JPS6263583A - 窒素複素環式基を１位置に有する３−アミノ−２−オキソアゼチジンの新誘導体、それらの製造方法及び薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、窒素複素環式基ｉ１位置に有する３−アミノ
−２−オキソアゼチジンの新誘導体、それらの製造方法
及び薬剤としての使用に関する。

本発明者は、窒素複素環式基を１位置に有する３−アミ
ノ−２−オキソアゼチジンの誘導体の中でも特に有益な
薬理学的活性を持つ以下に記載の化合物を見出した。

したがって、本発明の主題は、次式（１）（ここで、ｎ
は０〜３の整数を表わす）に相当する化合物並びにそれ
らの塩基及び酸との一類にある。

式（Ｉ）の化合物と塩基との塩としては、特にナトリウ
ム及びカリウム塩があげられる。また、ナトリウム及び
カリウム塩以外に、リチウム、カルシウム、マグネシウ
ム及びアンモニウム塩があげられる。また、有機塩基、
例えはトリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン、メチルアミン、グロビルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、
ジクロヘキシルアミン、Ｎ’、Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン、モルホリン、ベンジルアミン、ブロカイン
、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカ
ミンのような塩基との塩をあげることができる。

また、式（１）の化合物は少なくとも１個の塩形成可能
なアミ７基を含有するので、それらは有機又は無機酸の
塩の形で提供できる。

式（［）の化合物のアミ７基と塩形成できる酸としては
、下記の酸：酢酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホンＦ？、ｐ−
）ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素ｒカ、硫酊及びり
ん酸等をあげるととができる。

また、式（１）の化合物は分子内塩の形で提供できる。

式（Ｉ）の化合物のうちでも、特に次のものがあげられ
る。

（ｓｓ、４ｓ）−１−（［：（１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−２−オキ
ソ−１−テトラゾリル−３−アゼチジニル）アミノコ−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕シクロズロバ
ンカルボン酸及びそのＪ２１類、 （３ｓ、４ｓ）−１−〔（（１−（ｚ−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−２−オキソ
−１−テトラゾリル−５−アゼチジニル）アミノコ−２
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕シクロブタンカ
ルボン酸及びその塩類、 （３ｓ、＜５）−１−〔（：［：ｔ−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−２−オ
キソ−１−テトラゾリル−３−アゼチジニル）アミン］
−２−オキンエチリデン〕−アミノ〕オキシ〕シクロペ
ンタンカルボン醜及びその塩類。

また、本発明の主段は、式（Ｉ）の化合物の製造法にあ
シ、これは次式（ＩＩ） の化合物を次式ｌ ０２Ａ （ここで、ｎは前記の通りであり、Ｒｂ　は水素原子又
はアミノ基の保験基金表わし、人は水素原子又は容易に
解裂できる基を表わす） の化合物で処理して次式側 （ここでｎ５Ｒｂ及びＡは前記の意味ヲ鳴する）の化合
物を得、要すればこの化合物に下記の反応二ａ）　　Ｒ
ｂ　及び人が表わし得る保護基の加水分解、水添分解又
はチオ尿素の作用による分離、ｂ）カルボキシル基の塩
形成、 Ｃ）酸によるアミノ基の塩形成 のいずれかをいずれかの順序で行うことを特徴とする。

基Ｒｂ　　は好ましくはアミノ基の保護基を表わす。

ペプチド化学で知られた多くのアミン保護基を用いるこ
とができる。好ましい保護基としては、ホルミル、アセ
チル、エトキシカルボニル、メシル、トリフルオルアセ
チル、クロルアセチル、トリチルがあげられる。トリチ
ル基が特に好ましい。

人が表わし得る容易に解裂できる基は、例えば、下記の
基で形成されるエステルである。即ち、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセトキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
２〜ア七トキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル
及び２−ブチリルオキシエチル基である。

