JPS62502543A

JPS62502543A - 皮膚薬

Info

Publication number: JPS62502543A
Application number: JP61502292A
Authority: JP
Inventors: ビツトラー，デイーター; ラウレント，ヘンリイ; ニキシユ，クラウス; ラツハ，ペトラ
Original assignee: シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1985-04-17
Filing date: 1986-04-10
Publication date: 1987-10-01
Also published as: US4859659A; EP0218647B1; WO1986006078A1; DE3514272A1; DE3685712D1; EP0218647A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】皮　膚　薬本発明は、請求の範囲に記載の課題に関する。

請求の範囲第１項に記載の、Ｒ１が水嵩を表わし、Ｒ２がメチル基ヲ表わす１式の化合物は公知である。

１７．１７−シメチルー１８−ツルー４，１３−アンドロスタジエン−６−オン及び１７．１７−シメチルー１８−ツルー５ａ−アンドロスト−１６−エン−３ −オンは、系統的適用時に弱い抗アンドロゲン作用を示すことも記載されている（　５ｔｅｒＯ１ｄｌｉ＋　２．１９６３．１８５頁及び５ｔｅｒｏｉｓ　４．１９６８．４３３頁参照）。

更に、１７α−エチル−１７β−メチル−４、１３−アンドロスタジエン−６− オンも既に文献中に記載さＣている、（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、９９．１９６６．３８３６頁その薬物学作用は開示されていない。

ところで、前記の公知化合物及び請求の範囲第１項に記載の一般武■の残りの未知の物質は、意外にも表皮適用時に強力な局所的な抗アンドロゲン作用を有することを発見し光。抗アンドロゲン作用の測定のために、この物質の表皮適用によるアンドロデン依存脂肪生成（Ｌｉｐｏｇｅｎｅｅｅ　）の影響２次のように測定する二体重約８０〜１００ｇの雄多産系シリアゴールドハムスター（５ｙｒｉｓｃｈｅ　Ｇｏｌｄｈａｍｓｔｅｒ　）　ｆ去勢し、プロピオン酸テストステロン１日ｏ、１１ｎ９’を皮下適用する。

各実験動物の右耳をアセトン中の試験物質の１俤浴液各々０．０１　ａ／！　（もしくは、対照群では浴剤の一’、０．０１ｍ１　）で６週間処理する。次いで、動物を殺し、処理した右耳並びに非処理左耳から、そ＊　（’　ｉｚ直径８１の特定組織面積を打ち抜く。打抜き片の腹側と背側を耳軟骨にそって分け、直ちに、グルタミン４ｍモル及び１０％牛血清が添加され、微生物汚染をさけるためにペニシリン１００工に／　ｍｌ　、ストレプトマイシン１００μｇ　／　”　、カナマイシン１２５μｙ／ｄ、ニスメチン２５工Ｅ／Ｎ及びゲンタマイシン１０　ｔｉｌｌ　／　ｍｌを含有するデュルベッコス変性イーグル培地（Ｄｕｌｂ θｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｋｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ　）中に移し、３７℃で１時間インキュベートシタ。

その後、この打抜き片を無菌条件下に　Ｃ１４１μＣ１／ｄで標識された酢酸ナトＩＪウムを含有するｆ？製培地甲に入れ、３７℃で４時間インキュベートする。引αき、試料を−＝７．５のトリス緩衝液０．０５モル、エチレンシアミン四酢酸ナトリウム０．０１モル、ドデシル硫酸ナトリウム０．５係及びプロパツ− ルＫ（Ｅ、ＭｅｒｋＡＧ社、Ｄａｒｍｓｔａａｔ　、西ドイツ）　０．１１よシなる蛋白質分解酵素溶液’ｌ　Ｉｎｌ中に入れ、６７°Ｃで２４時間インキュベートした。

こうして得た試料をクロロホルム５ゴでかつ更にり０　”　ホルム３　ｍｌで抽出し、集めたクロロホルムエキスを真空中で濃縮し、放射能標識された脂質の含分をシンチレーションカウンターで測定する。処理１−た対照群の脂肪生成の抑７［ｉ′ｌＪ宅を、溶剤のみで処理した対照群と比較して計算する。

