JPS6238351B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、新規ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・
６〕ジオキサゾシン誘導体、それらの生理的に許
容されうる酸付加塩、ならびにこれらの化合物を
含有する医薬組成物に関する。 本発明の新規化合物は、一般式 〔式中、R₁は塩素原子を表わし、R₂は水素または
塩素原子を表わし、そしてＹは一般式

【式】（式中Ａは炭素原子数２〜４を有する 直鎖状または分枝鎖状アルキレン基を表わし、そ
してR₃およびR₄は相互に独立してメチル基を表
わすか、または隣接する窒素原子と一緒になつ
て、ピペリジノまたはモルホリノ基を表わす）を
有する基を表わすとする〕に相当する。 一般式を有する化合物は、有用な生物活性を
示す。これらの化合物は局所麻酔活性を有し、ま
たパーキンソン氏病に対して有効である。 また一般式のジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・
６〕ジオキサゾシンは新規化合物である。構造の
近い化合物としては、アメリカ合衆国特許第
3591604号に記載の５・11−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ・ｅ〕〔１・４〕オキサゼピン−および７・12
−ジヒドロ−6H−ジベンゾ〔ｂ・ｅ〕〔１・４〕
オキサゾシン誘導体がある。これらは、鎮静作用
および抗ヒスタミン作用を示す。 一般式においてＡはなるべくはエチル−、プ
ロピル−またはイソブチル基を表わす。 新規化合物の生理的に許容されうる塩には、さ
るべくは、つぎの無機または有機の酸と形成され
る塩がある。それらには、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、酢酸、くえん酸、しゆう酸、マレイ
ン酸、酒石酸またはこはく酸がある。 一般式のジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕
ジオキサゾシン誘導体は、つぎの方法により製造
できる。 (a) 一般式 （但し式中、R₁およびR₂は上記定義の通りとす
る）を有する、一般式に属する化合物を製造
するためには、一般式 （但し式中、R₁およびR₂は上記の通りとし、X₁
はハロゲン原子を表わし、Ｑは水素原子または
ホルミル基を表わす）を有する化合物を、140
から280度Ｃに、なるべくは160から240度Ｃに
加熱する。 (b) 一般式を有する、式に属する化合物の製
造のためには、一般式 （但し式中、R₁、R₂およびQ₁は上記定義の通り
とする）の化合物と一般式 X₂−CH₂−X₃ （但し式中、X₂およびX₃は同じかまたは異なる
ハロゲン原子を表わす）を有するジハロゲンメ
タンと反応させ、そして、得られる生成物は、
望むならば、一般式 （但し式中、R₃およびR₄は上記定義の通りと
し、X₄はハロゲン原子を表わす）のアミノア
ルキルハロゲナイドでアミノアルキル化するか
または一般式 X₅−Ａ−X₆ （但し式中、X₅およびX₆はハロゲンを表わす）
を有する化合物でアルキル化し、得られるハロ
ゲンアルキル誘導体を、一般式 の化合物でアミノ化し、そして望むならば、得
られた一般式の化合物を生理的に許容されう
る無機または有機の酸と反応させて酸付加塩と
する。 本発明方法に準ずる変法(a)として、置換基Ｘと
して臭素を含有する一般式を有する化合物をな
るべくは使用する。反応はなるべくは、塩基およ
び触媒の存在で実施する。塩基としては、たとえ
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはブチル
リチウムを使用する。しかし、炭酸カリウムが有
利である。触媒としては、銅粉、塩化第一銅また
は重金属塩がある。 反応は、140から280度Ｃ、なるべくは160から
240度Ｃで実施する。なるべくは、反応剤とまつ
たく反応せずそして沸点は反応温度よりも高い、
熱伝導媒体を用いる。反応媒体としては、生成物
Dowtherm^(R)Aが非常に適当である。このもの
は、ジフエニルとジフエニルエーテルとの共融点
混合物である。 一般式を有する原料は、アメリカ合衆国特許
No.3591604に記載の方法で製造されうる。 変法(b)においては、一般式およびを有する
化合物を、極性溶媒中で塩基の存在で相互に反応
させる。極性溶媒としては、プロトン性および非
プロトン性溶媒を使用しうる。たとえば、脂肪族
アルコール、またはＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、エーテルを使用しうる。塩基としては、たと
えば、金属ナトリウム、水素化ナトリウムまたは
炭酸カリウムを使用しうる。 一般式の、置換基としてＱを含有する出発化
合物は、たとえば、Chemical Abstracts60、
