JPS62500932A

JPS62500932A - 体毛生長改変組成物

Info

Publication number: JPS62500932A
Application number: JP60504753A
Authority: JP
Inventors: シヤンダー，ダグラス
Original assignee: ハンデルマン，ジヨセフ　エツチ
Priority date: 1984-10-15
Filing date: 1985-10-10
Publication date: 1987-04-16
Anticipated expiration: 2009-07-20
Also published as: JPH0653680B2; CA1262335A; DK166801B1; AU590730B2; WO1986002269A1; DK278486D0; GR852488B; ZA857846B; NO862339L; US4720489A; PH26283A; CN1045160C; MX172116B; NZ213805A; ATE72978T1; CN85108498A; NO174832C; NO174832B; EP0198893A4; DK278486A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】体毛生育の改良本発明は毛嚢マ）　ＩＪツクス組胞の増殖活性の役割をもつ酵素オルニチンデカルボキシラーゼの作用を阻害し得る物質を言ひ組成物の局所適用によるヒトの毛生育の割合の減少シよび特注の改変の新規アプローチに関する。

発明の背景酵素オルニチンデカルざキシラーゼ（ＯＤＣりによる接触反応であるオルニチンのプトレシンへの脱カルざ千シル化は、スペルミジンおよびスペルミンとして既知のポリアミンの生合成における第１工程である。スペルミジン’ｔＺ　Ｓ−アデノシルＳ−メチルホモシステアミンからプトレシンに活性化アミツブａピル部分の転移二より形成され、一方スペルミンはスペルミジンに第２のアミツブａビル基の転移により形成される。Ｓ−アデノシルＳ−メチルホモシステアミン１１　ａ　素Ｓ　−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（ＳＡＭ−ＤＣ）國よる接触反応であるＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の脱カルボキシル化により形成されろ。

動物の組織および微生物に見出されるポリアミンは細、抱の生長および増殖に重要な役割を演することカー知られている。細胞の生長および増殖の開始（工ＯＤＣ活性の著しい増加およびプトレシンとポリアミンレベルの増７１０の双方に連合する。細胞の生長および増殖におけるポリアミンの役割の正確な機作）工未知であるが、ポリアミンはＤＮＡ、　ＲＮＡ又はタン白の合成のような巨大分子化プロ七スを促進するらしい。ポリアミンレベルは胚組、熾、精巣、衰弱腹部、および胸腺、種層組織、乾号による皮膚病巣、および急速生長又しエ増殖中の池の細ミ包に高いことが知られている。

プトレシンはスペルミジンおよびスペルミンの両者の前駆体であるので、ＯＤＣの阻害によるようなオルニチンのプトレシンへの変換の妨害はこれらのポリアミンの新たな生合成を防止し、従って有利な生理学的効果を供するであろう。

体毛生長の模作の説明を指向した多くの医学研究は内分泌システムの役割に集中した。これらの研究の結果として、幼年時代身体の大邪分を覆う細い淡色の童毛は、生長ホルモンおよびアンドロ・どンの影響を受けて最後には成人身体の多くの範囲を特徴化する徂い、暗色の終末毛髪になる。アンドロケ９ン一依７条注の調整方法の発見に幻する原型は皮膚のアンドＯＦ”ン代謝を扱かつ多数の研究を生んだ。これらの研究は体毛生長サイクルに入り５るアンドロダン１を２つ、７）′ｊ５法により低減できることを示唆した。

第一に、血清テストステロンのジヒドロテストステロンへの変換は酵素ステロイ）Ｆ５−アルファーレダクターゼの阻害により防止することができる。第二に、ある種グ〕化合物は刑胞質受容体部位に対しテストステコン又９エゾヒドロテストステロンと競合することができる。皮膚の抗アンドロケ９ン化合物の両タイプの作用は女性の男性パターンの体毛生長経路に影響することができ、こうして女性の多毛症の治療に適用できる。

このような適用は特に次の特許に記載される：米・昌持許第４，１３９，６５８号および第４，１５１．５４０号明細書は女・卸の多毛症およびアクネのようなアンドロガン−依存性病気状態の治療：（対し成る種の４−置換および３′、４ ′−ジｎ喚アニＩＪドの使用を記＋ａする。

