JPS6253924A - 心臓および筋代謝保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、たとえばコエンチームＱＫＩのようなユビキ
ノン補酵素と、クレアチンリン酸またはＮ−（ホスホン
アミジノ）サルコシン（Ｎ−（ｐｈｏｓｐｈｏｎａａ＋
　ｉｄ　１ｎｏ）　５ａｒｃｏｓ　１ｎｅ）として知ら
れたリン酸化された（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｔｅｄ）有機
化合物とを組み合わせたものを有効成分として含有して
なる医薬組成物に関する。

［発明の概要］ その組み合わされた成分は強い相乗効果を示し、筋の代
謝を良好にすること、とりわけ無酸素症によってひきお
こされた損傷から心臓を保護することにおいて驚くべき
予期しなかった結果が導びかれた。該無酸素症によって
ひきおこされた損傷は、たとえば心筋梗塞または梗塞後
の（ｐｏｓｔ−１ｎｆ’ａｒｃｔ　ｔｏｎ）状態におい
て、心臓血管外科手術のあいだ、または筋肉のエネルギ
ー要求が増加したばあいにおこる。

本発明の医薬組成物によって発揮される驚くべき薬理学
的および治療学的効果は、コエンチームＱｃとクレアチ
ンリン酸とのあいだでおこる相乗効果によるものである
。

事実、コエンチームＱ１０は細胞および組織の呼吸過程
において非常に重要な役割を果たしていることが知られ
ている（ゲイル・ビーΦエイチ（Ｇａｌｅ　Ｐ、Ｈ，）
らの「アーカイブズ　オブ　バイオケミストリー　アン
ド　バイオフィジックス（Ａｒｅｈ、Ｂ１０ｃｈｅｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ、）　、９３巻、　２１１頁、１９８１
年）。

、コエンチームＱ１０は、ミトコンドリアの電子伝達お
よびチトクロム呼吸鎖による酸素利用に介入する（モー
トンφアール・ニー（Ｍｏｒｔｏｎ　Ｒ。

Ａ、）らのネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、　１８２巻、
１７６４頁、１９５９年）。

コエンチームＱｃはほとんどすべての組織、とりわけ筋
肉、心臓、脳および肝臓に存在し、コエンチームＱＫＩ
の欠乏と上記器官の心筋梗塞、心筋不全、筋ジストロフ
ィーおよび動脈性の高血圧のような疾病とのあいだに関
係が存在することを仮定するように、上記器官のそれら
いくツカの病理学的状態においてコエンチームＱ＋。

の濃度の減少が明示されている。゛ 実際、コエンチームＱ１ｏの外からの投与は、組織にお
ける該補酵素の濃度の低下を回復させ、同時に重要な治
療学的作用を示すことがわかった（フォルカーズ・ケー
（Ｆｏｌｋｅｒｓ　Ｋ、）らの［インターナショナル　
ジャーナル　オブ　バイタミン　リサーチ（Ｉｎｔ、Ｊ
、Ｖｌｔ、Ｒｅｓ、）、４０巻、　３８０頁、１９７０
年）。

心筋不全、梗塞後の状態、ミオバシー性ジストロフィー
および高血圧のような多くの病理学的状態が、コエンチ
ームＱ１０の投与によって首尾よく治療された（ヤマサ
ヮ（Ｙａｍａｓａｗａ）の「バイオメディカル　アンド
　クリニカル　アスペクツ　オブ　コエンチームＱＩＯ （Ｂ１０ｍｅｄｌｃａｌ　ａｎｄ　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　
Ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ’Ｃ０ｅｎｚｙＩ！１ｅＱ１０）
」、エルセビエ（Ｅｌｓｃｖｌｅｒ）、ノース・ホラン
ド（Ｎｏｒｔｈ　Ｈｏ１ｌａｎｄ）編、■巻、３３３頁
、１９８０年」）。

さらなる生化学的および薬理学的研究によって、コエン
チームＱ１０の投与が低下したミトコンドリアの呼吸を
回復させるほかに、細胞のＡＴＰ濃度を増加させ細胞膜
をもとのまま維持させうろことが明示された。

同様に重要な役割が、クレアチンリン酸によって行なわ
れている。

チトクロム鎖とコエンチームＱ１０を通じておこるよう
なミトコンドリアのＡＴＰの臨界濃度は、クレアチンリ
ン酸の産生に必須である。該クレアチンリン酸は、ミト
コンドリアのＡＴＰと細胞質のクレアチンによってミト
コンドリア内で合成される。

該分子は、高エネルギーリン酸結合を筋原線維および細
胞膜に輸送することができる。

このレベルにおいて事実、クレアチンリン酸は、クレア
チンホスホキナーゼによってＡＤＰがらＡＴＰを産生す
るため、および筋収縮とイオン輸送を維持するために使
用される。