8022e（1964）に記載の方法で製造されうる。得
られる化合物のＮ−ホルミル化は、Beilstein´s
Handbuch fiir organische Chemie、12、235頁
に記載の方法で製造されうる。 一般式のジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕
ジオキサゾシン誘導体の一般式を用いるアミノ
アルキル化は、極性または非極性溶媒中たとえば
キシレンまたはメチルエチルケトン中で、なるべ
くは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとい
つた塩基の存在で実施する。 一般式の化合物のアミノアルキル化は、ま
た、２段階に分けて実施しうる。この場合、ま
ず、α・ω−ジハロゲノアルカンでアルキル化
し、このように得られたω−ハロゲノアルキル化
合物を、一般式のアミンと反応させる。 一般式の化合物と一般式のα・ω−ジハロ
ゲノアルカンとの反応は、上記したアミノアルキ
ル化のような同じ条件で実施しうる。アミノ化
は、溶媒中かまたは溶媒なしで、一般式のアミ
ンに応じて大気圧かまたは大気圧より大きい圧力
下で実施しうる。反応温度はなるべくは80から
140度Ｃとする。 本発明による化合物は持続性の局所麻酔作用お
よびパーキンソン氏病に効果を示す。 パーキンソン氏病の処置における一日薬用量は
0.01mg／体重Kg〜１ｇ／体重Kg、好ましくは0.1
mg／Kg〜0.1ｇ／Kgである。 これら化合物の急性毒性を、CFLP系白色マウ
スの経口投与で調べた。試験は体重18〜22ｇの両
性のCFLP白色マウスを各投与量当り10匹で使用
して行なつた。種々の投与量の被験化合物を各群
の動物に経口投与する。処置後に、７日間観察す
る。動物は室温の室の中のオガクズ１上のプラ
スチツク製マウスボツクス中に保持する。動物は
水および標準マウス餌を随意に摂取できるように
する。毒性データはLitchfield−Wilcoxon法〔J.
Pharmacol.Exp.Ther.、96、99頁（1949年）参
照〕により評価する。得られた結果を次表に示
す。 表 １ （毒性） 化合物の記載してある例 LD₅₀（mg／Kg）経口 １ ＞2000 ３ 760 ５ 700 ６ 270 ７ 600 ８ ＞2000 15 320 化合物の局所麻酔作用は、Acta Chirurg.
Scand.116、351（1958）記載の方法に基本的に
従い、0.25％ないしは0.5％の溶液として調べ
た。 試験は被験化合物0.2mlをマウスの坐骨神経周
辺の太腿骨中心に１cm長さの針により注入して行
なつた。脚筋肉の運動調節の欠落を局所麻酔効果
の規準として評価する。投与量−応答曲線から動
物の50％に効果を示す濃度（ED₂₀）を計算する。
本発明の被験化合物により得られた結果を対照化
合物リドカイン（Lidocain）（２−ジエチルアミ
ノ−2′・6′−アセトキシ−キシリジド）について
の結果と比較して表２に示す。表２にはまた
ED₅₀値と毒性値の比較値をまた示す。

【表】 表２から分るように、LD₅₀／EC₅₀値は、本発
明の化合物は、リドカインより２から４倍となつ
ている。局所麻酔作用の場合、効力および毒性の
他に、持続時間も問題となるので、0.25％および
0.5％の溶液の持続時間についても調べてみた。
試験方法および評価基準は前記と同様にする。得
られた結果を表３に示す。

【表】 表３から分るように、２つの濃度において、本
発明の化合物の持続時間は、リドカインのそれを
凌ぐ。それゆえに、局所麻酔作用持続性のあるこ
とは事実である。 本発明の化合物は、さらに、パーキンソン氏病
に対して効果を示す。この作用は、Tremorin
（１・1′−（２−ブチニレン）−ジピロリジン）で
ひきおこされるふるえの阻止について白色マウス
で評価した。各投与量当り一群10匹のマウスに被
験化合物を種々の投与量で経口投与する。１時間
後に、Tremorinを各20mg／Kgの投与量で動物に
腹腔内投与し、次いで45分後に、生じたふるえを
評価する。得られたデータからED₅₀値および治
療指数（LD₅₀／ED₅₀）を計算する。得られた結果
を表４に示す。比較化合物として、トリヘキシル
−フエニジル（Trihexylphenidyl）（α−シクロ
ヘキシル−α−フエニル−１−ピペリジン−プロ
パノール−塩酸塩）およびＬ−DOPA（Ｌ−
（−）−β−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−ア
ラニン）を用いた。

【表】

【表】 Tremorinによりひきおこされるふるえは事実
上で人工的に誘発されたパーキンソン氏病に特有
のふるえに想応する。このふるえを抑制できるこ
とは、被験化合物がパーキンソン氏病に対して効
果があるものと見做すことができる。この評価に
ついては、たとえばW.C.BowmanおよびM.J.