また、下記の基もあげられる。２〜ヨードエチル、β、
β、β−トリクロルエチル、ビニル、アリル、エチニル
、フロビニル、ベンジル１４−メトキシベンジル、４−
ニトロベンジル、フェニルエチル、トリチル、ジフェニ
ルメチル２１”３．４−ジメトキシフェニル基。

マタ、フェニル、４−クロルフェニル、トリル及びｔ−
ブチルフェニルもあげられる。特に好ましい基としては
ジフェニルメチル及びｔ−ブチル基があげられる。

本発明の製造法を実施する好ましい方法では、式（ＩＩ
）の化合物が式（ＩＩＩ）　　の化合物の官能性誘導体
で処理される。この官能性誘導体は、例えばハロゲン化
物、対称若しくは混成無水物、アミド又は活性化エステ
ルであってよい。

混成無水物の例としては、例えは、クロルぎ酸イソブチ
ルで形成されるもの、塩化ピバロイルで形成されるもの
、また塩化ｐ−）ルエンスルホニル（トシル）で形成さ
れるカルボン酸−スルホン酸混成無水物があげられる。

活性化エステルの例としては、２．４−ジニトロフェノ
ールで形成されるもの、ヒドロキシベンゾチアゾールで
形成されるものがあげられる。

ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物があげら
れる。

酸アジド又は酸アミドもあげられる。

無水物は、Ｎ、Ｎ’−二置換カルボジイミド、例えばＮ
、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを作用させる
ことによシその場で形成させることができる。

アシル化反応は、好ましくは塩化メチレンのような有機
溶媒中で行われる。しかしながら、テトラヒドロフラン
、クロロホルム又はジメチルホルムアミドのような他の
溶媒も用いることができる。

酸ハロゲン化物が用いられるときは、そして一般的には
反応中にへロゲン化水素酸分子が遊離するときは、反応
は好ましくはナトリウム又はカリウムの水醗化物、炭ｍ
塩、ナトリウム又はカリウムの酸性炭酸塩、酢醋ナトリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン又はＮ
−メチルモルホリンのような塩基の存在下に行われる。

反応温度は一般に周囲温度以下である。

カルボン醇−スルホン醜混成無水物が好ましくは用いら
れる。

Ｒｂ及び人の意味に応じて、式ＧＶ）の化合物は式（１
）の化合物ｔＳ成でき又は構成できない。

式（５）の化合物は、Ｒｂ及び人が水素原子を表わすと
き、式（Ｉ）の化合物全構成する。

他の場合において、式（５）の化合物に対する１種以上
の加水分解剤又は水添分解剤の作用又はチオ尿素の作用
は、Ｒｂ基がアミノ基の保護基を表わすと色はそのＲｈ
基を除去し、及びＡ基がエステル基金表わすときはその
Ａ基を除去するためであるＱ これらの場合の全てで用いられる反応剤の種類は当業者
には周知である。このような反応の例は実験の部でさら
に示す。

ここで、各種の基を除去するのに用いることのできる方
法を示すが、もちろんこれらに限られないＯ Ｒｈ基の除去は加水分解によって行うことができ、これ
は塩基性、酸性又はヒドラジンの使用によってもよい。

酸加水分解は、置換されていてもよいアルキル、アルコ
キシ、アラールキル及びシクロアルコキシカルボニル基
、例えばｔ−ペンチルオキシカルボニル若しくは七−プ
トキシカルボニル基：置換されていてもよいアラールコ
キシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基
；トリチル、ジフェニルメチル、ｔ−ブチル又は４−メ
トキシベンジル基を除去するために専ら用いられる。

好んで用いられる酪は、＃ｉ酸、ベンゼンスルホンａ、
ｐ−）ルエンスルホン０、ぎｍｌ　トリフルオル酸Ｑよ
りなる群から選ばれる。しかしながら、他の無機又は有
機酸も用いることができる。トリフルオル酢醗又はぎ酸
を用いるのが好ましい。

