状のアル
コキシ基が挙げられる。

一般式（Ｉ）におけるＲ２．　Ｒ３およびＲ４の意味す
る「低級アルコキシ基」は、炭素数１乃至６個の直鎖ま
たは分岐状のものであり、具体的には。

メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、インプロポキ
シ基、ブトキシ基、インブトキシ基。

５ｅｅ−ブトキシ基、　　ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペン
チルオキシ基、インペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ
基を意味する。これらの低級アルコキシ基は。

ベンゼン環上の任意の部位に少なくとも１個。

最大３個置換することができる。

本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸なとの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、コ
ハク酸、クエン酸、マレイ／酸、リンゴ酸、フマール酸
、酒石酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸などの有機酸との塩、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸などの酸性アミノ酸との塩が挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、つぎの反応式で示される方法
で製造される。

（式中２Ｍは水素原子またはアルカリ金属を。

Ａはハロゲン原子、低級アルキルス ルホニルオキシ基、またはアリ− ルスルホニルオキシ基ヲ。

意味する。また、　　Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、　Ｘ
およびｎは前記と同じ意味を示す。） 本製造法を行なうには、一般式（ｎ）で示されるチオー
ル化合物またはそのアルカリ金属置換体であるチオラー
ト化合物と、一般式（Ｉｌｌ）で示されるアルコキシフ
ェニル低級アルキル−ハライド又は−スルホネートとを
反応させる。

ここに９Ｍが示すアルカリ金属としては、ナトリウム、
カリウム、Ａが示すハロゲン原子としてはヨウ素原子、
臭素原子や塩素原子などが挙げられる。また、低級アル
キルスルホニルオキシ基としては、メチルスルホニルオ
キシ基。

エチルスルホニルオキシ基等カ、アリールスルホニルオ
キシ基としてはベンゼンスルホニルオ＊　シ基ヤｐ　−
）ルエンスルホニルオキシ基などのトルエンスルホニル
オキシ基等が挙ケられる。

反応は、化合物（ｎ）と化合物（ｍ）とをほぼ等モル、
あるいは一方をやや過剰モルとして、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド。

アセトン、エチルメチルケトン、メタノール。

エタノール、エチレンクロリド、クロロホルム。

エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機
溶媒又は水、あるいは水と有機溶媒との混合溶媒中で行
われる。

化合物（ＩＩ）として、チオール化合物を用いるときは
、塩基の存在下に行われ、そのような塩基としては、水
酸化すｌ−ＩＪウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン
、トリトンＢなどの塩基が好適に用いられる。

反応温度は特に限定されな℃・が９通常室温下な（・し
は加温下に設定される。

（発明の効果ン 本発明によって提供される化合物（Ｉ）及びその塩は、
後述する如く、四塩化炭素等の薬物を投与することによ
って人工的に肝障害を作った病態モデルを用℃・た薬理
効果試験の結果、優れた肝障害の抑制作用を有すること
が確認された。

従って２本発明化合物は、肝臓疾患、就中組織学的所見
により肝障害が認められる急性、亜急性、慢性の全ての
肝臓疾患の予防及び治療剤として有用である。

コノヨウな肝臓疾患としては、ウィルスｔｉ４４Ｆ炎、
劇症肝炎、薬剤性肝障害（中毒性肝障害及び特異体質の
過敏性肝障害の双方を含む）、アルコール性肝障害等の
小葉中心性壊死、小葉周辺性壊死、小葉散在性の凝固壊
死の如き壊死を伴なう急性及び亜急性の肝障害、急性の
肝障害から遷延した。あるいははじめから慢性に経過し
た慢性の肝障害、脂質代謝障害による脂肪肝や長期間継
続した肝病変から進展した肝硬変病などが挙げられる。

以下に、本発明化合物の薬理効果について確認した実験
のうち、四塩化炭素の１回投与による肝炎病態モデルを
用い、その血清トランスアミナーゼ活性を指標とする薬
理効果試験の試験方法を示す。