次表にこの試験で得た結果を示す。

経皮適用時に、請求の範囲第１項による一般式Ｉの化合物は僅かな系統的抗アンドロゲン作用を示すか又は示さない。

皮膚薬の製造のために、請求の範囲第１項による一般式Ｉの化合ｒ＃Ｊを溶液、グル、軟膏、粉末又は他の製剤に加工することができる。適当な担持物質は例えば水、エタノール、プロパツール、グリセリン、メチルセルロース、ヒドロキシグロビルセルロース、カルボキシポリメチレン等である。局所的に有効な抗アンドロゲンは有利に、調製剤の全車量に対して０．０５〜５．０　！量係の濃度で存在する。この調製剤は、疾病例えｒｉ′ａ迩、脂漏症、脱毛症及び多毛早熟症の局所的処理のために使用できる。

請求の範囲第１項による一般式Ｉの化合物〔こｎはｔ余分Ｒ２として例えばメチル基、エチル基、プロピル基、グチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、日−エチル基、インエチル基又はｔ−エチル基（有利にプロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ番ジメチルアセトキシ基、トリメチルアセトキシ基、バレリルオキシ基又はカルボニルオキシ基で置換されていてよい）を有していてよい〕は、自体公知方法で製造できる。適当な製造法は、例えば請求の範囲第１９項及び第２０項に記載の方法であり、これは、指業者に公知の条件下に実施でき（５ｔｅｒｏｉｄｓ、４．１９６４．４３３　ｆｆ　、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　９９．１９６６．３８３６ｆｆ。

及びＣｈｅｍ、Ｂｅｒ、　１００．１９６７．１９６７参照）、次の実施例における典型的代表を用いて詳述することができる。

Ａ）本発明方法に関する実施例例　１酢酸エステル４５ｒｔｒｌ及び無水部ｔ＄　１５　ｍｌ千の１７β−ヒドロキシ −１α−メチル−１７α−プロピル−５α−アントロスタン−３−オンの溶液に７０優適塩禦酸０．０６／ｄを加え、室温で１５分間攪拌する。反応浴液をピリジン含有氷水で稀釈し、酢酸エステル相を分離し、水で洗浄する。乾燥及び蒸発＃絹の後に、粗製６−アセトキシ−１α、１７β−ジメチル−１フα−プロピル −１８−ツルー５α−アンドロスタ−２，１６−ジエン１．７りが碍らオする。

メタノール３０ｒｎｔ及びテトラヒドロフランｉ　ｓｉ中の６−７セトキシー１ α、１７β−ジメチル−１７α−フロビル−１８−ツルー５α−アンドロスト− ２゜１３−ジエン１．５ｇの溶液？磯塩酸４．５４と共に室温で１７分間攪拌し、水で中性になるまで洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮させる。残分をシリカゾルのクロマトグラフィにかける。収量：融点８８〜９０°Ｃの１α。

１７β−ジメチル−１７α−プロピル−１８−ツルー５α−アンドロスト−１３ −エン−６−オン１．０４＆。

例　２９９チギ酸５ゴ中の１７β−ヒドロキシ−１α。

１７α−シｙ’　ｆ　ｋ　−５α−アントロスタン−３−オン７００ｍ９の溶液を１００℃で５分間攪拌する。引続き反応溶液を氷水中に攪拌導入し、生じる沈殿をａ！遇し、水で洗浄し、ジクロルメタン中に、入れる。乾燥及び蒸発ｄｉの後に、残分きメタノールから再結晶させる。

融点１３５．７℃の１α、１７．１７−）ツメチル−１８−ツルー５α−アンドロスト−１６−エン−６−オン３５０ηが？与られる。

例　６９９チで酸６５１Ｍ中の１７α−エチル−５，６−ニチレンゾオキシー１α−メチル−５α−アントロスタン−１７β−オール６．５ｇの溶液をｉｏｏ’ｃで１５分間攪拌し、例２の記載と同様に後処理する。メタノールからの再結晶の後に、融点１２２．６℃の１７α−エチル−１α、１７β−ジメチル−１８−ツルー５α−アンドロスト−１６−エン−３−オン４．０５　ｇｆｉＥ得う１７α−グチル−１７β−ヒドロキシ−１α−メチル−５α−アントロスタン−６−オン４．５ｇ１例２に記載の条件下に反応させ、後処理する。シリカゲルでのクロマトグラフィの後に、１７α−グチル−１α。

１７β−ジメチル−１８−ラルー５α−アンドロスト−１３−エン−３−オン２．１７．９が粘稠注油として得られる。

例　５プロピオン酸ＩＱｍｌ中の１７β−ヒドロキシ−１７α−（５−ヒドロキシゾロビル）−１α−メチル−５α−アントロスタン−６−オン１．０．９の溶液に磯塩酸１０ｍ１を加え、室温で４５分間攪拌する。反応浴ｇ、をジエチルエーテルで稀釈し、水及びＲ酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ蒸発濃縮させる。