塩基性加水分解は、トリフルオルアセチルのよりなアシ
ル基を除去するのに専ら用いられる。

好んで用いられる塩基は、水Ｑ化ナトリウム又はカリウ
ムである。マグネシア、バリタ、或いはアルカリ金属の
炭酸塩又はｍ性炭酸塩、例えばナトリウム又はカリウム
の炭酸塩又は酸性炭酸塩、又は他の塩基も用いることが
できる。

酢酸ナトリウム又は酢Ｑカリウムも用いることができる
。

ヒドラジンを用いる加水分解は、フタロイルのような基
を除去するのに用いることができる。

また、Ｒｂ　基は、酢酸−亜鉛系によって除去すること
ができる（ハロアルキル基・特にトリクロルエチル基に
ついて）。ジフェニルメチル及びベンジルオキシカルボ
ニル基は好ましくは触媒の存在下での水素により除去さ
れる。

クロルアセチル基は、Ｍａｓａｋｉ氏によシＪ、Ａ、Ｃ
。

Ｓ、９０．４５０１３（１９６８）　　に記載の型の反
応に従って中性又は重性媒体中でチオ尿素を作用させる
ことによシ除去される。

文献で知られた他の保護基除去方法も用いる仁とができ
る。

Ａ基の除去を必要とするときは、それはＲｈ　　の除去
について上で説明した条件と類似の条件で行われる。

他の場合として、酸加水分解は、置換されていることの
ちるアルキル又はアラールキル基金除去するのに用いる
ことができる。

酸は、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸及びｐ−トルエン
スルホン酸よりなる群から選はれるものが好ましくは用
いられる。

Ｒｂ　又はＡ基の他のものは、所望のときに、尚業者に
知られた方法によって除去さｔする。

操作は、好ましくは温和な条件下で、即ち周囲温度で又
はわずかに加熱することによって行われるＯ 当然であるが、例えはＩ慟　又は人が異なる型に属する
除去できる基であるときは、上記の列挙で示したいくつ
かの薬剤を式（５）の化合物に作用させることができる
。

式（１）の化合物の酸又は塩基による層形成は、例えば
フランス国特許第２５５９１２８号に記載の通常の方法
に↓つで行うことができる。

塩形成は、例えば酸形の化合物に又はこの醗の溶媒和物
、例えはエタノール溶媒和物若しくは水和物に水量比ナ
トリウム、水酸化カリウム、又はナトリウム若しくはカ
リウムの炭酸壇若しくは酸性炭ｒ！ＩＩ！塩を作用させ
ることによって得ることができる。また、りん酸三ナト
リウムのような無機酸の塩も用いることができる。さら
に有機酸の塩も用いることができる。

そのような有機酸の塩のリストは、例えば７ランス国特
許第２，４７６．０８７号に見られる。

ナトリウム塩としては、好ましくは酢酸ナトリウム、２
−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢酸ナトリ
ウムが用いられる。

また、塩形成は、有機塩基又はアミノ酸の作用によって
達することもできる。

一般式（１）の化合物は、ダラム陰性バクテリア、特に
大腸菌、クレブシェラ属、サルモネラ民及びグロテウス
机細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持っている
。

これらの化合物は、特に、大腸菌症及び関連感染症に、
プロテウス、クレブシェラ及びサルモネラ菌感染症に、
そしてダラム陰性バクテリアにより引起されるその他の
疾病に薬剤として用いることができる。

したがって、本発明は、薬剤として特に抗生物質薬剤と
しての前記の一般式ＣＩ）の化合物並びにそれらの製薬
上許容できる塩を特徴とする特に、本発明は、薬剤とし
て、特に抗生物質薬剤としての下記の化合物全主題とす
る。

（ｘｓ、４ｓ）−１−［〔（１−（ｚ−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−２−オキソ
−１−テトラゾリル−５−アゼチジニル）アミ／）−２
−オキンエチリテン］アミノ〕オキシ〕シクロプロパン
カルボン酸及びその製薬上許容できる塩類、 （５ｓ、４ｓ）−１−（：（［：１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−２−オ
キソ−１−テトラゾリル−３−アゼチジニル）アミノコ
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕シクロブタ
ンカルボン酸及びその製薬上許容できる塩類、 （３ｓ、４ｓ）−１−［：〔（１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−２−オキ
ソ−１−テトラゾリル−５−アゼチジニル）アミノコ−
２−オキンエチリデン〕−アミノ］オキシ〕シクロペン
タンカルボン酸及びその製ゼＳ上許容できる塩類。