米国特許第４，１９１，７７５号明細書は成る種り〕３゜４−ゾ＊ｐ−分枝一鎖一弗化アジルアニリド（エアクネ、女性の多毛症および皮脂漏のようなアンＨｚ　ｏデンー依存荘病気状■の局所治療に使用できることを開示する。

米国特許第４．５４４．９４２号明細書はアクネ、皮脂副、円形脱毛症および女性多毛症のような病党の治療に対し１７−ペーターヒドロキシー１−アルファーメチ／Ｖ−１７−アルファー（１−メチル−２−グコペニル）−５−アルファーアントロスタン−３〜オンに上り例示される成るアンドｅ２ｒン１７−アルファー置換ステロイドの局所期用を記載する。

西独ＯＬＳ第２，８４０．Ｉ　Ａ　４号明細書は脱毛症、女性多毛症分よびアクネのようなアンドロケ９ン一誹発注ホルモン障害の局所治療にプロプステロンとシブロチロンアセテート又はクロルマジノンアセテートのいずれかとの組み合せの使用を特徴する特許技術は切り取り、剃り、又は脱毛による通例の除去に対し、ヒトの体毛の生長￥減少させる多数の非国特許第３．４２６，１５７号明細書に記載され、これは２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンのような１１換ベンゾフエノンを含む組成物を脱毛皮膚部分に局所適用することにより体毛の生長を阻止する方法に関する。

特許における例はウサギの背中部分および男性ヒト被験者の腕の体毛生長の減少を例示する。

別の脱毛期間延長方法は米国特許第４．３７０．５１５号明！８１書に記載されろ。この方法はリノール散又はその誘導体と共にリボキシデナーゼを言む組成物の局所適用を含む。特許は女性被験者の身体の各種部分に対しこれらの組成物の適用を記載し、その大部分に体毛の再生長は僅か６週又）工それ以後に明らかに認められた。　− オルニチンデカルがキシラーゼは１９６０年の後期まで本質的に未知であった。

この騨素はその活性が哺乳動物種により生成されるポリアミン生合成の割合−決定工程であることがわかるまで比較的あいまいな状態に残されていた。この発見の適用ｌ工広範な状態の治療にＯＤＯ阻止剤の投与となった。このような適用を記載する先行技術の引例は特に次のものを言む：米国特許第４，４１３．１４１号明細書：避婚剤として、良性の前立腺、肥大の治療に使用するに対１−２腫ｆｇｊ′ｆａ胞増殖の遅延化および抗−原生動物剤としての使用に対する２−ジフルオロメチル（−２、５−ジアミノペンクン）酸又響工その塩に関する。

米国寺許第４，４２　Ｌ７６８号明細書：急速増殖Ｆ望瘍組熾の生長割合の抑制および病原虫寄生原虫の生育抑制に対し使用する弗化シアミノ−ヘプテンおよび一ヘプチン誘導体に関する。

米国・特許第’Ｌ、２　Ｇ　７．３１５号明細書：脂肪族炭化水素のジアミン又はオルニチンの誘導体を医薬担体と共Ｖこ適用することにより非−悪性増殖注皮膚膚の治療方法を特許請求する。

米国特許第４，２０１．７８８号明細書：メチルグリオキデルビス−（グアニルヒドラゾン〕により例示される化合物を医薬担体と共に投与することにより非悪性増殖性皮膚病の治療方法を特許請求する。

発明の要約オルニチンデカルボキシラーゼ活性の広範な阻苫剤（ＱＤＣ！阻害剤）は完全な性的に成熟した男性のあごに、アンドロダン−刺激の体毛生長を含むヒトの体毛生長の割合および特注の改変に使用できることがわかった。

ＯＤＣ阻害剤（工局所効果に対し全身作用を通して他の体機能に最少の変化しか与えない皮膚医学的に許容しうろ担体と共に局所的ンこ適用さルろ。本発明の好ましい実施では、ＯＤＣ阻害剤を富む組成物が５−アルファーレダクターゼ阻害剤および／又は細、泡質受容体−結合剤と共て使用されろ。

