JPS62500720A - 眼科用組成物 - Google Patents
眼科用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
眼科用組成物
本発明は、ポリマー染料を添加した高分子ポリマー水溶液から成る眼科で使用さ
れる゛着色組成物に関する。
眼科手術では、高度に精製されたヒアルロン酸の粘弾性溶液(tlealon
、ファルマシア・アーベー、ウプサラ、スウェーデン)が現在も頻用されている
。前記した手術としては、角膜移植術、白内障手術や緑内障手術が例示され、1
lealon は前眼房の形状を手術中正しく維持するために前眼房に注入され
る。硝子体切除術や網膜剥離の場合にも同様に、物質は硝子用(即ち通常硝子体
液で占められている空間)に注入される。こうして、注入された物質と残存する
硝子体液により、網膜が適正位置に固定される。
11ealon は完全に透明無色の溶液である。この物質は優れた諸性質を有
しているが、手術中11SI察しに(く、例えばl+ealon@と殆んど同じ
光学的性質を有している本来の硝子体液や眼水とは明確に区別され(5pないと
いう欠点がある。従って、Zir+n(Klin、 Hbl、 Auaenhe
ilk、 18H1982)、 426−428)は、手術中視診しやくするた
めにHealOn にフルオレセインを添加して一連のテス1へを行う旨を報告
している。
幾つかの魚で異なる性質を有するメチルセルロースも眼科手術でテストされてい
る。メチルセルロースも無色の物質であるから、このためにFechnerらの
行った実験(British JournalOphthaltlOIOgy6
7(4983) 259〜263)では、水晶体移植術に使用するときにはポリ
マー物v1溶液をパテントブルー(patent blueV; Hartin
dale: The Extra Pharmacopoeia 第27版、ロ
ンドン。
)?−マシューティカル・プレス、 1977・415)で染色している。
しかしながら、前記ポリマー物質即ちヒアルロン酸或いはメチルセルロースの他
に類似の光学的性質を有する成分が存在している場合には、眼科手術医が眼にお
けるポリマー物質溶液の存在を認識しやすくするために上記試みを行ったとして
も実際には余り改善されなかった。上記した試みが実質的に失敗した理由は、上
記した種類の染料はポリマーからかなり迅速に拡散し、周囲組織を着色させるこ
とにある。このことは、従来物質を適用した手術では詳細を認識することが極め
てむずかしいことを意味する。更にフルオレセインを使用づるときには、染料及
びポリマー溶液を可視状態にして検査可能にするために領域をU■ランプで照射
しなければならない。しかしながら、この照射は患者の眼の感覚組織にマイナス
の彰1を及ぼす恐れがあるので、照射はやや望ましからざる処置である。
(1)染料を溶液中に完全に(clear)保持されつるようにかつ(ii)万
一染料が幾分漏出したときにも周囲組織を染色することがないように、ヒアルロ
ン酸或いはメチルセルロースタイプのポリマー物質の溶液を染色しつる染色方法
が真に質望されている。
本発明者らの知見によれば、組成物に可溶性の極めて高分子量のポリマー物質か
らなる染料を添加すると、所望の性質を有する組成物が得られる。従って、本発
明は、分子量が少なくとも10,000の染料を添加した高分子ポリマー溶液か
ら構成される着色組成物に関する。
■
高分子ポリマーは公知文献に例示されており、Hcalon は最も代表的なも
のである。メチルセルロースも有用なポリマーの一例である。
ポリマー染料は親水性であり、10,000を超える、好ましくは30、000
を超える分子aを有する。分子量がかなり高い方が有利であるが、上限は溶解度
を考慮して設定される。実際の上限は約10×106である。ポリマー染料は、
複数の親水性非毒性染料の中から選択される。考えられうる有用な物質及びその
製造方法の例は、例えばDawson、 D、 J、、^Idrichiwia
Acta 14(1981)。
23〜29に記載されている。ここで特に興味深いものは、ポリマー担体分子と
染料とを反応させる方法である。この方法によれば、特に選択された担体分子に