さらに、本発明は、上記の薬剤の少なくとも１＠ｒ１を
活性成分として含有する製薬組成物を包含する。

これらの組成物は、経口的、直腸経路で又は非経口的経
路で、また皮膚及び粘膜への局部適用によシ局所的経路
で投与することができる。

これらは、固体又は液体であってよく、人の医薬に通常
用いられる製薬形態、例えば無味錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、顆粒、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲルの形で
提供できる。それらは通常の方法で製造される。活性成
分は、これらの製薬組成物に用いられる通常の補助剤、
例えばメルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、
ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非
水性ビヒクル、動物又は植物系脂肪物質、パラフィン誘
導体、グリコール、各種の湿部、分散又は乳化剤、保存
剤と配合することができる。

特に、これらの組成物は、適当な媒体、例えば非発熱性
無菌水に即座に溶解させるための粉末状で提供できる。

投与量は、治療する病気、患者、投与経路及び化合物に
よって変る。例えば、それは、例２に記載の化合物では
男性で経口投与で１回当シα２５０〜４１であシ、また
筋肉内経路で１日３回としてＣｌ３００〜１．９テあろ
う。

また、式（１）の化合物及びそれらの塩類は、外科用器
具の消毒剤として用いることもできる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、特にフランス国特許第２．４
４５，８５５号に記載されている。

式（Ｉｔ）の化合物は、（３Ｓ、４８）−３−アミノ−
４−フルオルメチル−２−アゼチジノン（この製造はフ
ランス国特許第２，５５８，４６７号に記載されている
）よシ出発して製造できる。また、この化合物から出発
する式（ＩＩ）の化合物の製造法はヨーロッパ特許出願
第０１ｆ４，１２８号に記載されている。

下記の例は本発明を例示するもので、これを何ら制限す
るものではない。

メチル−２−オキソ−１−テトラゾリル−３−ア工程Ａ
：（３ｓ、４ｓ）−１−（１：（１−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル
−２−オキソ−１−アゼチジニル）アミノコ−２−オキ
ソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕シクロプロパンカルボ
ンａＬ１−ジメチルエチル ｔ９６．９の２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
シクロプロポキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸、ｓｙｎ異性体（７ランス
国特許第２，４４へ８５５号の製造例７に記載）、３０
ｃｃの無水アセトン及びＣＬ５ＣＣのトリエチルアミン
の混合物を溶解するまでかきまぜる。その後、１７６５
ｇの塩化トシルを加え、次いで周囲温度で１０分間かき
まぜる。最後に、Ｑ、９５．９の（３Ｓ，４Ｓ）！−ア
ミ／−４−フルオルメチルー１−　（Ｉ　Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−アゼチジノンｔ−ｔ５ＣＣのト
リエチルアミンヲ含有する１５ＣＣのアセトニトリルに
溶鰯したｊ１酸塩の形で加える。

周囲温度で５分間かきまぜた後、α４ＣＣｏ純酢酸を加
え、混合物がほとんど濃縮させた後、ｆｏＯＣＣの酢酸
エチルで溶解する。有機相を水洗し、乾燥し、蒸発させ
る。得られた２ｇの油状物をシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９５；５及
び１５％の酢酸）。