発明の詳細な記載男性のあごひげ生長’ｊ：富むヒトの体毛生長の通常の割合および特性はオ、シニチンデ力ルポ、キシラーゼの活性を阻止する化合物の局所適用により改変できることがわかった。ＯＤＱ阻害剤（７）通出な選択およびその夏用際式により、他の身体反応による望まない妨害は最少にし又は回避することができる。

体毛生長の割合および特性の改変にＯＤＣ阻害剤を局所適用する場合、多１重のＯＤＣ阻害剤を単独又は５−アルファーレダクターゼ阻害剤〉よび／又は細１抱質受容体−結合剤と岨み合せて使用することができる。使用できるＯＤＣ阻害剤には米国特許第４，２０１，７８８号、第４．４１　Ｅｌ、１４１号および第、４，４２１，７６８号明則書に記載のものがある。好ましい化合物は２（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン戯、アルファーエチニル−オルニチン、６−ヘデチンー２．５−７アミン、および２−メチル−６−ヘプチンジアミンを含む。

本発明の実施に使用するＯＤＣ阻害剤を選択する場合、ミトコンドリアモノアミンオキシダーゼにより接触さ九る転位により脳に４−アミノ酪酸レベルの増加ヲ来スコトが既知の５−ヘキシン−１，４−シアミンのよ５１に次的薬理効果を有することが既知のものを回避することは重要である。全身作用を通して他の体機能の変化の危険を最少化するため、適用レベルが１ｃ！ｒＬ２の皮膚につき約１〜約２．０００μＪの活性物質の範囲であるような組、吸物でＯＤＣ阻害刑な適用することが好ましい。１αＭＬ２につき約５０〜約５００μ夕の適用となる組成物が好ましい。

本発明の好ましい実施で、ＯＤＯ阻害剤の他に５−アルファーレダクターゼ阻害剤および／又は細胞質結合剤を含む阻害剤が適用される場合、処方組成物のこれらの後者物質の適用＠度およびレベルは、皮膚に２０つき約１〜約１０００μｇの活性物質が適用されるように丁べきである。１α２につき約１０〜約５００μ ｙの５−アルファーレダクターゼ阻害剤および／又は細胞質結合剤を適用する結果となる組成物が好ましい。

使用できる５−アルファーレダクターゼ阻害剤のうちには、プコケ９ステロン、（５，２Ｏ−Ｒ）−ルージアゾー２１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナン− ３−オン、（４Ｒン−５−１０−セコ−１９−ノルプレグナ４，５−ジエン−３，１０，２０）リオン、４−アンドロステン−３−オン−１７−カルボン酸オヨヒソノメチルエステル、１７−β−Ｎ　、Ｎ　−＞エテルカルバモイル−９−メチル１４−アゾ−５α−アントロスタン−５−オン、１　ｉ　−（１−ＯＨ−プａ）ｆ＊ｙ、、テｃｓン、１７−α−０Ｈ−プ０デステコン、および２（〕−〕 α−０Ｈ−プロｒステロがある。全身作用を通してアントロピンの介する曲の体浸能の叢少の変化に対し、ｆ口ｒステロン又は４−アンドロステン−３−オン− １７−カルボン酸を使用することが好ましい。

使用できる細胞質受容体−１結合剤のうちにＱ工、シブロチロンアセテート、ククルマジノンアセテート、１７−アルファープロピルテストステロン、１７−アルファーアリルテストステロン、α−α−α−トリフルオロ−２−メチル−４７ −ニトロ−ｍ−プロ？オノトルイジド：６α−プロモー１７β−ヒドロキシ−１７α−メｆルー４−オ＃サー５α−アノドロスタン−５−オン、１７β−アセトキシ−４α、５シクロ−Ａ−ホモ−クーツルー５α−アンドロスト−１−エン− ３−オン、およびスぎロノラクトンがある。全身作用な通して他のアントロピンの介する体機能の最少変化に対し、１７−アルファープロピルテストステロン又は１７−アルファーアリルテストステロンを愛用することが好ましい。