残分をシリカゾルのクロマトグラフィにかける。１α、１７β−ゾメチル−１７ α〜（６−プロピオニルオキシプロビル）−１８−ノル−ジン−アンドロストー１３−二ンー３−オン７８０Ｉｎ９が粘稠性油状物として得られる。

例　６１７β−ヒドロキシ−１７α−（４−とドロキシグチル）−１α−メチル−５α −アントロスタン−６−オン１．０ｇ’に例５に記載の条件下に反応させ、後処理する。シリカゲルでのクロマトグラフィの後に、１α。

１７β−ジメチル−１７α−（４−ｆロビオニルーオキシブチル）−１８−ツルー５α−アンドロスト−１３−エン−３−オン８１０■が粘稠性油状物として得られる。

例　７濃イ酸３０＝ｕ中の１７β−ヒドロキシ−１α、１７α−ツメチル−４−アンドロステン−３−オン７９０ｍ９の溶液を１００℃に１０分間加熱する。反応混合物を水で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、真窒中で濃縮する。残分をクロマトグラフィにかける。９〜１９チのジエチルエーテル−ベンタンで溶離された７ラクシヨンは５００ダを含有し、これをペンタンから再結晶させると、融点６９．５℃の１α、１７．１７−ドリメチルー１８−ツルー４，１３−アンドロスタジエン−６−オン１９０〜カ得られる。ＩＪＶ　：　ε２４１＝１２８００゜例　８１７β−ヒドロキシ−１α−メチル−１７α−ペンチル−４−アンドロステン− ３−オン１．０．ｉ−例７に記載の条件下に反応させる。粗生成物をクロマトグラフィにかける。２２〜３４％ジエチルエーテル−ペンタンで溶離されたンラクションＶｉ、１−０８　Ｎを含有し、コれをペンタンから再結晶させると、融点５９．１℃の１α、１７β−ジメチル−１７α−ペンチル−１８−ツルー４　、１３−７ンドロスタゾエンー３−オン４１１５０■が得られる。σＶ　：　ｔｚｃｏ＝１５５００゜例　９１７α−（４−アセトキシブチル）−１７β−ヒドロキシ−１α−メチル−４− アンドロステン−３−オン１．０ｇを例７に記載の条件下で反応させる。粗生成物？クロマトグラフィにかける。３８〜４４チジエチルエーテルーベンタンによシ、粘稠性油状物の形の１７α−（４−アセトキシブチル）−１α、１７β−ジメチル−１８−ツルー４，１３−アンド口スタゾエノー６−オン５５６ｍ９を溶離する。σＶ：ε２，１＝１２６００゜＠１０濃ギ酸７６、ｄ中の１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−４−７７ドロステンー３−オン２０．０．９　ノ浴ｉを１００℃に１０分間加熱する。反応溶液を水で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水で況浄し、乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をクロマトグラフィにかける。油状物の形の１７．１７−シメチルー１８−ツルー４，１３−アンドロスタジエン−３−オン１５．８０ｇが得られ、これは、しばらく後に結晶硬化する。融点６８℃。ＵＶ：　ｔｚ３ａ＝１６２００゜例１１１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−５α−アントロスタン−３−オン２．０ｇを例１０に記載の条件下で１７．１７−ジメチル−１８−ラルー５α−アンドロスト−１３−エン−６−オンに変える。収に１−６８Ｉｏ融点１３９．０℃。

例１２１７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−６−オン３．０夕を例１０に記載の条件下で反応させる。粗生成物をクロマトグラフィにかげる。

３９〜４４チジエチルエーテルーペンタンで溶離したフラクションは、油状１７ α−エチル−１７β−メチル−１８−ツルー４，１３−アンドロスタジエン−６ −オンが得られ、これは、放置後、結晶硬化する。融点５６．２°ＣＳ　ＵＶ　：　ｇｚ３ｓ＝１６１００゜例１３酢酸２Ｍ及び濃塩酸２尼中の１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピル−４−アンドロステン−３−オンの溶液を室温で４０分攪拌する。反応混合物を水で稀釈し、ジクロルメタンで抽出する。有機相を水で中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空中蒸発鏝縮させる。粗生成物をクロマトグラフィでｆｆ装する。１７β−メチル−１７α−プロピル−１８−ツルー４．１３−アンドロスタジエン−３−オン６６６〜が粘稠性油状物として叫られ、これは、しばらく後１ｃ債晶硬化する。