１６ｇの樹脂状物を得、これはそのまま次の工程に用い
る。

工程Ｂ：　　（５Ｂ、４Ｓ）−１−〔（（１−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル
−２−オキソ−１−テトラゾリル−５−アゼチジニル）
アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕シ
クロプロパンカルボン酸’Ｌ６ＩＩの工ＮＡで得た生成
物とａ　ＣＣのトリフルオル酢酸との混合物を周囲湿度
で１５分間かきまぜる。反応混合物を蒸発させた後、２
０ｃｃのアセトニトリルで２回溶解してトリフルオル酢
酸ヲ除去する。１５ＣＣの６６％ぎ酸を加え、４０℃で
３０分間かきまぜ続け、次いで温度を周囲温度に戻す。

トリフェニルカルビノールを戸別し、ｐ液をその容積の
１／４まで濃縮する。これを窃脂カラムでクロマトグラ
フィーし、水で、次いで水−メタノール（８：２）混合
物で溶離する。０．５２ｆｌの生成物を痛心の形で得た
。

（ａ）１３３　　　　ｐｐｍ （ｂ）　　４．４４−５．１１　ｐ　ｐｍ（ｃｌ　　５
．５２−　ｓ、　７６　ｐ　ｐ　ｍ（ｄ）６．８３　　
　　ｐｐｍ （ｅ）　７．２９　　　　ｐｐｍ （ｆ）９５２　　　　ｐｐｍ（ｄＪ＝９Ｈｚ）工程Ａの
出・）′＾時に用いた（ｘｓ、４ｓ）、ｓ−アミノ−４
−フルオルメチル−１＝（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）−２−アゼチジノンの塩酸塩は、ヨーロッパ特ｄ′
１：出顎第０．’１１４．１２１３号の実鹿例１１に示
すようにして、（３Ｓ、４Ｓ）３−アミノ−４−フルオ
ルメチル−２−アゼチジノンよシ出発して製造した。

一其艮木一：（５ｓ、＋５）−ｔ−〔（（１−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−〔（〔（４−フ
ルオルメチル−２−オキソ−１−テトラゾリル−３−ア
ゼチジニル）〕〕アミノー−２−オキソエチリデン〕ア
ミノ〕オキシ〕シクロブタンカルボン酸ｉ１−ジメナル
エチル ａ）２−６ｇの（３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルテ
トラゾール−５−イル）−３−トリチルアミノ−４−フ
ルオルメチル−２−アゼチジノン、５０ＣＣのアセトニ
）　ＩＪル及び４．９　ＣＣの１Ｎ塩酸の混合物全５０
℃で２５分間保持する。この混合物’ｚｇ空下に蒸留乾
固し、次いでアセトニトリルで溶解し、再び蒸留する。

得られた結晶残留物をエーテルですシ砕き、次いで分離
し、４０ｃｃのメタノールに再溶解する（溶液人）。

ｂ）ｆＯｃｃのメタ／−ルに４００１１９の１８％パラ
ジウム担持担持活性心金導入次いで溶液Ａ？加える。全
体を４００°Ｃに加熱し、水素を吹き込みながら５０分
間かきまぜる。融媒を戸別し、ｐ液を４０°Ｃで減圧蒸
留する。その残留物をアセトニトリルで溶解し、再び蒸
ｆｉＶ　ｌ、、次いで減圧乾燥する。

ｃ）２．８ｇの２−（１−１−ブトキシカルボニル−１
−シクロブトキシイミノ）−２−（２−１リチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸、Ｂｙｎ異性体（フランス
１特Ｊ′１・第２，４４５，８５５Ｑの装迅例６に記載
）、５６ＣＣのアセトン及び０．７　ＣＣのトリエチル
アミンを混合する。

溶解した後、α９２ｇの塩化トシル全加え、周囲ぬ度で
２５分間かきまぜる（浴液Ｃ）。

ｄ）上記ｂ）で得た生成物ｆ５５ｃｃのアセトニトリル
及び２　ＣＣのトリエチルアミンと混合Ｌ　、次いで上
で得られた溶液Ｃを一度で加える。全体を周囲温度で２
時間かきまぜ、次いで不溶物ｔｒ過し、ｐｅｔ全減圧蒸
留する。

