JPS62500720A - 眼科用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 眼科用組成物 本発明は、ポリマー染料を添加した高分子ポリマー水溶液から成る眼科で使用さ れる゛着色組成物に関する。

眼科手術では、高度に精製されたヒアルロン酸の粘弾性溶液（ｔｌｅａｌｏｎ　 、ファルマシア・アーベー、ウプサラ、スウェーデン）が現在も頻用されている 。前記した手術としては、角膜移植術、白内障手術や緑内障手術が例示され、１ ｌｅａｌｏｎ　は前眼房の形状を手術中正しく維持するために前眼房に注入され る。硝子体切除術や網膜剥離の場合にも同様に、物質は硝子用（即ち通常硝子体 液で占められている空間）に注入される。こうして、注入された物質と残存する 硝子体液により、網膜が適正位置に固定される。

１１ｅａｌｏｎ　は完全に透明無色の溶液である。この物質は優れた諸性質を有 しているが、手術中１１ＳＩ察しに（く、例えばｌ＋ｅａｌｏｎ＠と殆んど同じ 光学的性質を有している本来の硝子体液や眼水とは明確に区別され（５ｐないと いう欠点がある。従って、Ｚｉｒ＋ｎ（Ｋｌｉｎ、　Ｈｂｌ、　Ａｕａｅｎｈｅ ｉｌｋ、　１８Ｈ１９８２）、　４２６−４２８）は、手術中視診しやくするた めにＨｅａｌＯｎ　にフルオレセインを添加して一連のテス１へを行う旨を報告 している。

幾つかの魚で異なる性質を有するメチルセルロースも眼科手術でテストされてい る。メチルセルロースも無色の物質であるから、このためにＦｅｃｈｎｅｒらの 行った実験（Ｂｒｉｔｉｓｈ　ＪｏｕｒｎａｌＯｐｈｔｈａｌｔｌＯＩＯｇｙ６ ７（４９８３）　２５９〜２６３）では、水晶体移植術に使用するときにはポリ マー物ｖ１溶液をパテントブルー（ｐａｔｅｎｔ　ｂｌｕｅＶ；　Ｈａｒｔｉｎ ｄａｌｅ：　Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　第２７版、ロ ンドン。

）？−マシューティカル・プレス、　１９７７・４１５）で染色している。

しかしながら、前記ポリマー物質即ちヒアルロン酸或いはメチルセルロースの他 に類似の光学的性質を有する成分が存在している場合には、眼科手術医が眼にお けるポリマー物質溶液の存在を認識しやすくするために上記試みを行ったとして も実際には余り改善されなかった。上記した試みが実質的に失敗した理由は、上 記した種類の染料はポリマーからかなり迅速に拡散し、周囲組織を着色させるこ とにある。このことは、従来物質を適用した手術では詳細を認識することが極め てむずかしいことを意味する。更にフルオレセインを使用づるときには、染料及 びポリマー溶液を可視状態にして検査可能にするために領域をＵ■ランプで照射 しなければならない。しかしながら、この照射は患者の眼の感覚組織にマイナス の彰１を及ぼす恐れがあるので、照射はやや望ましからざる処置である。

（１）染料を溶液中に完全に（ｃｌｅａｒ）保持されつるようにかつ（ｉｉ）万 一染料が幾分漏出したときにも周囲組織を染色することがないように、ヒアルロ ン酸或いはメチルセルロースタイプのポリマー物質の溶液を染色しつる染色方法 が真に質望されている。

本発明者らの知見によれば、組成物に可溶性の極めて高分子量のポリマー物質か らなる染料を添加すると、所望の性質を有する組成物が得られる。従って、本発 明は、分子量が少なくとも１０，０００の染料を添加した高分子ポリマー溶液か ら構成される着色組成物に関する。

■ 高分子ポリマーは公知文献に例示されており、Ｈｃａｌｏｎ　は最も代表的なも のである。メチルセルロースも有用なポリマーの一例である。

ポリマー染料は親水性であり、１０，０００を超える、好ましくは３０、０００ を超える分子ａを有する。分子量がかなり高い方が有利であるが、上限は溶解度 を考慮して設定される。実際の上限は約１０×１０６である。ポリマー染料は、 複数の親水性非毒性染料の中から選択される。考えられうる有用な物質及びその 製造方法の例は、例えばＤａｗｓｏｎ、　Ｄ、　Ｊ、、＾Ｉｄｒｉｃｈｉｗｉａ 　Ａｃｔａ　１４（１９８１）。

２３〜２９に記載されている。ここで特に興味深いものは、ポリマー担体分子と 染料とを反応させる方法である。この方法によれば、特に選択された担体分子に 依存して広範囲に異なる性質を有するポリマー染料を！ｌｌ造しうるからである 。