依存して広範囲に異なる性質を有するポリマー染料を!ll造しうるからである
。
非常に重要なポイントは、ポリマー染料が眼において何なる毒性、炎症性もしく
は他の望ましからざる反応を生起しないことである。更に、染料をポリマー物質
と混合したとき相分離或いは他の複雑化した状態を生起しないことも重要である
。ポリマー担体分子の代用として有用な染料及び反応については、当業者に十分
公知である。使用が特に簡単な染料は、反応性基、例えばクロロトリアジン基を
含有する染料である。これらの、0
゛反応性染料″と呼称される染料の中には、商品名Proc+on 。
0 ■ Φ
C1bacron 、Rcacton 及びRemazo l の製品が挙げら
れる。
なお、前記した製品は幾つかの市販品の例示に過ぎない。
担体分子は、本発明を実施する際当業者にとって自明の多数の化合物の中から選
択される。分子量は約10,000を超えていなければならない。前記化合物と
して適当なものには、デキストランの如き水溶性ポリサッカライド或いはその誘
導体、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、プロピルもしくはヒドロキシエチルデキ
ストラン、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルもしくはメチルセルロー
ス、澱粉または澱粉8体及びプルラン(pullulan)、ヒト血清アルブミ
ンやゼラチンの如きタンパク質、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールやポリビニルアミンの如
き合成ポリマーが例示される。
本発明の組成物は、それ自体公知の高分子物質の水溶液、例えばヒアルロン酸ま
たはメチルセルロースを含有する水溶液にポリマー染料を好ましくは水に溶解さ
せた形で添加し、均質な溶液が形成されるまで混合して適当に製造される。使用
されるポリマー染料の分子Gは少なくとも10,000であり、好ましい具体例
では、反応性染料グループに属する染料とポリマー担体分子とを反応させて上記
染料が製造される。この反応を実施するとき、それ自体公知の方法で置換度を自
由に変えること、即ちポリマー担体の1分子あたりの染料分子の数を所望通りに
自由に選択することが可能である。
組成物中に存在すべきポリマー染料のaに関しては、組成物そのものが眼組織と
肉眼で容易に区別され得るが直ぐ下の組織を隠す程高い吸光度を持たないように
選択される。好ましい濃度範囲は、選択された特定の染料及びポリマー物質が置
換される程度に依存している。この範囲は、幾つかの簡単なテストにより容易に
設定され得る。
本発明の新規な着色組成物を使用すると、従来の無色の物質を使用したときに比
べて例えばl1ealon の正確な注入位置及び拡散パターンをより容易にモ
ニターすることができる。tlealonoを除去しなければならないときにも
、(もしあれば)眼に保持された1lealon の聞及びその位置をより容易
に評価できる。
同様に、術後の1lcalon の段階的消失についても実際的にモニターされ
得る。
本発明は、眼に投与される水溶液に上記した種類のポリマー染料を含有させて観
察性(observabi l i ty)を改良させた、前記水溶液の観察を
容易にする方法にも関する。
本発明を以下の非限定的実施例により更に説明する。
実 施 例 1
Ctbacron@Blue r3G八−デキストラン(“ブル−デキストラン
”Δ!l
デキストラン(分子量約70,000) 40gを水2005djに溶解させた
。次いrcibacron Blue r3GA 18g及び水酸化ナトリウム
1.29を添加した。溶液を45℃で−@撹拌後、酢酸で中和させた。未反応染
料から着色ポリマーを分離精製するために、ポリマーをエタノール中で繰り返し
沈澱させた。4回再沈澱させた後5ephadex G 25でゲル濾過したと
ころ、生成物が痕跡量の非結合染料も含まない高分子画分から構成されているこ
とが知見された。生成物を真空中70℃で乾燥させた。ブルーデキストランの置
換度を分光光学的に620 nmで測定したところ、グルコース反復単位あたり
の染料分子は0.044であることが知見された。
実 施 例 2