イ１すられた生成物ｔシリカでクロマトグラフィーし、
塩化メチレンーメ、タノール（９５：５）−＋１酸（Ｑ
、５％）で溶朧し、３ｙの所ｊｌＪｊ化合物をイυた。

舌ｐｗｎ、、：　（３Ｓ，４Ｓ）−１−（：Ｃ（：　１
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（４−フル
イルメチルー２−オキソー１−テトラゾリル−６−アゼ
チジニル）アミ／）−２〜オキソエチリデン）アミノ〕
オキシ〕シクロブタンカルボン酸α７８ｇの工程Ａで得
だ生成物と２５２のトリフルオル酢酸との混合物全周Ｌ
ｌｌ　ｉｌ、Ａ度で１０分ｉｌかきまぜ、次いで５０″
Ｃで素早く滅Ｈ：、蒸留する。

残留物に５．５ｃｃ（Ｄ６６’ｔきｔ”ｘ　−ｃ　ｉｔ
ｓ　ｆｗ　ｔ、、５０”Ｃに加熱し、１５分間かきまぜ
、次いで５ｏ分１）」ｊで周囲ｉＬＡ度に戻す。

不溶物を分離した後、残留物を３０°Ｃで減圧蒸留する
。残留物をエタノールで溶解し、濃縮して０．５９の粗
生成物を得た。これを最少量の希き酸に活解し、樹脂で
濾過し、水で溶離し、次いで１０％、２０％、５０’＄
、４０％及び５０％の各メタノール水浴液で溶離する。

濃縮した後、得られた０、２９Ｆの生成物をエーテルで
すシ砕き、次いで１５分後に分離し、減圧乾燥する。

α２８６Ｉの所期化合物を旬た。ｍｐ二２２０°Ｃ０ 分析’　Ｃｘ５Ｈｔ＠Ｎ５ＯｓＦＳ＝４５３．４１計算
：０％５９．７５Ｈ％’５．５６　８％７．０７実測７
　　５９．８　　　　　＆６　　　　７．１（α）　　
＝−３３，５°ｆＺ’　　（ｅ＝（１５％、メタノール
）。

工部の出発時で用いた（３Ｓ、４８）−１−（１−ベン
ジルテトラゾール−５−イル）−３−トリフルオルメチ
ル−２−アゼチジノンは、ヨーロッパ特許出願第Ｑ、１
１４，１２８号の実施例１１に示すようにして、（３Ｓ
、４８）−５−アミン−４−フルオルメチル−２−アゼ
チジノンよシ出発して製造した。ｍ　ｐ　＝　１４６°
ｃ０工程Ａ：（３ｓ、ａｓ）−１−〔（（１−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−〔（４−フルオ
ルメチル−２−オキソ−１−テトラゾリル−３−アゼチ
ジニル）アミノコ−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ〕シクロペンタンカルボン酸ｔ１−ジメチルエチル 上記の例２の工程Ａにおけるようにし、１０４ｇの（５
３，４Ｓ）−１−（１−ベンジルテトラゾール−５−イ
ル）−３〜トリチルアミノ−４−フルオルメチル−２−
アゼチジノンと１２１の２−（１−ｔ−ブドー＋ジカル
ボニル〜１−シクロペントキシイミノ）−ｚ−（ｚ−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢醐、８’ｉｎ異
性体（フランス（凹特許第２，４４５，８３５号の製造
例９に記載）よシ出発して実施し、０．９２１！の所期
生成物を得たＯ 工程Ｂ：（３Ｓ、ａｓ）−１−（［（１−（ｚ−アミ／
−４−チアゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−２
−オキソ−１−テトラゾリル−３−アゼチジニル）アミ
ノコ−２−オキソエチリデン：アミノ〕オキシ］シクロ
ペンクンカルボン酸例２の工ＮＢにおけるようにして上
記工程Ａで得た生成物よシ出発して実施した。α３０８
Ｊ９の所期生成物金得た。ｍｐご２２０’ＣＯＮＭＲ，
ｘ、ベクトル、９０　ＭＨｚ　（ＤＭ　Ｓ　Ｏ）（ａ）
　　ｔ　７　　Ａ−２，０３ｐｐｍ（ｂｌ　　４．６２
〜５．１５　ｐｐｍ（ｃ）５．５７〜５．７５ｐｐｍ （ａ）　　６．７５　ｐ　ｐ　ｍ （ｅ）　　７．５　　ｐｐｒｎ （ｆ）　　９．４８ｐＤｍ（ｄＪ＝９Ｈｚ）製剤例Ａ 下記の処方に相当する注射用製剤をル４製した。

