JPS6248625A - 免疫調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は、マレオビマ、１％／酸の誘導体よりなる免疫
調節剤に関する。

〔従来技術〕

７ランス国特許第２．２０２．６９　ｊ号には、マレオ
ビマル酸の新誘導体、その製造法及び薬剤としての使用
が記載されている。これらの化合物は肝臓保護剤として
示されている。

本発明者は、この一連の研究を継続中に、これらの誘導
体がその他にも顕著な免疫調節性を付与されていること
を全く予期せずして発見した。このような性質は、本発
明者の知るところでは、肝臓保護作用とは何の関係も関
連もない。

なお、免疫調節剤とは、「免疫性反応を抑止し又は刺激
することによって免疫性反応を調節するもの」と理解さ
れたい〔ガルニエードウラマール著「医学技術用語辞典
」２１版４２１頁（１ｐａｓ）を参照〕。

〔発明の要点〕

したがって、本発明は、次式ＣＩ） 〔ここで、Ｒ１とＲ２は窒素原子と一緒になって飽和腹
素環（この現は１個又はそれ以上の他のへテロ原子を含
有してもよく、また置換又は非置換であってもよい）を
形成し、 Ｙは水素原子、アミ７基又はアルキル基（これは１個又
はそれ以上のヒドロキシル、ジアルキルアミン又はアル
キルオキシカルボニル基で置換されていてよい）を表わ
すか、成るいはＹはアシル基又は次式 ％式％ （ここでＲ１及びＲ，は前記の怠味を有し、Ｘはアルキ
レン基を表わす） の基を表わし、そして 前記のアルキル、アルキレン及びアシル基のいずれも最
大で５個の炭素原子を含有する〕のマレオビマＡＩ酸の
誘導体よりなる免疫調節剤を主題とする。

Ｒ１とＲ２は、窒素原子と一緒になって、例えば、４〜
６個の炭素原子を含有する飽和複素環式基、例えば、モ
ルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、ピロリ
ジノ又はヘキサメチレンイミ７基を表わす。これらの複
素環式基は、炭素原子上に置換基（これはアルキル、ヒ
ドロキシアルキル又はフェニルである）を、成るいは窒
素原子上に置換基（これはフェニル、アルキルオキシカ
ルボニル、スルホニル又はアシルである）を有すること
ができる。このようなアルキル、アルキルオキシ又はア
シル基は最大５個の炭素原子を含有する。

Ｙは、例えばヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノア
ルキル基又はアルキルオキシカ／Ｉ／ボニルアルキル基
を表わし、そしてこれらの基のアルキル基は１〜５個の
炭素原子を含有する。

本発明に従う好ましい化合物は、Ｒ１とＲ２が窒素原子
と一緒になってモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピ
ロリジノ、４−アルキルピペラジン−１−イル又は４−
ヒドロキシアルキルピペラジン−１−イル基を表わす式
（１）の化合物並びにＹが水素原子、アミノ基又はβ−
ヒドロキシエチル基を表わす化合物であり、そして特に
、Ｒ１とＲ１が窒素原子と一緒によってモルホリノ基を
表わす式（１）の化合物及びＹが水素原子又はβ−ヒド
ロキシエチル基を表わす化合物である。

本発明の免疫１１１１ＷＩ剤を得るのに特に好ましい式
Ｉの化合物としては下記のものがあげられる。

８β−モルホリノカルボニル−４ｂα、８α−ジメチル
−１２−イソプロピル−１β、２β、３β、４゜４ａβ
、４ｂα、　５．６．７．８．８ａβ、９．１０．１０
ｍ−テトラデカヒドロ−３，１０ａ−エテノ７エナント
ロ（１，２−ｅｌ−１’−（２−ヒドロキシエチル）−
２１，ｓ／−ピロリジンジオン、 ８β−モルホリノカルボニル−４Ｍ、８α−ジメチル−
１２−イソプロピル−１β、２β、３β１４９４ａβ、
４°ｂα、　５．６．７．８．８ａβ＋　９ｖ　１０　
ｅ　１０　ａ　−テトラデカヒドロ−３，１０ｍ−二テ
ノ７エナントロ［＄２−ｃ］−２’、５’−ピロリジン
ジオン。