直接ｏＤＣを阻止するために２（ジフルオロメチルツー２，５−シアミノペンタン酸を局所適用して雄ハムスターのアン￥ｃ１ｒンの介する体毛生長阻止を実証するために試験を行なった。１０１ｔＪＬの７０係工タノール中０５００μｇの化合物を連続２１日間局所適用した。体毛マスの変化は処理の竜後の１０日間体毛の再生長を比較することにより測定した。側腹器官（Ｆ　ｌａ　ｎｋつｒｇａｎ）　ＯＤＣ活注活性１日間に去勢ハムスターに見出されたレベルまで減少することがわかった。さらにＯＤＣ阻害剤１ｔＣＪ：り処理したハムスターの体毛マス阻止の大きさく６０％）は２１日間に去勢ハムスターに認められた（７８％〕ものに近似した。

２（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸と抗アンドｃＩデンの組み合せから収る局所治療法を試験するために追加試験を行なった。完全な成熟准ハムスターの側腹器官体毛マスの減少に数種の組成物の効力を比較した２つの試験の結果は下記Ｒ１およびＩＩＫ要約する。それぞれの場合、２１日中で１５日（月曙〜金曜）間ハムスターを処理した。側腹器官体毛は処理の第１日に脱毛され、処理の第６日に再説毛された。側腹器官体毛マスは２１日中の最後の１４日間の再生長を表わす。下記阻止チに対する結果は試験動物の処理側腹器官から収穫した体毛のマス値とビヒクル処理対照動物から得たものとの比較に基づく。

表Ｉ適用′側合７°ロｒステコン　１０００　５０２、（ジフルオロメチル）−２，５− ジアミノペンタン酸　５００　４６混合物ニブａデステコンシよび　１０００２（ジフルオロメチシン−２，５− ジアミノペンタン酸　５００　６６表■ 適用割合クロロマジノンアセテート　５００　４１２（ジフルオロメチル）−２，５− ジアミノペンタン酸　５００　４１混合物：クロロマジノン　および　５００２（ジフルオロメチル）−２，５− ジアミノペンタン酸　５００　６６上記結果は１種の化合物の治療により得られるものよりはるかに人きい程度に体毛マスを阻止する組み合せによりＯＤＯ阻害剤と抗−アンドｃＩデンの組み合せから放る局所治療の改良効果を表わ丁。

同じ試験ンリーズは多種の組成物の効果を比較するために行ない次の結果を得た。

本発明の実施で局所適用する組成物を処方化する場合、任意の皮膚医学的に許容し５るベース又は担体１工更用できる。しかし、有意の全身性吸収を起こさずに活性主成分の均一局限吸収を供するベース又は担体を使用するように注意すべきである。化粧目的の皮Ｊクリームの処方化に実施される技′／ｉｖは本発明の実施に使用される組成物の処方化ンこ有用に使用できる。例えば、ラノリンの多数の誘導体はすぐれた乳化性を有することが知られ、臨界的安定性要件な有するエマルジョンの処方化に有利に使用できる。ラノリンは又皮膚中への活性物質の吸収を助けると考えられでいる。活性物質は単純溶液、クリーム、サスペンション、デルナトのような多種の化粧品をベースとする材料に添加できるが、油中水型クリームエマルジョンは連続油相が皮膚のＩＪ　ｆドと直接接触し活性双発のゆっくりした連続吸収に対する経路を供することで利益を提供する。

本発明の組成物を処方化する場合、ＯＤＯ阻害剤を口、０１％から２０重量％までを含むことができる。

０．１〜２．５重ｔ％を使用することが好ましい。さらに５−アルファーレダクターゼ阻害剤および／又は細胞質受容体−結合剤を言む組成物の処方化では、これらの物質を０．０１〜１０重量係使用することができる。