非常に重要なポイントは、ポリマー染料が眼において何なる毒性、炎症性もしく は他の望ましからざる反応を生起しないことである。更に、染料をポリマー物質 と混合したとき相分離或いは他の複雑化した状態を生起しないことも重要である 。ポリマー担体分子の代用として有用な染料及び反応については、当業者に十分 公知である。使用が特に簡単な染料は、反応性基、例えばクロロトリアジン基を 含有する染料である。これらの、０ ゛反応性染料″と呼称される染料の中には、商品名Ｐｒｏｃ＋ｏｎ　。

０　■　Φ Ｃ１ｂａｃｒｏｎ　、Ｒｃａｃｔｏｎ　及びＲｅｍａｚｏ　ｌ　の製品が挙げら れる。

なお、前記した製品は幾つかの市販品の例示に過ぎない。

担体分子は、本発明を実施する際当業者にとって自明の多数の化合物の中から選 択される。分子量は約１０，０００を超えていなければならない。前記化合物と して適当なものには、デキストランの如き水溶性ポリサッカライド或いはその誘 導体、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、プロピルもしくはヒドロキシエチルデキ ストラン、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルもしくはメチルセルロー ス、澱粉または澱粉８体及びプルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）、ヒト血清アルブミ ンやゼラチンの如きタンパク質、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール 、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールやポリビニルアミンの如 き合成ポリマーが例示される。

本発明の組成物は、それ自体公知の高分子物質の水溶液、例えばヒアルロン酸ま たはメチルセルロースを含有する水溶液にポリマー染料を好ましくは水に溶解さ せた形で添加し、均質な溶液が形成されるまで混合して適当に製造される。使用 されるポリマー染料の分子Ｇは少なくとも１０，０００であり、好ましい具体例 では、反応性染料グループに属する染料とポリマー担体分子とを反応させて上記 染料が製造される。この反応を実施するとき、それ自体公知の方法で置換度を自 由に変えること、即ちポリマー担体の１分子あたりの染料分子の数を所望通りに 自由に選択することが可能である。

組成物中に存在すべきポリマー染料のａに関しては、組成物そのものが眼組織と 肉眼で容易に区別され得るが直ぐ下の組織を隠す程高い吸光度を持たないように 選択される。好ましい濃度範囲は、選択された特定の染料及びポリマー物質が置 換される程度に依存している。この範囲は、幾つかの簡単なテストにより容易に 設定され得る。

本発明の新規な着色組成物を使用すると、従来の無色の物質を使用したときに比 べて例えばｌ１ｅａｌｏｎ　の正確な注入位置及び拡散パターンをより容易にモ ニターすることができる。ｔｌｅａｌｏｎｏを除去しなければならないときにも 、（もしあれば）眼に保持された１ｌｅａｌｏｎ　の聞及びその位置をより容易 に評価できる。

同様に、術後の１ｌｃａｌｏｎ　の段階的消失についても実際的にモニターされ 得る。

本発明は、眼に投与される水溶液に上記した種類のポリマー染料を含有させて観 察性（ｏｂｓｅｒｖａｂｉ　ｌ　ｉ　ｔｙ）を改良させた、前記水溶液の観察を 容易にする方法にも関する。

本発明を以下の非限定的実施例により更に説明する。

実　施　例　１ Ｃｔｂａｃｒｏｎ＠Ｂｌｕｅ　ｒ３Ｇ八−デキストラン（“ブル−デキストラン ”Δ！ｌ デキストラン（分子量約７０，０００）　４０ｇを水２００５ｄｊに溶解させた 。次いｒｃｉｂａｃｒｏｎ　Ｂｌｕｅ　ｒ３ＧＡ　１８ｇ及び水酸化ナトリウム １．２９を添加した。溶液を４５℃で−＠撹拌後、酢酸で中和させた。未反応染 料から着色ポリマーを分離精製するために、ポリマーをエタノール中で繰り返し 沈澱させた。４回再沈澱させた後５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　２５でゲル濾過したと ころ、生成物が痕跡量の非結合染料も含まない高分子画分から構成されているこ とが知見された。生成物を真空中７０℃で乾燥させた。ブルーデキストランの置 換度を分光光学的に６２０　ｎｍで測定したところ、グルコース反復単位あたり の染料分子は０．０４４であることが知見された。

実　施　例　２ 着　ヒアルロン酸溶液の調製 実施例１のブルーデキストランを生理学的食塩水（水に０．２７６ｇＮａ２ＨＰ Ｏ４−２１−１２０，０，０３９５ｇＮａＨ２ｐｏ４−Ｈ２Ｏ及び８．４７６ｇ Ｎ　ａ　ＣＡ’を溶解させて得たｐＨ７，３の溶液１００ｄ　）に溶解させた。