（ｓｓ、４ｓ）−１７〔（ｌｌ−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−２−オキソ
−１−テトラゾリル−３−アゼチジニル）アミノコ−２
−２−オキソエチリデン〕アミン〕オキシシクロブタン
カルボンｅ　−−−一−−〜−５ｏｏｑ水性補助剤　−
〜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−＝−、５ＣＣ製剤例Ｂ 下記の処方に相当するカプセルを、ｉｌｉ製した。

（３ｓ、４ｓ）−１−〔（（１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−Ｃ（４−フルオルメチル−２−オキソ
−１−テトラゾリル−３−アゼチジニル）アミノコ−２
−オキソエチリデン〕アミノオキシシクロブタンカルボ
ンｉ’ｌ　−−−−−−−−−２ｓ　ｏ　ｍｙ補助剤−
−−−−−−１カプセル４００ηとするに要するｆａｔ
一連の試験Ｉｌｒを用意し、それぞれに同じｂｔの無菌
栄養培地を分配する。各試験管には被検化合物の、ｆｉ
ｔを増大させて分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。３７°Ｃのオープンで２４時間インキュベートした
後、増殖の抑止状態全透光法で；ｔＦ　１ｌｉＩ＋する
。これから最小抑止ン、１度（Ｍ　Ｉ　Ｃ１μ９／Ｃｍ
”で表わされる）全決定することができる。

下記の結果が得られた。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、ｎは０〜３の整数を表わす） に相当する化合物並びにそれらの塩基及び酸との塩類。
2. （２）化合物名が次の通りである式（ I ）の化合物。 （３Ｓ，４Ｓ）−１−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チ
   アゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−２−オキソ
   −１−テトラゾリル−３−アゼチジニル）アミノ〕−２
   −オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕シクロプロパン
   カルボン酸及びその塩類、 （３Ｓ，４Ｓ）−１−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チ
   アゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−２−オキソ
   −１−テトラゾリル−３−アゼチジニル）アミノ〕−２
   −オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕シクロブタンカ
   ルボン酸及びその塩類、 （３Ｓ、４Ｓ）−１−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チ
   アゾリル）−２−〔（４−フルオルメチル−２−オキソ
   −１−テトラゾリル−３−アゼチジニル）アミノ〕−２
   −オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕シクロペンタン
   カルボン酸及びその塩類。
3. （３）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
   を製造するにあたり、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここで、ｎは前記の通りであり、Ｒｂは水素原子又は
   アミノ基の保護基を表わし、Ａは水素原子又は容易に解
   裂できる基を表わす） の化合物で処理して次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここでｎ、Ｒｂ及びＡは前記の意味を有する）の化合
   物を得、要すればこの化合物に下記の反応：ａ）Ｒｂ及
   びＡが表わし得る保護基の加水分解、水添分解又はチオ
   尿素の作用による分離、 ｂ）カルボキシル基の塩形成、 ｃ）酸によるアミノ基の塩形成 のいずれかをいずれかの順序で行うことを特徴とする式
   （ I ）の化合物の製造法。
4. （４）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
   並びにその製薬上許容できる塩類よりなる薬剤。
5. （５）特許請求の範囲第２項記載の化合物及びそれらの
   製薬上許容できる塩類よりなる特許請求の範囲第４項記
   載の薬剤。
6. （６）特許請求の範囲第４又は５項記載の薬剤の少なく
   とも１種を活性成分として含有する製薬組成物。