着 ヒアルロン酸溶液の調製
実施例1のブルーデキストランを生理学的食塩水(水に0.276gNa2HP
O4−21−120,0,0395gNaH2po4−H2O及び8.476g
N a CA’を溶解させて得たpH7,3の溶液100d )に溶解させた。
こうして得られた溶液に分子m約3×106のヒアルロン酸ナトリウムを10a
y/dの濃度となるように添加した。ブルーデキストラン濃度は11197dで
あった。
ヒアルロン酸ナトリウムを、まる2日問ゆっくり回転させて溶解させた。組成物
は澄明な粘性のブルー溶液であった。
実 施 例 3
本発明組成物の家兎眼への適用
本実施例で使用した家兎の大部分は有色種(pigientedSpecime
ns)の5andy Lop♀であり、白色家兎は少数であった。
家兎の角膜に局所麻酔を施して麻酔をかけた。実施例2に従って或いは同様の方
法で調製した着色ヒアルロン酸組成物を、前眼房から房水(約300成)を抜き
取りながら同時に溶液を前眼房に注入して家兎の眼に移植させた。置換度0.0
44のブルーデキストラン(実施例1)を使用するときには濃度が約0.04%
以上でなければならないが、0.2%を超える濃度では余りに昭い生成物が(q
られることが知見された。従って、好ましい含有量は約0.07〜0.12%で
ある。同量のC1bacron BlueとC1bacron@Yellowを
用いてデキストランを染色して得られたグリーンデキストランを含む製剤の場合
には、約0.4%の濃度で最適に良好な性質が示されることが知見された。この
場合のvI!!に度は0.03であるとnt定された。同一の値が、置換度約0
.009のフルオレセインイソヂオシアネートーデキストラン(スウェーデン、
ウプサラのファルマシアからのFITC−デキストラン)でも得ら低分子量染料
を用り副来方法との比較
パテントブルー(CI 420511の溶液とヒアルロン酸ナトリウムとを混合
して、パテントブルー濃度0.1mg/ali!及びヒアルロン酸ナトリウムI
gio■/−のパテントブルー含有ヒアルロン酸組成物を調製した。得られた生
成物は、澄明で粘性のブルー溶液であった。
同様にして、メチレンブルー< CI 52105)含有ヒアルロン酸組成物を
調製した。生成物中の染料濃度はo、osay/IR1であった。この場合生成
物は非溶解フラグメントを少爪含む混合物であった。
前記した低分子量染料の1種を含むヒアルロン酸組成物を実施例3と同様にして
家兎の前眼房に移植すると、前記溶液が前眼房に滞留している2〜3時間の閂に
隣接の組織、特に角膜が染色された。
拡散テスト
Analyrical Biochemistry 127(1982)、28
2に5undeli(L、O。
が記載した如き修正拡散セルを用いてテストした。10倍高濃度の染料を用いて
、ヒアルロン酸組成物を実施例2及び4と同様にして調製した。1xヒアルロン
酸ナトリウム中ブルーデキストランの1%溶液を1個のセルの下半分に導入した
。1%ヒアル0ン酸中パテントブルーの0.1%溶液の他のセルの下半分に導入
した。
両セルで使用した上層(overlayer)溶液はリン酸緩衝生理食塩水であ
った。60分後後上溶液のブルー着色度を分光光学的に測定し、5unde15
fの方法に従って拡散定数りを算出した。結果は次の通りである。
ブルーデキストランのD= 15x 10−12Td/sパテントブルーのI)
=367X10”尻/S従って、ポリマー染料はポリマー溶液中で極めて低い拡
散率を有している。
Claims (4)
- 1.高分子ポリマーの水溶液を含有する眼科で使用される組成物であって、前記 組成物が更に、10,000を超える分子量の溶解ポリマー染料の少なくとも1 種を眼に適用したとき組成物を肉眼で観察し得ると同時に下方に位置する粗織を も肉眼で観察しうる量を含む組成物。
- 2.前記ポリマーがヒアルロン酸である請求の範囲1の組成物。
- 3.前記ポリマーがセルロース誘導体例えばメチルセルロースである請求の範囲 1の組成物。
- 4.前記ポリマー染料がデキストランに染料を結合させたものである請求の範囲 1から3のいずれかの組成物。
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