式（１）のマレオビマル酸の誘導体は、下記の実験の部
に例示するように顕著な免疫調節性を持っている。さら
に、これらは非常に弱い毒性と顕著な耐薬性を特徴とす
る。

これらの性質の故に、上記のマレオビマ／Ｉ／（ｄの誘
導体を含有する免疫調節剤は、予防又は治療手段として
投与することができる。これらは、自己免疫病の治療に
、ｌ１１７１器に対する非特異的攻撃（リウマチ様多発
関節炎、紅斑性狼徐、溶血性貧血、自己免疫性白血球減
少症など）に関しようと、臓器の特異的な病気（甲状腺
炎、グレージス病、アジソン病、多発性硬化症、天抱府
、出血性直腸結腸炎、ある種の腎臓病症など）に関しよ
うともいずれの治療にも用いられる。これらの免疫調節
剤は、血液病、癌、シダ、ウィルス性及び細酪性感染症
、特に慢性及び再発性のもの（気管支炎、インフルエン
ザなど）、口腔の病気などの治療に用いることができる
。さらに、これらは、抗ウイルス療法、抗生物質療法又
は抗癌化学療法の補助剤にもなる。

また、本発明の免疫調節剤は、各種の疾病中に観察され
る多くの二次的又は後天的免疫欠乏症、即ち代謝障害を
併発した免疫欠乏症、医原性（コルチコイド、電離放射
線などによる）の免疫欠乏症、重い火傷を受けた場合に
みられる免疫欠乏症などの治療に用いることもできる。

式（Ｉ）の誘導体は製薬組成物を調速するのに用いられ
、有利には、−服当り２５〜５００ｗ１の式（１）の化
合物を含有する一服量ごとに円側された製剤として提供
される。

１日当りの薬量は、病気の性状や種類、患者及び投与経
路にもよるが、２５ｑ〜３ｇである。

本発明の化合物を含有する薬剤を抗生物質療法又は抗ウ
イルス療法の補助的治療剤として使用する場合には、治
療の期間は、飼えば、抗生物質療法又は抗ウイルス療法
の期間と同じであるか又はそれよりも長くてよい。

その他の場合には、投与は長期間（例えば３ケ月から２
年又はそれ以上）にわたってもよく、また断続的に行っ
てもよい。

本発明の免疫調節剤は消化器経路、非経口的経路又は局
部的施用の形で用いられる。

本発明の薬剤は、固体又は液体であってよく、人の医薬
に通常用いられる全ての製薬形態で、例えば、錠剤又は
糖衣錠剤、ゼラチン、カプセル、顆粒、注射用製剤、ゲ
ル、軟膏、クリームとして提供できる。

式（りのマレオビマル醐の誘導体は、これらの製薬組成
物に通常用いられる補助剤、例えば、タルク、アラビア
ゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は
植物系脂肪吻質、パラフィン誘導体、グリコール、各種
の湿７１詞、分散又は乳化剤、保存剤と配合できる。

一般式（１）に相当するマレオピマル（ソの８導体は、
例えば、フランス国特許第２．２０２６９１号に記載の
ようにしてＶ＝することができる。

下記の実施例は不発明を例示するもので、これを何ら制
限するものではない。

例１ 次の処方に相当する錠剤を調製した。

８β−モルホリノカルボニル−４ｂα、８α−ジメチル
−１２−イソプロピル−１β、２β、３β。

４．４ａβ、４ｂα＋　５．６＋　７１８．８ａβ、　
９．１０．１０ａ−テトラデカヒドロ−３，Ｉｏｎ−エ
テノフエナントロ［１，２−ｅ　：）　−１’−（２−
ヒドロキシエチル）・２７，Ｓ／・ピロリジンジオン　
・・，２Ｄ　Ｏ■補助剤・・・，１錠５００■とするに
十分なＭ（補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム） ←′ｌＩ２ 次の処方に相当する錠剤を６・１４裂した。

８β−モルホリノカルボニル−４ｂｆｆ、８α−ジメチ
ル−１２−イソプロピル−１β、２β、５β、４，４ａ
β、４ｂα、５，６，７，８，８ａβ。

９．１０．１０ｍ−テトラデカヒドロ−３，１０ａ−エ
テノ７エナントロ（：ｔ２−ｃ）−２’、５’−ピロリ
ジンジオン（マレオビマリミジル）・一一一一一一一一
一一一一・〜・・・・・・、！　　０　０　　岬補助剤
　・・・１錠６００ηとするに十分な量（補助剤の詳ｔ
Ｊ：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム） 例３ 次の処方に相当する注ｆｊｔ用だＨｋを８４製した。