しかし０．１〜２．５重量裂を使用することが好ましい。

あごひげ生長を含む体毛生長の割合減少および特注の改変にここに記載のＯＤＣ阻害剤−含有組成物を使用する場合、十分量の組成物を好ましくは毎日基準で皮膚の毛深い部分にすりこみ、上記論議の適用レベルを供することである。連取される変化の最高割合は各個に異る。

次列は本発明の実施に使用される組成物を例示するものであり、限定するものと見做してはならない。

２（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタ４　２．０プロプステロン　２．２セチルアルコール　４．０鉱油　４．０ミリスチン酸インプロピル　１・０ソメチコン　１．０ラノリンアルコール　０．５グリセリンモノステアリン酸エステル　１．０乳酸ンーダ（６０％水浴液）１，４ジメチルジアンモニウムクロリド（７５％活注活性−Ａｒｑｕａｄ　２ＨＴ７５　２−０プロピレングリコール　６．０メチルパラベン　０．２プロピルパラベン　Ｏ−に酸化チタン　０．１香料　ｏ、ｉ水　７５．４手順：　脱イオン水およびデロビレングリコールヲ７０°Ｃに加熱する。メチルパラベンを高剪断攪拌下に添加する。別の容器に軟化油、乳化剤、予め加温したソメチルゾアンモニウムクロリド、活性成分およびゾロｔルパラペンを合せる。

加熱し、３０分おだやかに１！押しながら７０’Ｃに保持する。水相を油相に添加し、おだやかに攪拌する。二酸化チタンを添加し、６０分混合する。バッチをゆっくり５５℃に冷却し、乳酸ソーダ（６０％）を添加し攪拌しながら室温までゆっくり冷却を続ける。

Ａ、２（ジフルオロメチル）−２，５−２，２１７−アルファーアリルテストステロン　１．５ステアリン酸　７．６部ｍｅｒｃｈｏｌ　Ｌ−１０１５−Ｏｕｏｄｕｌｏｎ　２．０セチルアルコール　６．０プロビルパラセプト　０．１Ｂ、グリセリン　４．０メチルパラベン　０．１５水　７４．４５手頃：（Ａ）成分な合せ、７０°Ｃにａ０熱する。別に（Ｂ）成分を合せ、７２ ℃に加熱する。急速攪拌しながらＣＢ）を（Ａ）に添加し、次に室温に冷却する。

ｆ１３−エアデルスプレーＡ、ｌｌｉ敵マグネシウムアルミニウムＢ、２−メチル−６−ヘプチンジアミン　２，２ジエチレングリコールモノステアレートＧ、Ｑ、　、５．ロシリコン５５６フルイツド　１．０セチルアルコール　０．５アセチル化ラノリンアルコール　２．１〕保存料　０．２手順：　なめらかになるまで急速攪拌しながら水（・孔ゆっくりｖｅｅｇｕｍを添加する。残りの（Ａ）成分を添ｔｙｏし、８０℃に加熱する。（Ｂ）成分を合せ、７５℃（・ξ加熱する。

混合しながら（Ａ）を（Ｂ）に添加し、室温ｉＣ冷却する。９０部の濃縮物と１０部の炭化水素推進剤Ａ−１１６を合せてエアデルとして包装する。

Ａ＋　プＩ：＋デステロン　２・Ｄ６−ヘブチンー２，５−ジアミン　０・２セチルアルコール　５．２ポリオキシエチレンＣ４０１ステアレート（ＭＹＲ，Ｔ５２　）　）　５−０Ｂ、プロピレングリコール　４．０水　８５．４保存料　０．２手項：（Ａ）成分を合せ、７０℃に加熱する。別に（Ｂ）成分を合せ７２°Ｃに加熱する。混合１．ながう（Ｂ）を（Ａ）に合せ、室温に冷却する。７部の炭化水素推進剤Ａ−３１対９３部の濃縮物比を使用してエアデルとして包装する。

２（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン竣　２．２プｏｐステａン　１．０１７−アルファーアリルテストステロン　１．０プロピレングリコール　４．０ジメチコーン　１．０８ＤＡ−４０アルコール　９０．８手項：　混合しながら成分を合せ、包装する。