RandによるTextbook of Pharmacoly、第２版
（Blackwell Scientific Publications、Oxford）、
1980年、第18章、Animal Tests for
Antiparkinoson Drugs.24頁を参照できる。 従つて、表４に示されている結果は、本発明の
化合物が比較化合物に優る抗パーキンソン氏病効
果を有することを示している。 一般式を有する本発明による化合物は、薬剤
の調製に用いられる担体とあわせて、既知の方法
で、医薬組成物となしうる。経口投与しうる組成
物、たとえば錠剤、カプセル、ドウラジエーまた
は注射しうる溶液、懸濁液、エマルジヨンまたは
エアゾルとなしうる。 本発明をつぎの実施例で詳細に説明する。 例 １ ２−クロル−12H−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・
３・６〕ジオキサゾシン 1.4ｇ（0.004モル）（２−ブロムフエノキシ）−
（２−ホルムアミド−４−クロル−フエノキシ）−
メタン（融点98から100度Ｃ）および0.6ｇ
（0.0042モル）の炭酸カリウムを12c.c.の
DowthermＡに含有する懸濁液を、0.2ｇの銅
粉の存在で、180度Ｃで激しくかくはんしながら
８時間加熱する。反応混合物は熱時過し、そし
て溶媒を減圧去する。暗色の皮膜状の残留物
は、20c.c.のエタノールと２c.c.の20％カセイソーダ
水の混合物中で１時間煮沸して水解する。冷却し
てから混合物は37％塩酸で中和する。溶媒を留去
し、褐色の残留固型物は10c.c.の煮沸ベンゼンで抽
出し、溶媒留去後、残留物をベンジンより結晶化
する。 生成粗生成物は、30c.c.のシクロヘキサンと２c.c.
のキシレンとの混合物より再結し、0.45ｇ（45.6
％）の白色生成物をうる。182から184度Ｃで融解
する。 C₁₃H₁₀ClNO₂（分子量＝247.688）としての分析
値 計算値：
C63.05％ H4.07％ Cl14.32％ N5.66％ 実験値：
C63.46％ H4.29％ Cl14.33％ N5.64％ 例 ２ ２−クロル−12H−12−（３−ジメチルアミノ
−プロピル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・
６〕ジオキサゾシン 1.1ｇ（0.0045モル）の２−クロル−12H−ジベ
ンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオキサゾシンお
よび1.1ｇ（0.027モル）の固体粉末状の水酸化ナ
トリウムとを20c.c.のキシレン中に含有する懸濁液
を、水分離器および逆流冷却器を備えた装置中で
かくはん下に３時間煮沸する。ついで30分のうち
に、1.62ｇ（0.013モル）の３−ジメチルアミノ
−プロピルクロライドを15c.c.のキシレンに含有す
る溶液を添加する。混合物はさらに12時間煮沸
し、ついで冷却し、30c.c.の水を添加し、有機相を
水相より分ける。有機相に3.3ｇ（0.022モル）の
酒石酸を25c.c.の水に含有する溶液を添加し、混合
物は１時間かくはんする。水相が分れたら、水相
に、激しくかくはんしながら、6.4c.c.（0.045モ
ル）の25％アンモニヤ溶液および30c.c.のベンジン
を加える。相が分れたらベンジン相を焙焼した硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。粗生
成物を減圧蒸留し1.21ｇ（81.8％）の白色結晶を
うる。融点43から45度Ｃ。沸点185から190度Ｃ／
0.4トール。 C₁₈H₂₁ClN₂O₂としての分析値（分子量＝
332.833） 計算値：
C64.96％ H6.36％ Cl10.65％ H8.42％ 実験値：
C65.78％ H6.66％ Cl10.52％ H8.40％ 例 ３ ２−クロル−12H−12−（３−ジメチルアミノ
−プロピル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・
６〕−ジオキサゾシン−マレイン酸塩 1.56ｇ（0.0047モル）の２−クロル−12H−12