こうして得られた溶液に分子ｍ約３×１０６のヒアルロン酸ナトリウムを１０ａ ｙ／ｄの濃度となるように添加した。ブルーデキストラン濃度は１１１９７ｄで あった。

ヒアルロン酸ナトリウムを、まる２日問ゆっくり回転させて溶解させた。組成物 は澄明な粘性のブルー溶液であった。

実　施　例　３ 本発明組成物の家兎眼への適用 本実施例で使用した家兎の大部分は有色種（ｐｉｇｉｅｎｔｅｄＳｐｅｃｉｍｅ ｎｓ）の５ａｎｄｙ　Ｌｏｐ♀であり、白色家兎は少数であった。

家兎の角膜に局所麻酔を施して麻酔をかけた。実施例２に従って或いは同様の方 法で調製した着色ヒアルロン酸組成物を、前眼房から房水（約３００成）を抜き 取りながら同時に溶液を前眼房に注入して家兎の眼に移植させた。置換度０．０ ４４のブルーデキストラン（実施例１）を使用するときには濃度が約０．０４％ 以上でなければならないが、０．２％を超える濃度では余りに昭い生成物が（ｑ られることが知見された。従って、好ましい含有量は約０．０７〜０．１２％で ある。同量のＣ１ｂａｃｒｏｎ　ＢｌｕｅとＣ１ｂａｃｒｏｎ＠Ｙｅｌｌｏｗを 用いてデキストランを染色して得られたグリーンデキストランを含む製剤の場合 には、約０．４％の濃度で最適に良好な性質が示されることが知見された。この 場合のｖＩ！！に度は０．０３であるとｎｔ定された。同一の値が、置換度約０ ．００９のフルオレセインイソヂオシアネートーデキストラン（スウェーデン、 ウプサラのファルマシアからのＦＩＴＣ−デキストラン）でも得ら低分子量染料 を用り副来方法との比較 パテントブルー（ＣＩ　４２０５１１の溶液とヒアルロン酸ナトリウムとを混合 して、パテントブルー濃度０．１ｍｇ／ａｌｉ！及びヒアルロン酸ナトリウムＩ ｇｉｏ■／−のパテントブルー含有ヒアルロン酸組成物を調製した。得られた生 成物は、澄明で粘性のブルー溶液であった。

同様にして、メチレンブルー＜　ＣＩ　５２１０５）含有ヒアルロン酸組成物を 調製した。生成物中の染料濃度はｏ、ｏｓａｙ／ＩＲ１であった。この場合生成 物は非溶解フラグメントを少爪含む混合物であった。

前記した低分子量染料の１種を含むヒアルロン酸組成物を実施例３と同様にして 家兎の前眼房に移植すると、前記溶液が前眼房に滞留している２〜３時間の閂に 隣接の組織、特に角膜が染色された。

拡散テスト Ａｎａｌｙｒｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１２７（１９８２）、２８ ２に５ｕｎｄｅｌｉ（Ｌ、Ｏ。

が記載した如き修正拡散セルを用いてテストした。１０倍高濃度の染料を用いて 、ヒアルロン酸組成物を実施例２及び４と同様にして調製した。１ｘヒアルロン 酸ナトリウム中ブルーデキストランの１％溶液を１個のセルの下半分に導入した 。１％ヒアル０ン酸中パテントブルーの０．１％溶液の他のセルの下半分に導入 した。

両セルで使用した上層（ｏｖｅｒｌａｙｅｒ）溶液はリン酸緩衝生理食塩水であ った。６０分後後上溶液のブルー着色度を分光光学的に測定し、５ｕｎｄｅ１５ ｆの方法に従って拡散定数りを算出した。結果は次の通りである。

ブルーデキストランのＤ＝　１５ｘ　１０−１２Ｔｄ／ｓパテントブルーのＩ） ＝３６７Ｘ１０”尻／Ｓ従って、ポリマー染料はポリマー溶液中で極めて低い拡 散率を有している。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．高分子ポリマーの水溶液を含有する眼科で使用される組成物であって、前記 組成物が更に、１０，０００を超える分子量の溶解ポリマー染料の少なくとも１ 種を眼に適用したとき組成物を肉眼で観察し得ると同時に下方に位置する粗織を も肉眼で観察しうる量を含む組成物。
2. ２．前記ポリマーがヒアルロン酸である請求の範囲１の組成物。
3. ３．前記ポリマーがセルロース誘導体例えばメチルセルロースである請求の範囲 １の組成物。
4. ４．前記ポリマー染料がデキストランに染料を結合させたものである請求の範囲 １から３のいずれかの組成物。