すなわち四塩化炭素を投与すると、肝細胞膜。

ミトコンドリア膜あるいはミクロソーム膜に障斗 害を換え、肝細胞本来の機能を失わせ、小葉中心性を壊
死を引き起こす。肝細胞のこの様な障害時には酵素の遊
出が起こり９種々の酵素活性が血清中に出現する。従っ
て、肝障害の指標として血清トランスアミナーゼの活性
を測定するのは適当な方法である。

この病聾モデルを用（・た薬理効果試験は、被験化合物
の肝障害に対する薬理効果をスクリーニングする方法と
して最も好適な方法である。

（試験方法） 動物は６週齢の雄性ＳＤラット（体重１６０ｇ前後）を
用（・た。四塩化炭素はオリーブ油に溶解し、２０％俗
液とし、これを５ｍｌβｇで経口投与した（四塩化炭素
として１ｍｌβｇ）。

被験化合物は、腹腔内投与の場合、クレモフォーパノフ
ァーに、経口投与の場合０．５％メチルセルロースに懸
濁し、それぞれ５ｍｔ／ｋｇで投与した。

被験化合物の投与は四塩化炭素投与の１時間前および３
時間後の２回行なった。四塩化炭素投与２４時間後に、
エーテル麻酔下のラットの腹大静脈により採血を行ない
、血清ＧＰＴを測定した。

本試験方法によれば１本発明化合物のうち。

ある化合物につ℃・ては、経口投与１０　ｍｇ／ｋｇで
も。

四塩化炭素投与によるＧＰＴ活性を有効に抑制すること
か確認された。従って本発明化合物は。

肝疾患治療剤として有用である。

一般式（Ｉ）で示されろ化合物及びその塩の１種または
２種以上を有効成分として含有する製剤は２通常用いら
れる製剤用の担体や賦形剤。

その他の添加剤を用いて錠剤、散剤、細粒剤。

顆粒剤、カプセル剤、先刻、液剤、注射剤、坐剤、軟責
等に調製され、経口的または非経口的に投与される。

製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体状の非毒
性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たと
えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリー
ブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等。

その他常用のものが例示される。

本発明化合物の臨床的投与量は、適用される患者の症状
９体重９乍令や性別等を考慮して適宜決定されるが２通
常成人１人あたり経口投与で１０〜６００■／ｋｇであ
り、これを１回あるいは数回に分けて投与する。

（実施例） 以下に実施例を掲記し９本発明を更に詳細に説明する。

しかし９本発明は以下の実施例のみに限定されるもので
はなし・。

なお実施例中、　ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを、　
　Ｍａｓｓはマススペクトルを、　Ａｎａす元素分析を
意味する。

実施例１ ２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ール１．３３ｇ　（１０ｍＭ）を０．５　Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液２０ｍｔ、　アセトン２０ｍ１の混液に
俗解し、氷水冷却下、４−メトキンベンジルクロライド
１．７２ｇ（１０Ｘ　１．、］、　ｍＭ　）を加え室温
にて１３０分間攪拌した。反応混合物に水３０ｍ１を加
え析出した結晶を沢取し、水洗後風乾しメタノールにて
再結晶し、融点１４４〜１４５℃を示す　２−アミノ−
５−（４−メトキシベンジルチオ）　−１，３，４−チ
アジアゾールの結晶１．９ｇを得た。