−（３−ジメチルアミノプロピル）−ジベンゾ
〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオキサゾシンを20c.c.の
無水エーテルに溶解し、溶液は０度Ｃでかくはん
しながら、0.7ｇ（0.006モル）のマレイン酸を40
c.c.の無水エーテルに含有する溶液を添加する。混
合物は１時間かくはんし、沈殿を取し、無水エ
ーテルで洗い、イソプロパノールより再結する。
1.51ｇ（71.7％）の雪白色の生成物をうる。132
から135度Ｃで融解する。 C₂₂H₂₅ClN₂O₆（分子量＝448.915）としての分析
値 計算値：
C58.86％ H5.61％ Cl7.90％ N6.24％ 実験値：
C59.26％ H5.65％ Cl7.89％ N6.17％ 例 ４ ２−クロル−12H−12−（２−ピペリジノ−エ
チル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオ
キサゾシン 2.8ｇ（0.0113モル）の２−クロル−12H−ジベ
ンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオキサゾシンと
3.1ｇ（0.078モル）の固体粉末状水酸化ナトリウ
ムとを70c.c.のキシレン中に含有する懸濁液を、水
分離器および逆流冷却器を備えた装置中で３時間
還流させる。ついで30分のうちに、5.0ｇ（0.034
モル）のＮ−（２−クロルエチル）−ピペリジンを
30c.c.のキシレンに含有する混合物を添加する。反
応混合物はさらに12時間煮沸する。例２記載のよ
うに処理する。粗生成物はイソプロパノールより
再結する。白色生成物3.44ｇ（85.6％）をうる。
87から89度Ｃで融解する。 C₂₀H₂₃ClN₂O₂（分子量＝358.877）としての分析
値 計算値：
C66.94％ H6.46％ Cl9.88％ H7.81％ 実験値：
C66.15％、H7.40％ Cl9.98％ H7.90％ 例 ５ ２−クロル−12H−12−（２−ピペリジノ−エ
チル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオ
キサゾシン−塩酸塩 3.44ｇ（0.0096モル）の２−クロル−12H−12
−（２−ピペリジノエチル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕
〔１・３・６〕ジオキサゾシンを40c.c.の無水エー
テルに含有する溶液を０度Ｃに冷却しかくはん下
に、15％塩酸性エーテルを加えて、PH２から３と
する。析出白色結晶を取しエーテル中に懸濁洗
浄する。イソプロパノールより再結し3.17ｇ
（83.6％）の雪白色塩酸塩をうる。融点201から
203度Ｃ。 C₂₀H₂₄Cl₂N₂O₂（分子量＝395.342）としての分析
値 計算値：C60.76％ H6.12％ Cl17.94％
N7.09％ Cl8.97％ 実験値：C59.94％ H5.69％ Cl17.97％
N7.17％ Cl8.95％ 例 ６ ２−クロル−12H−12−（２−メチル−３−ジ
メチルアミノ−プロピル）−ジベンゾ〔ｄ・
ｇ〕〔１・３・６〕ジオキサゾシン−塩酸塩 1.44ｇ（0.0058モル）の２−クロル−12H−ジ
ベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオキサゾシン
および1.4ｇ（0.036モル）の固体粉末状水酸化ナ
トリウムとを30c.c.のキシレン中に含有する懸濁液
を、水分離器および逆流冷却器を備えた装置中で
３時間煮沸させる。それから30分のうちに、2.46
ｇ（0.0174モル）の２−メチル−３−ジメチルア
ミノ−プロピルクロライドを15c.c.のキシレン中に
含有する溶液を加える。混合物はさらに12時間煮
沸し、例２記載のように処理する。白色物質状の
遊離塩基1.83ｇ（90.6％）をうる。72から75度Ｃ
で融解する。この塩基は例５記載のようにして塩
酸塩とする。このものは、イソプロパノールより
再結する。1.63ｇ（73.2％）の塩酸塩をうる。融