融点８０．３”ＯＳＵ　Ｖ　：　ｔｚｃｏ＝　１６６００゜例１４１７α−（３−アセトキシプロピル）−１７β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−６−オンｉ、ｏｇ’を例１３に記載の条件下で、１７α−（６−アセトキシプロピル）−１７β−メチル−１８−ツルー４，１３−アンドロスタジエン−３ −オンに変じる。収ｉ：６７０ｍ９　（油状）。ＵＶ：　ｔｚ４ｏ＝１６６００゜例１５１７β−ヒドロキシ−１７α−（４−プロピオニルオキシグチル）−４−アンドロステン−６−オン１．０ｇを例１６に記載の条件下であるが、酢酸の代りにプロピオン酸を用いて、１７β−メチル−１７α−（４−プロピオニルオキシブチル）１８−ツルー４．１３−７ンドロスタゾエンー３−オンに変じる。収量６６９９（油状）、σＶ：　ｇ２４１＝１６１００゜ａ）油／水−エマルゾヨンの製造ニブチン酸ジナトリウムｉｏ、ｏｏｇ及びクロルキナＡ−’ｒ”−ル１０．００　ｇ’ｒ：ｎＨｊＱ鉱物質水３００．００５’中ｖｃｇかし、カルヴボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ））　１０．００９を加える。

この混合物を激しい攪拌下にワセリン（ＤＡＢ　８　）ＣＤＡＢ　Ｆ３はＤｅｕｔｓｃｈ　Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ　紀３版（１９７８年発行）の略字Ｊ８０．００ｇ、ステアリルアルコール４０．００　ｇ、ＭＹＲＪ（Ｒ）５０−ＯＱ　＆及びゾルーオバー油（Ｆｕｒ−ｏｂａ−Ｏｅｌ　）　５０．００９　ｋ　４人する。混付物を、粒径２０〜７０μｍのエマルジョンが生じるまで攪拌する。

ｂ）水／油−エマルジョンの製造精製脱鉱質水２３０−０　／を激しい攪拌下に、ワセリン（ＤＡＢ８）２２０．００＆、デ・・イムルス（Ｄｅｈ匹釘θい））ｉ　ｏ、ｏ　ｏ　、ｙ及びミツロウ（Ｃｅｒａ　ａｌｂａ　）　１０．００　ｇの融液中に等大する。混合物を粒径２０〜７０μｍのエマルジョンが生じるまで攪拌する。

Ｃ）クリームの製造水／油−エマルジョンを激しい攪拌下に、ｌＯｘ＋ｔＨｇの真空下に油／水−エマルジョン中に導入する。粒径１０〜５０μｍの分散液が生じるまで攪拌し、真空を除く。

この軟−１ｉＦ基剤９５．０００＆ｒ：ＦＪに攪拌下に１７α。

１７β−ジメチル−１８−ラルー４，１３−アンドロスタジエン−６−オン（マイクロナイズ化されている、粒径上として１〜２０μｍ）５，０００．９’＆添加し、作用物質が軟膏基剤中に一様に分配さｎるまで攪拌する。

製剤例２製剤例１ｅ−ｃ”製造された軟１Ｆ４剤９７，０００．Ｆに１α、　１７　、１７−１８−ツルー５α−アンドロスト−１６−エン−３−オン（マイクロナイズされた；粒径１〜２０μｍ）８．００ＯＮを添加し、作用物質が軟膏基剤甲に一様に分配されるまで攪拌する。

製剤例６製剤例１Ｃで製造した軟膏基剤９５，０００９に１７α−エチル−１α、１７β −ジメチル−１８−ツルー５α−アンドロス）−１３−エン−６−オン（マイクロナイズされた：粒径１〜２０μ）５．０００ｇを添加し、作用物質が軟胃基剤甲に一様に分配されるまで攪製剤例１Ｃ′″′ｒ：製造した軟膏基剤９５．０００　ｇに１７α−（６−アセトキシプロピル）−１７β−メチル−１８−ツルー４，１６−アンドロスタジエン−３−オンｓ、ｏ　ｏ　ｏ　ｇを添加し、作用物質が軟膏基剤中に一様に分配されるまで攪拌する。