Ａｎａｌ　（Ｃｌ０ＨＩＩＮ３０Ｓ２として）Ｃ（％）
　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）計算値　４．
７，４１　４．３８　１６．５９　２５．３１実測値　
４７，７１　４．３０　１６．４５　２５．０５ＮＭＲ
（１００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）３．７２（３Ｈ，
ｓ、　−０ＣＨ３）、　４．２４　（２Ｈ，ｓ、　−３
ＣＨ，、−）６．８６　（２にｄ、ベンゼン環プロトン
）７．２８（２Ｈ，ｄ、　　ベンゼン環プロトン）７．
２４（２Ｈ，ｓ、　−ＮＨ２） Ｍａｓｓ　（Ｍ／Ｚ　） ２５３（Ｍ”）、　２２０．１７８．１６１．１２１実
施例２ ２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ール１．３３　ｇ　（１０ｍＭ）を０．５Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液２０ｍ１．アセトン２０ｍｔの混液に溶
解し、氷水冷却下、３−メトキシベンジルクロ７　イト
１．７２　ｇ（１０Ｘ　１．１ｍＭ）を加え室温にて３
０分間攪拌した。

反応混合物に水３０ｍ１を加え析出した結晶を戸数し。

水洗後風乾し、アセトンにて再結晶し、融点１４０〜１
４１０Ｃヲ示す　２−アミノ−５−（３−メトキシベン
ジルチオ）−１，３，４−チアジアゾールの結晶１，６
ｇを得た。

Ａｎａｌ　（Ｃ，ｏＨ，、Ｎ、０□Ｓ２として）Ｃ（％
）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）計算値　４
．７．４１’　　４．３８　１６．５９　２５．３１実
測値　４７，４７　４．２６　１６．５９　２５．１３
ＨＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７２（３
Ｈ，ｓ、　−０ＣＨ３）、　４．２６（２Ｈ，ｓ、　−
３ＣＨ２−）。

６．６０〜７．ＯＯ（３Ｈ，ｍ、　　ベンゼン環）　、
　７．００〜７．４０（３Ｈ，ｍ、　　ベンゼン環プロ
トン、、　−ＮＨ２）Ｍａｓｓ　（Ｍ／Ｚ　） ２５３（Ｍ”）、　２２０．１７８．１３６．１２１実
施例３ ２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ール６６５ｍｌ（５ｍＭ）を０．５　Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液１０ｍ１．　アセト７１０ｍ７の混液に溶か
し、３，４゜５−トリメトキシベンジルクロリド１．２
　ｇ　（５Ｘ１．１ｍＭ）を加え室温にて３０分間攪拌
した。反応混合物に水２０ｍ１を加え析出した結晶を戸
数し、水洗後風乾し、メタノールにて再結晶し、２−ア
ミノ−５−（３゜４．５−トリメトキシベンジルチオ）
　−１，３，４−チアジアゾールを融点１７７〜１７８
°Ｃを示す無色の結晶として８２０１１１ｇを得た。

Ａｎａｌ　（Ｃ，□Ｈ，，Ｎ３０３Ｓ２）Ｃ（％）　　
Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）計算値　４５．９
９　４．８２　１３．４１　２０．４６実測値　４６，
１９　４．８５　１３．１９　２０．２７ＨＭＲ（１０
０ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、　）３．６２　（３Ｈ，
ｓ、　−０ＣＨ３）、　３．７５　（５Ｈ，ｓ、　−０
ＣＨ３Ｘ　２　）。

４．２０（２Ｈ，ｓ、　−８ＣＨ２−）、　６．６３（
２Ｈ，ｓ、ベンゼン環プロトン）　、７．２４　（２Ｈ
，ｓ、ＮＨ２）Ｍａｓｓ（Ｍ／Ｚ） ３１３（Ｍ＋）、２８０，２３８，１８１実施例４ ３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾー
ル５８１ｍｇ（５ｍＭ）を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶’ｌｆｉ、　１０．５　ｍｌ、エタノールＩ　Ｏ，
５ｍｌのａ’／１１にｍかし、３゜４．５−ｈリフトキ
シベンジルクロリド１．１４ｇ　（５Ｘｌ、０５　ｍＭ
　）を加えた。室温にて３０分間攪拌後エタノールを留
去し水溶液を冷却し、析出した結晶を戸数し水洗後メタ
ノールー水（１ニア）で再結晶し融点１６５〜１６７°
Ｃを示す　３−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキ
シベンジルチオ）−１，２，４−トリアゾールの結晶８
２０ｍｇを得た。