いくつかの実験によって、クレアチンリン酸の組織含量
が心臓の収縮の強さを制御する要因であることがわかっ
た。

クレアチンリン酸の投与は、可逆性虚血性停止状態にお
いてラットの心臓の心筋収縮機能を延長しくハース・デ
ィー・ジエイ（ＨｅａｒｓｅＤ、Ｊ、）らの「ジャーナ
ル　オブ　ファーマシ−アンド　ファーマコロジ−（Ｊ
、Ｐｈａｒａ＋。

ＰｈａｒＩＩｌａｃ、）　、２８巻、　４２７頁、１９
７４年」）、冠状結紮によりひきおこされる心室の期外
収縮の発現を低下させる（マーシャル・アール伊ジエイ
（Ｍａｒｓｈａｌｌ　Ｒ，Ｊ、）およびパラットφジエ
イ・アール（Ｐａｒｒａｔ　Ｊ、Ｌ）のナウニン（Ｎａ
ｕｎｙｎ）、シュミードバーゲス（Ｓｃｈ＋ｎ　ｉｅｄ
ｅｂｅｒｇｓ　’　）、「アーカイブズ　オブ　ファー
マコロジ−（Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、　２８１巻、　４３７頁、１
９７４年」）。

さらに、高エネルギーレベルの細胞内リン酸塩の減少は
筋細胞膜の損傷を導き、不可逆性虚血性損傷の始まりを
構成することがわかった。

虚血性ラットの心臓またはイヌの実験的心筋梗塞におい
てなされた試験で示されたように、クレアチンリン酸の
投与は高位リン酸塩の涸渇を防ぎ、筋細胞膜の破壊をひ
きおこす過程を抑制することができる。該試験では、ク
レアチンリン酸の投与によって心臓機能および高エネル
ギーリン酸塩のレベルの顕著な向上のみならず、心筋細
胞（ｍｙｏｃａｒｄ　１ｏｃｙｔｅ）筋細胞膜の一層高
い完全性（ｔｎｔｅｇｒｔｔｙ）とそれに付随して膜リ
ン脂質の分解によって生じるリゾリン脂質 （ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）の減少が導か
れた（サコ・ブイ・ニー（Ｓａｋｏ　Ｖ、Ａ、）らの「
ジャーナルオブ　モレキュラー　アンド　セルラー　カ
ーデイオロジー（ｊ、Ｍｏ１ｅｅｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｃ
ｅｌｌｕｌａｒＣａｒｄ１０１０ｇｙ）、１Ｂ、補遺　
２．１９８４年９月」、シャロブ・ブイφジー（！１ｌ
ｉｈａｒｏｖ　Ｖ、Ｇ、）の「ジャーナル　オブ　カー
ジオバスキュラー　ファーマコロジ−（Ｊ、Ｃａｒｄｉ
ｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）。

１９８４年」、ファグリエミ・オー（Ｆａｇｌｉｅｍｉ
　Ｏ，）の「ジャーナル　オブ　カージオバスキュラー
ファーマコロジー、４巻、５３頁、１９８２年」）。

クレアチンリン酸の心筋保護作用についての試験からえ
られた結果はまた臨床において、急性心筋梗塞において
確められて心室不整脈の出現の顕著な減少が明示された
ほか、心臓血管手術において確められて治療を受けた患
者は血行力学および心電活性の一層はやい回復を示し、
右心室の生検から確められて高エネルギーリン酸塩の正
常な濃度の保存および筋細胞膜の虚血性損傷における明
らかな保護作用が観察された（ロビンソン・エル中ニー
（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　Ｌ、Ａ、）、ハース・ディー・ジ
ェイの「ジャーナル　オブセラビー　カーディオバスキ
ュラー　サージエリ−（Ｊ、ｏｆ’　Ｔｈｅｒａｐｙ　
Ｃａｒｄ１０ｖａｓｃｕｌａｒＳｕｒｇｅｒｙ）、８７
巻、　１９０頁、１９８４年」）。

いまや本発明の医薬組成物によって、ユビキノン成分と
クレアチンリン酸とのあいだの相乗的相互作用による著
しく驚＜べき薬理学的および治療学的効果かえられるこ
とがわかった。そのような相乗効果は、これまでに知ら
れていることにもとづいても、単一成分の作用の単純な
加算からも予想できないものである。