製剤例５ワセリン（ＤＡＢ−８）４５−０００ｇ、パラフィン油１９．６００．９．セチルアルコール５，０００ｇ、ミツロウ５，０００　＆及びソルビタンセスキル− ト５．０００ｇを共に溶融させ、脱鉄物質水１５．２ｇ甲のｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル０．２０　Ｄ　０９の溶液を添加し５０℃で乳化させる。次いで、エマルションｋ　冷時に１α、１７．１７−ドリメチルー１８−ツルー４゜１３ −アンドロスタジエン−６−オン（マイクロナイズさ几た；粒径主として１〜２０μｍ）５，０００．！ｉ’で代え、作用物質が軟膏基剤中に一様に分配されるまで攪拌する。

国際調査報告ＡＮＮ三Ｘ　Ｔｏ　ＴＦ、Ｅ　ｒＲＴＥＲ，ＮＡＴｒｃｈｉＡＬ　５ＥＡＲＣ五　Ｆ、三？ＯＲτ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．作用物質として、一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります（Ｉ），▼〔式中■は単結合又は二重結合を表わし、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は炭素原子数２〜６を有するアルカノイルオキシ基で置換されていてもよい炭素原子数最高６を有するアルキル基を表わす〕の１７β−メチル−１８−ノルステロイド１種又は２種を含有することを特徴とする皮膚薬。２．溶液、軟膏、クリーム又はローションの形である、特許請求の範囲第１項記載の皮膚薬。３．粉末の形の特許請求の範囲第１項記載の皮膚薬。４．一般式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）〔式中■は単結合又は二重結合を表わし、Ｒ２は、炭素原子数２〜６を有するアルカノイルオキシ基で置換されていてもよい炭素原子数最高６を有するアルキル基を表わす〕の１７β−メチル−１８−ノルーステロイド。５．一般式Ｉｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ），〔式中、■は単結合又は二重結合を表わし、Ｒ′２は炭素原子数２〜６を有するアルカノイルオキシ基で置換されていてよい炭素原子数３〜６を有するアルキル基又は■が単結合の場合には、エチル基をも表わす〕の１７β−メチル−１８−ノル−ステロイド。６．１α，１７β−ジメチル−１７α−プロピル−１８−ノル−５α−アンドロスト−１３−エン−３−オン。７．１α，１７，１７−トリメチル−１８−ノル−５α−アンドロスト−１３− エン−３−オン。８．１７α−エチル−１α，１７β−ジメチル−１８−ノル−５α−アンドロスト−１３−エン−３−オン。９．１７α−ブチル−１α，１７β−シメチル−１８−ノル−５α−アンドロスト−１３−エン−３−オン。１０．１α，１７β−ジメチル−１７α−（３−プロピオニルオキシプロピル） −１８−ノル−５α−アンドロスト−１３−エン−３−オン。１１．１α，１７β−ジメチル−１７α−（４−プロピオニルオキシブチル）− １８−ノル−５α−アンドロスト−１３−エン−３−オン。１２．１α，１７，１７−トリメチル−１８−ノル−４，１３−アンドロスタジエン−３−オン。１３．１α，１７β−ジメチル−１７α−ペンチル−１８−ノル−４，１３−アンドロスタジエン−３−オン。１４．１７α−（４−アセトキシブチル）−１α，１７β−ジメチル−１８−ノル−４，１３−アンドロスタジエン−３−オン。１５．１７β−メチル−１７α−プロピル−１８−ノル−４，１３−アンドロスタジエン−３−オン１６．１７α−（３−アセトキシプロピル）−１７β−メチル−１８−ノル−４，１３−アンドロスタジエン−３−オン。１７．１７β−メチル−１７α−（４−プロピオニルオキシブチル）−１８−ノル−４，１３−アンドロスタジエン−３−オン。１８．作用物質として請求の範囲第６項から第１７項による１７β−メチル−１８−ノル−ステロイドを含有していることを特徴とする皮膚薬。１９．請求の範囲第４項による一段式１ａの１７β−メチル−１８−ノル−ステロイドを製造するため：一段式ＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ），〔式中■及びＲ２は請求の範囲第４項に記載のものを表わす〕のステロイドを、酸を用いて脱水置換することを特徴とする、１７β−メチル−１８−ノル−ステロイドの製法。２０．請求の範囲第５項記載の一般式Ｉｂの１７β−メチル−１８−ノル−ステロイドを製造するために、一般式ＩＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ），〔式中■及びＲ′２は請求の範囲第５項に記載のものを表わす〕のステロイドを酸で脱水置換することを特徴とする、１７β−メチル−１８−ノル−ステロイドの製法。