Ａｎａｌ　（Ｃ３２Ｈ，、Ｎ４０３Ｓとして）Ｃ（％）
　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）計算値　　４８
，６４　５．４４　１８．９１　１０．８２実測値　　
４８，９１　５．４６　１８．７６　１０．５５ＨＭＲ
（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）３．６３（３Ｈ＋　
８１−〇ＣＨ３）、　３．７２（６Ｈ，Ｓ、　−０ＣＨ
３Ｘ２）。

４．１６（２Ｈ，８，５ＣＨ２）、　６．４０（２Ｈ，
ｓ、　−ＮＨ２）。

６．６８　（２Ｈ，ｓ、ベンゼン環プロトン）　、　１
１．９０（１１（。

ｓ、−ＮＨ−） Ｍａｓｓ　（Ｍ／ｚ　）。

２９６（Ｍ＋）、　２６３．１８１ 実施例５ ２−アミノ−５−メルカプト−１，３，／Ｉ−チアジア
ゾール２．６６　ｇ　（２０ｍＭ）をＩＮ−水酸化ナト
リウム水溶液２２ｍ１．エタノール２２ｍ／の混液な溶
かし、３゜４−ジメトキシベンジルクロリド４．１０　
ｇ（２ｏｘ　１．１ｒｎＭ）を加え室温にて３０分間攪
拌した。１０％塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで洗っ
た。次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
とした後酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合せ水洗
乾燥後酢酸エチルを留去し、得られた無色結晶をアセト
ンから再結晶し、融点１５６〜１５７℃を示す２−アミ
ノ−５−（３，４−ジメトキシベンジルチオ）−１，３
，４−チアジアゾールの結晶１．４ｇを得た。

ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）３．７６（
６Ｈ，ｓ、　−０ＣＨ３Ｘ２）、　４．２４（２Ｈ，ｓ
、　　５ＣＨ２）ｔ６８０〜７．００　（３Ｈ，ｍ、　
　ベンゼン環プロトン）。

７．２８（２Ｈ，ｓ、　−ＮＨ２） Ｍａｓｓ（Ｍ／Ｚ） ２８３　（Ｍ”）、　２５０．２０８．１５１実施例６ ３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−）リアゾー
ル２．３２ｇ　（２０ｍＭ）を０．５　Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液５２　ｍｌ　、アセトン５２ｍ１の混液に
溶かし、３，４−ジメトキシベンジルクロリド４．１０
　ｇ　（２０Ｘ１．１ｍＭ）を加え室温にて１時間攪拌
した。アセトンを留去し。

水溶液を酢酸エチルで２回抽出し抽出液を合せ水。

飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後酢
酸エチルを留去し淡黄色固形物を得た。このものをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム、メタノール（１０；ｌ））にて精製し　３−アミノ
−５−（３，４−ジメトキシベンジルチオ）−１，２，
４−トリアゾールの無色結晶２．３３ｇを得た。融点１
９２〜１９３℃ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）３．７０　（
６Ｈ，３，−０ＣＨ１Ｘ　２　）、　４．１６　（２Ｈ
，ｓ、　−８ＣＨ２−）。

６．００（２Ｈ，ｓ、　−ＮＨ２）、　６．８０〜７．
００（３Ｈ，ｍ、　　ベンゼン環プロトン）、　１１．
９０　（ｉ　Ｈ，ｓ、　−ＮＨ−）Ｍａｓｓ（Ｍ／ｚ） ２６６（Ｍ＋）、１５１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはイミノ基（▲数式、化学式、表等がありま
   す▼）、酸素原子（−Ｏ−）または硫黄原子（−Ｓ−）
   を、 Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基または低級アシル基
   を、 Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、１乃至３個は、同一ま
   たは異なって、低級アルコキシ基で、残りの０乃至２個
   は水素原子を、 ｎは１乃至５を夫々意味する。） で示されるメトキシフェニルアルキルチオアゾール化合
   物