８β−モルホリ／カルボニル−４ｂαＩ８α−ジメチル
−１２−イソプロピル−１β、２β、５β、４，４ａβ
、４ｂα、５，６，７，８，８ａβ。

９、　１ｏ、１０ｍ−テトラデカヒドロ−３，１０ｍ−
エテノフエナントロ［：１．２−ｃ　）−１’−（２−
ヒドロキシエチル）−：Ｚ／、Ｓ／−ピロリジンジオン
ーーーーーーーーーー・・・・・ｍ・〜〜・・・・１５
０Ｔｋ！水性溶媒　・・・・・２ＣＣとするに十分な一
例４ 次の処方に相当する注ｑ・す用ｒ８　Ｈを調製した。

８β−モルホリノカルボニル−４ｂα、８α−ジメチル
−１２−イソプロピル−１β、２β、３β、４，４ａβ
、４ｂα、５，６，７，８，８ａβ。

９．１０．１０ｍ−テトラデカヒトｏ−３，１０ａ−エ
テノ７エナントロ（１，２−ｃｌ−２’、５’−ピロリ
ジンジオン　・・・・・・・１５０■水性溶媒・・・・
・２ＣＣとするに十分な量例５ 次の処方に相当するゼラチンカプセルをｅ１″ｉ製した
。

８β−モルホリノカルボニル−４ｂα、８α−ジメチル
−１２−イソプロピル−１β、２β、３β、４，４ａβ
＋　　４　ｂα＋　　５＋　６１７＋　ｓ、　８　ａβ
。

９．１０，１０ａ−テトラデカヒドロ−３，１０ａ−エ
テノ７エナントロ（１，２−ｅ　）　−１’−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２７，Ｓ／−ビロリジンジオン・・
・・・・・・・・・２００１グ 補助剤（マンニット、くえん酸、塩化ナトリウム、チウ
リア、エチレンジアミン四ｒ作＋ｊ２ナトリウム、ラク
トース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム
＞・・・，１（固のゼラチンカプセルとするに十分なし
↓ 例６ 次の処方に相当する軟調゛を調″にツした。

８β−モルホリノカルボニル−４ｂα、８α−ジメチル
−１２−イソプロピル−１β、２β、３β、４，４ａβ
、４ｂα、５，６，７，８，８ａβ。

９ｔ　　１０＋　　１０　ｍ−テトラデカヒトａ−３，
１０ｍ−エテノフエナントロ（１，２−ｅ　）−１’−
（２−ヒドロキシエチル）−２’、５’−ビロリジンジ
オン・・・・・・・・・・・・ｔ　５　ｇ 補助剤（セシルアルコール、植物系飽和トリグリセリド
、ポリエチレングリコール２０００のＣ１２〜Ｃ１４脂
肪酸エステル、ツイーン８０、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル及びプロピル、ソルビット、カルボキシビニル重
合体、面位ｒ１１１ｖナトリウム、トリエタノールアミ
ン、レシチン、浄化水、乳酸）　・・・・１００９とす
るに十分なｚ１例７ 次の処方に相当するクリームを調製した。

８β−モルホリノカルボニル−４ｂα、８α−ジメチル
−１２−インプロピル−１β、２β、３β。

４．４１β、　　５　ｈ　ａ　、　　５．６．７．８．
８　ａβ、９゜１０．１０ａ−テトラデカヒドロ−５，
１０ａ−エテノ７エナントロ（１，２−ｃ〕−１’−（
２−ヒドロキシエチル）、、−２７，Ｓ／−ピロリジン
ジオン・・・・・・・・・・・・・ｔ　ｓ　ｇ補助剤（
２−オクチル−２−ドデカノール、ケトステアリルアル
コール、ケトステアリル硫酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキ
シ安息査畿メチル及びプロピル、浄化水）　・・，１０
０りとするに十分な量この研究は下記の化合物について
行った。

化合物Ａ ８β−モルホリノカルボニル−４ｂα、８α−ジメチル
−１２−イソプロピル−１β、２β、６β。

４．４ａβ、　４　ｂ　ｔｔ　、　　５．６．７．８．
８　ａβ、９゜１０．１０ｍ−テトラデカヒドロ−３，
１０ｍ−エテノ７エナントロ（１，２−ｃ〕−１’−（
２−ヒドロキシエチル）−Ｚ／、Ｓ／−ピロリジンジオ
ン化合物Ｂ ８β−モルホリノカルボニル−４ｂｆｆ、８α−ジメチ
ル−１２−イソプロピル−１β、２β、３β。

４　、　　４　　＆　　β　、　　　　４　　　ｂ　　
ｆｆ　　、　　　　５．　　６．　　７．　　８．　　
８　　　ａ　　　β　、　　　９　。

１０．１０ｍ−テトラデカヒドロ−３，１０ａ−エテノ
７エナントロ（１，２−ｅ〕−２’、５ｔ−ピロリジン
ジオン 免疫系統の作用を刺激し得る物質を動物に投与すると、
免疫性付与物質の注射に対して反応する能力の増加が認
められる。