点は184から186度Ｃ。 C₁₉H₂₄Cl₂N₂O₂（Ｍ＝383.331）としての分析値 計算値：C59.53％ H6.31％ Cl18.50％
N7.31％ Cl9.25％ 実験値：C59.66％ H6.38％ Cl18.57％
N7.35％ Cl9.23％ 例 ７ ２−クロル−12H−12−〔２−（Ｎ−メチル−ピ
ペラジノ）−エチル〕−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕
〔１・３・６〕−ジオキサゾシン−ジ塩酸塩 1.24ｇ（0.005モル）の２−クロル−12H−ジベ
ンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオキサゾシンと
1.2ｇ（0.03モル）の固体粉末状の水酸化ナトリ
ウムをキシレン中に含有する懸濁液を、逆流冷却
器および水分離器を備えた装置中で、かくはん下
に３時間煮沸する。ついで30分のうちに、2.44ｇ
（0.015モル）の１−メチル−４−（２−クロルエ
チル）ピペラジンを20c.c.のキシレンに含有する溶
液を加え、混合物はさらに12時間煮沸する。例２
記載のように処理して、1.51ｇの結晶化しない粗
塩基をうる。このものより、例５記載のようにし
てジ塩酸塩をうる。メタノールより再結し、1.61
ｇ（72.2％）の雪白色ジ塩酸塩をうる。融点201
から203度Ｃ。 C₂₀H₂₆Cl₃N₃O₂（Ｍ＝446.823）としての分析値 計算値：
C53.76％ H5.87％ Cl23.81％ N9.41％ 実験値：
C52.55％ H5.80％ Cl23.52％ N9.35％ 例 ８ ２−クロル−12H−12−（２−モルホリノ−エ
チル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオ
キサゾシン−マレイン酸塩 0.99ｇ（0.004モル）の２−クロル−12H−ジベ
ンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオキサゾシンと
0.96ｇ（0.024モル）の固体粉末状水酸化ナトリ
ウムを20c.c.のキシレン中に含有する懸濁液を、水
分離器および逆流冷却器を付した装置中で３時間
かくはん煮沸する。ついで30分のうちに、1.79ｇ
（0.012モル）のＮ−（２−クロルエチル）−モルホ
リンを12c.c.のキシレンに含有する溶液を添加し、
混合物はさらに12時間煮沸する。 混合物を例２記載の方法で処理して１ｇの粗塩
基をうる。これより例３記載の方法でマレイン酸
塩をうる。イソプロパノールより再結し、1.04ｇ
（54.8％）の雪白色のマレイン酸塩をうる。融点
151から152度Ｃ。 C₂₃H₂₅ClN₂O₇（分子量＝476・926）としての分
析値 計算値：
C57.92％ H5.28％ Cl7.43％ N5.88％ 実験値：
C58.19％ H5.45％ Cl7.49％ N5.87％ 例 ９ ２−クロル−12H−12−（３−ジメチルアミノ
−プロピル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・
６〕−ジオキサゾシン (a) 2.48ｇ（0.01モル）の２−クロル−12H−ジ
ベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオキサゾシ
ンと、6.3ｇ（0.04モル）の３−クロルブロム
プロパンと、3.2ｇ（0.08モル）の水酸化ナト
リウムと30c.c.のメチルエチルケトンとの懸濁液
を、激しくかきまぜながら還流煮沸する。つい
で混合物には3.2ｇ（0.08モル）の水酸化ナト
リウムを添加し、更に12時間煮沸する。冷却し
た反応混合物は30c.c.の氷水にあけ、水相を有機
相より分ける。水相は10c.c.のメチルエチルケト
ンで抽出する。合併した有機相は、飽和食塩水
で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去
のあとに残留する、油状物は放置すると結晶化
する。イソプロパノールより再結し、2.0ｇ
（62.5％）の２−クロル−12H−12−（３−クロ
ルプロピル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・