［作用および実施例］ 本発明の医薬組成物に対して行なった薬理学的および４
学的試験の結果をつぎに述べる。

コエンチームＱ１０およびクレアチンリン酸は非常に低
い毒性を有することが知られており、それらを組み合わ
せても毒性に変化は見られなかった。実際、それら２つ
の成分の組み合わせを１＝ｌＯ〜ｉ　：　ｔｏｏの比で
（すなわち治療のために予想しうる量よりもはるかに多
い量）含有する溶液をマウスおよびラットに皮下または
静脈内注射しても毒性作用はひきおこされなかった。そ
のような条件下で、ＬＤ５ｏは皮下投与および静脈内投
与に対してそれぞれＩｇ／ｋｇおよび５００ｍｇ／ｋｇ
よりも大きい値であることがわかった。斜上の組み合わ
せを１：ｌＯの比で３０日間つづけて経口投与すること
によって行なったラットにおける慢性毒性試験によって
もまた、体重および種々の血液化学的パラメーターにお
いて病理学的変化は明示されなかった。

（１）ラットの冠状結紮によってひきおこされた心室不
整脈に対する保護作用 左冠状動脈の外科的咬合のためのセリフ（ｓｅｌｙｃｋ
）ら（［アンジオロジー（Ａｎｇ１０１０ｇｙ）、１１
巻、３９８頁、１９６０年」）およびクラーク・シー　
（Ｃ１ａｒｋ　Ｃ，）ら（「ジャーナル　オブ　ファー
マコロジック　メソッズ（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｍｅｔｈｏｄｓ）、３巻、３５７頁、１９８０年」）に
よって記載された技術を体重３５０〜４５０ｇの雄ラッ
トに適用した。外科的手術中および結紮前に不整脈の出
現または７５ｍｍＨｇより低い動脈圧の減少を示したラ
ットは除いた。コエンチームＱｓおよびクレアチンリン
酸の溶液を、冠状動脈の結紮１５分前に左心室管腔にゆ
っくり注射した。

不整脈は結紮後４〜７分で出現しはじめ、結紮後３０分
のあいだ異所性の心室収縮をカウントした。コエンチー
ムＱ１０とクレアチンリン酸は冠状結紮によってひきお
こされた異所性の収縮の数を減少させることができるが
、この作用はそれらの組み合わせによって顕著に驚くほ
ど高められ、したがって第１表に明らかに示されるよう
に著しい相乗効果を明示している。

［以下余白コ 第１表 （２）低酸素後のウサギの乳頭筋中のＡＴＰ含量に対す
る作用 平均体重２ｋｇのニューシーラントウサギのグループを
、コエンチームＱ１０ｌＯｍｇ／ｋｇまたはクレアチン
リン酸１００ｍｇ／ｋｇを含む溶液で３日間つづけて静
脈内に処理した。

動物の他のグループには２つの薬剤を組み合わせて前記
と同じ投与量または前記投与量の半分で処理した。コン
トロールを含む全ての動物を最後の注射２時間後に層殺
し、心臓を取り除いて直径１ｍｍ、厚さ４〜５　ｍ＋ｓ
の乳頭筋の均等な切片を単離した。

この組織を０２１００％飽和溶液を潅流させた（ｐａｒ
ｌ’ｕｓｅｄ）温度調節性の適当な浴中で分析した。

低酸素状態は、ｏ２のがわりに１００％Ｎ２を浴中へ導
入することによって生じさせた。

乳頭筋中のＡＴＰ含量は、標準の潅流における約９０分
の平衡期間（ｂａｌａｎｃｉｎｇ　ｐｅｒｉｏｄ）後と
低酸素の６０分後の両方の組織試料において、ストレー
シーやと−・エル（Ｓｔｒｅｈｌｅｒ　Ｂ、Ｌ、）ら（
メソッズ　イン　エンジモロジ−（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉ
ｎＥｎｚｙｍｏ１０ｇｙ）　ｍ、ニューヨーク、アカデ
ミツクプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、８７
１頁、１９５７年）によって記載された手順にしたがっ
て分析した。

えられた結果（第２表）は、コエンチームＱ１０とクレ
アチンリン酸との組み合わせのばあいのみ、低酸素の後
でさえＡＴＰ含量が正常値に維持されることを示してお
り、したがって２つの化合物のあいだの相乗効果を明示
している。

［以下余白〕 （３）筋肉運動（トレーニング）に毎日供されたラット
の腓腹筋の酵素活性に対する作用 ラットにおいて毎日トレーニングすると心臓と腓腹筋の
両方においてミトコンドリアの酵素活性が増加するとい
う事実を考えて、そのような増加はトレーニングおよび
筋肉動作 （ｍｕｓｃｕｌａｒ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓ）の期
間に依存するのであるが（ベンジφジー（Ｂｅｎｚｉ　
Ｇ、）らの「ジャーナル　オブ　アプライド　フィジオ
ロジ−（Ｊ、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈｙｓｉｏ１０ｇｙ）
、３８巻、　５６５頁、１９７５年」）、本発明の組み
合わせを、筋肉運動への、それゆえ機能的運動の酵素の
順応におけるいかなる短縮作用についても試験した。