生後３ケ月の雄ラットを羊の赤血球によりＩｉ！ｌ！腔
内経路で感作させる（０日目）。７日後（７日目）に胛
臓を取出し、牌細胞を羊の赤血球と接触させる。周囲に
赤血球がロゼツトを形成している白血球の割合（％）を
計算する。

被検化合物を試験の１日ｍノから１日目まで毎日経口投
与する。

対照動物で見られるロゼツトの割合（％）を約２倍にす
るようなｆ、ｔの化合物は免疫刺皺剤とみなされる。

化合物Ａ及びＢについての活性な薬量は経口投与でそれ
ぞれ１　ｗｉ／に９及び２ｍ９／〜であった。

マウスでのへマグルチニンレベルの測定マウスに試験１
日目に羊の赤血球を静脈内投与する。被検化合物を１日
目から５日目まで１００ｔｙｓｉ／に９の薬量で経口投
与する。４日目に動物を殺し、血清の抗体のレベルをヘ
マグルチニンのレベルにより測定する。

化合物Ａでは、対照側動物のへマグルチニンのレベルと
比較して２３％の増加が認められた。

被検化合物は、ゲラ歯動物により急性経口投与した碌で
も非常に耐薬性である。事実、化合物Ａについては、Ｌ
Ｄ５．はマウスでは１０ｇ／に９、ラットでは６．３９
／ＩＣ９であった。

代理人の氏名　　倉　内　基　弘 同　　　　　　　　風　　聞　　弘　　志第１頁の続き

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒ＿１とＲ＿２は窒素原子と一緒になつて飽
   和複素環（この環は１個又はそれ以上の他のヘテロ原子
   を含有してもよく、また置換又は非置換であつてもよい
   ）を形成し、 Ｙは水素原子、アミノ基又はアルキル基（これは１個又
   はそれ以上のヒドロキシル、ジアルキルアミノ又はアル
   キルオキシカルボニル基で置換されていてよい）を表わ
   すか、或るいはＹはアシル基又は次式 −ＸＯ−ＣＯ−ＣＯ−ＮＲ＿１Ｒ＿２ （ここでＲ＿１及びＲ＿２は前記の意味を有し、Ｘはア
   ルキレン基を表わす） の基を表わし、そして 前記のアルキル、アルキレン及びアシル基のいずれも最
   大で５個の炭素原子を含有する〕 のマレオピマル酸の誘導体よりなる免疫調節剤。
2. （２）Ｒ＿１とＲ＿２が窒素源子と一緒になつて４〜６
   個の炭素原子を含有する飽和複素環を表わす誘導体より
   なる特許請求の範囲第１項記載の免疫調節剤。
3. （３）Ｒ＿１とＲ＿２が窒素原子と一緒になつてモルホ
   リノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジノ、４−アルキ
   ルピペラジン−１−イル又は４−ヒドロキシアルキルピ
   ペラジン−１−イル基を表わしかつＹが水素原子、アミ
   ノ基又はβ−ヒドロキシエチル基を表わす誘導体よりな
   る特許請求の範囲第２項記載の免疫調節剤。
4. （４）Ｒ＿１とＲ＿２が窒素原子と一緒になつてモルホ
   リノ基を表わす誘導体よりなる特許請求の範囲第３項記
   載の免疫調節剤。
5. （５）Ｙが水素原子又はβ−ヒドロキシエチル基を表わ
   す誘導体よりなる特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
   に記載の免疫調節剤。
6. （６）８β−モルホリノカルボニル−４ｂα，８α−ジ
   メチル−１２−イソプロピル−１β，２β，３β，４，
   ４ａβ，４ｂα，５，６，７，８，８ａβ、９，１０，
   １０ａ−テトラデカヒドロ−３，１０ａ−エテノフェナ
   ントロ〔１，２−ｃ〕−１′−（２−ヒドロキシエチル
   ）−２′，５′−ピロリジンジオンよりなる特許請求の
   範囲第１項記載の免疫調節剤。
7. （７）８β−モルホリノカルボニル−４ｂα，８α−ジ
   メチル−１２−イソプロピル−１β，２β，３β，４，
   ４ａβ，４ｂα，５，６，７，８，８ａβ、９，１０，
   １０ａ−テトラデカヒドロ−３，１０ａ−エテノフェナ
   ントロ〔１，２−ｃ〕−２′，５′−ピロリジンジオン
   よりなる特許請求の範囲第１項記載の免疫調節剤。