６〕ジオキサゾシンをうる。融点106から108度
Ｃ。 C₁₆H₁₅Cl₂NO₂（分子量＝324.218）としての分
析値 計算値：
C59.27％ H4.66％ Cl21.87％ N4.32％ 実験値：
C59.34％ H4.97％ Cl21.79％ N4.25％ (b) 3.24ｇ（0.01モル）の２−クロル−12H−12
−（３−クロルプロピル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕
〔１・３・６〕ジオキサゾシンおよび4.5ｇ
（0.10モル）のジメチルアミンを30c.c.のベンゼ
ンに含有する溶液をボンベ中に入れる。閉じて
から100度Ｃに20時間保つ。冷却したあと、反
応混合物は10c.c.宛の水で３度洗う。ついで有機
相を分け蒸発させる。残留物は30c.c.のエーテル
に溶解し、溶液は２規定塩酸で２度洗浄する。
酸性抽出物を合併し10c.c.のエーテルで洗い20％
カセイソーダ水溶液でPH10のアルカリ性とす
る。混合物は各10c.c.のエーテルで３度抽出す
る。エーテル抽出物を合併し、水洗してから硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去のあとに
残る粗塩基は、例２記載のようにして精製す
る。1.34ｇ（52.3％）の塩基をうる。融点およ
び元素分析値は、例２の生成物に一致する。 例 10 ２・10−ジクロル−12H−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕
〔１・３・６〕ジオキサゾシン 4.1ｇ（0.01モル）（２−ブロム−４−クロルフ
エノキシ）−（２−ホルムアミド−４−クロルフエ
ノキシ）−メタン（融点、148から149度Ｃ）と、
2.1ｇ（0.015モル）の炭酸カリウムと、0.5ｇ
（0.008原子）の銅粉とを30c.c.のDowtherm^(R)Aに
含有する懸濁液を190度Ｃで10時間はげしくかく
はんする。ついで反応混合物を過し、液より
溶媒を減圧留去する。残留するタール状の生成物
を１時間、45c.c.のエタノールと4.5c.c.の20％カセ
イソーダ水溶液との混合物中で煮沸する。20度Ｃ
に冷却し37％塩酸水溶液で中和し、溶媒を留去す
る。残留物を80c.c.のシクロヘキサンで３度煮沸抽
出する。抽出物は熱時過し、溶媒を留去する。
四塩化炭素より再結し0.6ｇ（21.4％）の無色生
成物をうる。融点194から196度Ｃ。 C₁₃H₉Cl₂NO₂（分子量＝282.137）としての分析
値 計算値：
C55.34％ H3.22％ Cl25.13％ H4.96％ 実験値：
C55.68％ H3.47％ Cl25.08％ H4.85％ 例 11 ２・10−ジクロル−12H−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕
〔１・３・６〕ジオキサゾシン 1.17ｇ（0.049モル）の水素化ナトリウムを40
c.c.のＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド中に含有する
懸濁液に、25度Ｃで、１時間のうちに、6.07ｇ
（0.02モル）の２・2′−ジヒドロキシ−５・5′−ジ
クロル−Ｎ−ホルミル−ジフエニルアミン（融
点、180から182度Ｃ）を40c.c.のＮ・Ｎ−ジメチル
アセトアミドに含有する溶液に添加する。混合物
は１時間かくはんする。澄明の溶液には、3.55ｇ
（0.02モル）のメチレンブロミド（ジブロムメタ
ン）を30分のうちに加える。反応混合物は25度Ｃ
で５時間、それから沸騰水浴上で３時間かくはん
する。溶液の2/3を留去し、残留物を冷却する。
100ｇの細砕した氷にあける。分離する物質を
取し、洗い、乾燥し、最後に四塩化炭素より再結
晶する。3.51ｇ（61％）の白色生成物をうる。融
点は194から196度Ｃ。例10により得たものと同じ
である。 例 12 12H−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオ
キサゾシン 1.0ｇ（0.044原子）の金属ナトリウムを50c.c.の