クレアチンリン酸またはコエンチームＱＩＯの注射はラ
ット腓腹筋のミトコンドリア酵素プール（ｍｉｔｏｃｈ
ｏｎｄｒｌａｌ　ｅｎｚｙｍａｔｌｃ　ｐｏｏｌ　）を
増加させることがわかったが、それら２つの物質の組み
合わせでは、一層高い作用かえられることが明示された
。このばあい、７日後に処理したもののミトコンドリア
酵素活性の増加は、３０日のトレーニングのあとにえら
れたものよりも高かった。動物（ウィスターラット）は
ロータロッド　トラック（Ｒｏｔａｒｏｄ　ｔｒａｃｋ
）　　（０−タロラド装置バシル（Ｂａｓｉｌｅ）、コ
メリオ（Ｃｏｍａｒｉｏ）　、イタリア）でトレーニン
グさせ、運動の活動は２０ｍ１分で　１２０分間、毎日
行なった。

酵素活性は、３０日間トレーニングしたのち、腓腹筋を
単離しホモジナイズすることによって評価した（オスカ
イ・エル・ビー（Ｏｓｃａｉ　Ｌ、Ｂ、）の「ジャーナ
ル　オブ　バイオロジック　メディスン（Ｊ、Ｂ１０ｌ
、Ｍｅｄ、）、２４６巻、６９６８頁、１９７１年Ｊ）
。

えられた結果（第３表）は、本発明の医薬組成物を投与
することによって、トレーニングによってひきおこされ
たものよりもミトコンドリア酵素活性の増加が一層大き
くなることを示しており、そのような結果は、２つの成
分を別々に用いたときにはえられない。

本発明の医薬組成物のヒトに対する有効投与量は、コエ
ンチームＱ１０　　Ｏ，１０〜８．５ｍｇ／　ｋｇ体体
重ツクレアチンリン酸０１０〜４．５ｍｇ／ｋｇ体重で
ある。

本発明の医薬組成物はカプセル剤、糖衣火剤、胃耐性（
ｇａｓｔｒｏｒｅｓｌｓｔａｎｔ）錠剤、注射液のため
のバイアルまたはアンプルのかたちであってよく、また
有効成分がリポソームまたは脂質小球（Ｉｉｐｉｄｉｃ
　１ｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）中に球状に入れられ（ｉ
ｎｇ１０ｂａｔｅｄ）でいてもよい。本発明の医薬組成
物はまた、適当なコエンチームＱ１０溶液中に即座に溶
解させるためのレザバーブラッグ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ
　ｐｌｕｇ）中に、凍結乾燥されたかたちのクレアチン
リン酸ナトリウム塩および可能な賦形剤を含有する、即
時溶解のためのアンプルまたはバイアルに有効成分が調
合されていてもよい。

特許出願人　　シイレフ・アクチェン・ゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　ユビキノン補酵素およびクレアチンリン酸もしくは
   その塩を含有してなる心臓および筋代謝保護剤。 ２　ユビキノン補酵素がコエンチームＱ＿１＿０である
   特許請求の範囲第１項記載の心臓および筋代謝保護剤。 ３　コエンチームＱ＿１＿０：クレアチンリン酸の重量
   比が１：１０００〜１：２である特許請求の範囲第１項
   または第２項記載の心臓および筋代謝保護剤。 ４　ヒトおよび／または動物の治療における、心筋の無
   酸素症および筋のエネルギー的および代謝的異常による
   損傷の治療のための、経口、非経口または直腸経由投与
   のための固体半固体または液体のかたちである特許請求
   の範囲第１項、第２項、または第３項記載の心臓および
   筋代謝保護剤。 ５　カプセル剤、糖衣丸剤、胃耐性錠剤、注射液のため
   のバイアルまたはアンプルのかたちである特許請求の範
   囲第４項記載の心臓および筋代謝保護剤。 ６　有効成分がリポソームまたは脂質小球中に球状に入
   れられた特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記
   載の心臓および筋代謝保護剤。 ７　適当なコエンチームＱ＿１＿０溶液中に即座に溶解
   させるためのレザバーブラッグ中に、凍結乾燥されたか
   たちのクレアチンリン酸ナトリウム塩および可能な賦形
   剤を含有する、即時溶解のためのアンプルまたはバイア
   ルに有効成分が調合された特許請求の範囲第１項、第２
   項または第３項記載の心臓および筋代謝保護剤。