手続補正書（自発）昭和６１年　？月−〇日

Claims

【特許請求の範囲】

１．ヒトの体毛生育の割合および特性の改変方法において、酵素オルニチンデカルボキシラーゼの作用を阻害しうる物質を含む組成物を皮膚に適用する工程を含むことを特徴とする、上記方法。
２．この物質は２−（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸、アルフア−エチニルオルニチン、６−ヘプチン−２，５−ジアミン、および２−メチル−６−ヘプチンジアミンを含む群から選択する、請求の範囲第１項記載の方法。
３．皮膚１ｃｍ２につき約１〜約２０００μｇのこの物質を適用する、請求の範囲第２項記載の方法。
４．皮膚１ｃｍ２につき約５０〜約５００μｇのこの物質を適用する、請求の範囲第２項記載の方法。
５．この組成物はさらに５−アルフア−レダクターゼ阻害剤および細胞質アンドロゲン受容体−結合剤を含む群から選択した抗−アンドロゲン物質を含む、請求の範囲第１項記載の方法。
６．この抗−アンドロゲンはプロゲステロン、（５α，２０−Ｒ）−４−ジーアゾ−２１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナン−３−オン、（４Ｒ）−５−１０−セコ−１９−ノルプレグナ４，５−ジエン−３，１０，２０トリオン、４− アンドロステン−３−オン−１７−カルボン酸およびそのメチルエステル、１７ −β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルパモィル−９−メチル１４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１１−α−ＯＨ−プロゲステロン、１７−α−ＯＨ−プロゲステロンおよび２０−α−ＯＨ−プロゲステロン、シプロテロンアセテート、クロルマジノンアセテート、１７−アルフア−プロピルテストステロン、１７−アルフア−アリルテストステロン、α−α−α−トリフルオロ−２−メチル−４′ −ニトロ−ｍ−プロピオノトルイジド、６α−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−４−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−アセトキシ−４α，５シクロ−Ａ−ホモ−Ｂ−ノル−５α−アンドロスト−１−エン− ３オンおよびスピロノラクトンを含む群から選択する、請求の範囲第５項記載の方法。
７．皮膚１ｃｍ２につき約１〜約５００μｇの抗−アンドロゲンを皮膚に適用する、請求の範囲第６記載の方法。
８．ヒトの体毛生長の割合および特性を改変する局所組成物であつて、酵素オルニチンデカルボキシラーゼの作用を阻止しうる物質を５−アルフア−レダクターゼ阻害剤および細胞質アンドロゲン受容体−結合剤を含む群から選択した抗−アンドロゲンと組み合せて含むことを特徴とする、上記組成物。
９．この物質は２−（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸、アルフア−エチニルオルニチン、６−ヘプチン−２，５−ジアミンおよび２−メチル −６−ヘプチンジアミンを含む詳から選択し、この抗−アンドロゲンはプロゲステロン、（５α，２０−Ｒ）−４−ジアゾ−２１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナン−３−オン、（４Ｒ）−５−１０−セコ−１９−ノルプレグナ４，５− ジエン−３，１０，２０トリオン、４−アンドロステン−３−オン−１７−カルボン酸およびそのメチルエステル、１７−β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル− ９−メチル１４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１１−α−ＯＨ−プロゲステロン、１７−α−ＯＨ−プロゲステロンおよび２０−α−ＯＨ−プロゲステロン、シプロテロンアセテート、クロルマジノンアセテート、１７−アルフア−プロピルテストステロン、１７−アルフア−アリルテストステロン、α−α −α−トリフルオロ−２−メチル−４′−ニトロ−ｍ−プロピオノトルイジド、６α−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−４−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−アセトキシ−４α，５シクロ−Ａ−ホモ−Ｂ− ノル−５α−アンドロスト−１−エン−３オンおよびスピロノラクトンを含む群から選択する、請求の範囲第８項記載の組成物。
１０．この物質の濃度は組成物の約０．０１〜約２０重量％であり、この抗−アンドロゲンの濃度は組成物の約０．０１〜約１０重量％である、請求の範囲第９項記載の組成物。