エタノールに溶解する。この溶液には、5.0ｇ
（0.0218モル）の２・2′−ジヒドロキシ−Ｎ−ホ
ルミル−ジフエニルアミン（融点152から155度
Ｃ）を50c.c.のエタノールに含有する溶液を添加す
る。得られる澄明溶液は25度Ｃで、3.8ｇ（0.021
モル）のメチレンブロミド（ジブロムメタン）と
反応させ、５時間煮沸する。溶媒留去のあとの残
留物は、30c.c.宛の沸騰四塩化炭素で３度抽出し、
抽出物は過し、液は合併する。残留物はエタ
ノールより再結晶する。1.5ｇ（20％）の白色生
成物をうる。融点は189から191度Ｃ。 C₁₃H₁₁NO₂（分子量＝213.24）としての分析値 計算値：C73.22％ H5.20％ N6.57％ 実験値：C73.36％ H5.41％ N6.44％ 例 13 ２・10−ジクロル−12H−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕
〔１・３・６〕ジオキサゾシン 6.3ｇ（0.021モル）の２・2′−ジヒドロキシ−
５・5′−ジクロル−Ｎ−ホルミル−ジフエニルア
ミンと、3.8ｇ（0.022モル）のジブロムメタン
と、4.1ｇ（0.03モル）の無水炭酸カリウムと100
c.c.のＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミドとの混合物
を、窒素を導入しながら、激しくかきまぜなが
ら、12時間100度Ｃに加熱する。冷却してから、
反応混合物を氷にあける。分離した生成物を取
し、水で洗い乾燥する。生成物は、50c.c.のエタノ
ールと10c.c.の20％水酸化ナトリウム水溶液との混
合物中で１時間煮沸する。冷却したあと、反応混
合物は37％塩酸で中和する。100c.c.の水を加え
て、生成物を沈殿させる。取し、水洗し、乾燥
し、四塩化炭素より反復再結する。3.3ｇ（55.6
％）の無色生成物をうる。融点および元素分析値
より、例11の生成物と同じである。 例 14 ２−クロル−12H−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・
３・６〕ジオキサゾシン 6.7ｇ（0.025モル）の２・2′−シヒドロキシ−
５−クロル−Ｎ−ホルミル−ジフエニルアミン
（融点154から157度Ｃ）と、4.9ｇ（0.03モル）ジ
ブロムメタンと、17.5ｇ（0.13モル）の無水炭酸
カリウムと120c.c.のＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドとの混合物を窒素気流中で100度Ｃに加熱し、
12時間この温度に保つ。 反応混合物を冷却し氷にあけ、分離する生成物
を取し、水洗し、乾燥する。最後に、生成物は
50c.c.のエタノールと10c.c.の20％水酸化ナトリウム
との混合物中で１時間煮沸水解する。冷却し、37
％塩酸で中和し、生成物は、水を加えて沈殿させ
る。沈殿物を取し、乾燥し、20％含水イソプロ
パノールより再結し、4.3ｇ（68％）の無色物質
をうる。融点および元素分析値よりみて、例１記
載の生成物と一致する。 例 15 ２・10−ジクロル−12H−12−（３−ジメチル
アミノ−プロピル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・
３・６〕ジオキサゾシン−マレイン酸塩 11.3ｇ（0.04モル）の２・10−ジクロル−12H
−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオキサゾ
シンと、9.6ｇ（0.24モル）の水酸化ナトリウム
と450c.c.のキシレンとの混合物は、水分離器を備
えた装置中で２時間煮沸する。混合物は、19.4ｇ
（0.16モル）の３−ジメチルアミノ−プロピルク
ロライドを250c.c.のキシレン中に含有する溶液と
2.0ｇのヨー化カリウムとの混合物で処理し12時
間煮沸する。反応混合物は例２記載の方法により
処理し、14.0ｇの非結晶化性の粗塩基をうる。 14.0ｇ（0.0382モル）の粗塩基を150c.c.の無水
エーテル中に含有する溶液に、０度Ｃでかくはん
下に、4.4ｇ（0.382モル）のマレイン酸を320c.c.
の無水エーテルに含有する溶液を添加する。混合
物は１時間かくはんし、分離生成物を取する。
無水エーテルで洗い、アセトニトリルより再結す
る。13.4ｇ（69.5％）の雪白色のマレイン酸塩を
うる。融点190から193度Ｃ（分解を伴なう）。 C₂₂H₂₄Cl₂N₂O₆（分子量＝483.364）としての分析
値 計算値：
C54.67％ H5.01％ Cl14.67％ N5.80％ 実験値：
C54.82％ H4・96％ Cl14.54％ N5.70％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R₁は塩素原子を表わし、R₂は水素または
   塩素原子を表わし、そしてＹは一般式 【式】（式中、Ａは炭素原子数２〜４の直鎖 状または分枝鎖状のアルキレン基を表わし、そし
   てR₃およびR₄は相互に独立してメチル基を表わ
   すか、または隣接する窒素原子と一緒になつて、
   ピペリジノまたはモルホリノ基を表わす）で示さ
   れる基を表わす〕を有するジベンゾ〔ｄ・ｇ〕
   〔１・３・６〕ジオキサゾシン誘導体ならびにそ
   れらの生理的に許容されうる酸付加塩。 ２ ２−クロル−12H−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕
   〔１・３・６〕ジオキサゾシンである特許請求の
   範囲第１項の化合物。 ３ ２−クロル−12H−12−（３−ジメチルアミ
   ノ−プロピル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・
   ６〕ジオキサゾシンである特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ４ ２−クロル−12H−12−（３−ジメチルアミ
   ノ−プロピル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・
   ６〕ジオキサゾシン−マレイン酸塩である特許請
   求の範囲第１項の化合物。 ５ ２−クロル−12H−12−（２−ピペリジノ−
   エチル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕−ジ
   オキサゾシンである特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ６ ２−クロル−12H−12−（２−ピペリジノ−
   エチル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオ
   キサゾシン−塩酸塩である特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ７ ２−クロル−12H−12−（２−メチル−３−
   ジメチルアミノ−プロピル）−ジベンゾ〔ｄ・
   ｇ〕〔１・３・６〕ジオキサゾシン−塩酸塩であ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 ８ ２−クロル−12H−12−〔２−（Ｎ−メチル−
   ピペラジノ）−エチル〕−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕
   〔１・３・６〕ジオキサゾシン−ジ塩酸塩である
   特許請求の範囲第１項の化合物。 ９ ２−クロル−12H−12−（２−モルホリノ−
   エチル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオ
   キサゾシン−マレイン酸塩である特許請求の範囲
   第１項の化合物。 １０ ２・10−ジクロル−12H−ジベンゾ〔ｄ・
   ｇ〕〔１・３・６〕ジオキサゾシンである特許請
   求の範囲第１項の化合物。 １１ 12H−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕
   ジオキサゾシンである特許請求の範囲第１項の化
   合物。 １２ ２・10−ジクロル−12H−12−（３−ジメ
   チルアミノ−プロピル）−ジベンゾ〔ｄ・ｇ〕
   〔１・３・６〕ジオキサゾシン−マレイン酸塩で
   ある特許請求の範囲第１項の化合物。 １３ 活性物質として、一般式 〔式中、R₁は塩素原子を表わし、R₂は水素または
   塩素原子を表わし、そしてＹは一般式 【式】（式中Ａは炭素原子数２〜４の直鎖状 または分枝鎖状のアルキレン基を表わし、そして
   R₃およびR₄は相互に独立してメチル基を表わす
   か、または隣接する窒素原子と一緒になつて、ピ
   ペリジノまたはモルホリノ基を表わす）で示され
   る基を表わす〕 を有するジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオ
   キサゾシン誘導体またはそれらの生理的に許容さ
   れうる酸付加塩の有効量を含有することを特徴と
   する局部麻酔医薬組成物。 １４ 活性物質として、一般式 〔式中R₁は塩素原子を表わし、R₂は水素または塩
   素原子を表わし、そしてＹは一般式 【式】（式中Ａは炭素原子数２〜４の直鎖状 または分枝鎖状のアルキレン基を表わし、そして
   R₃およびR₄は相互に独立してメチル基を表わす
   か、または隣接する窒素原子と一緒になつて、ピ
   ペリジノまたはモルホリノ基を表わす）で示され
   る基を表わす〕 を有するジベンゾ〔ｄ・ｇ〕〔１・３・６〕ジオ
   キサゾシン誘導体またはそれらの生理的に許容さ
   れうる酸付加塩の有効量を含有することを特徴と
   するパーキンソン病治療医薬組成物。