JPS6236501B2 - - Google Patents
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- JPS6236501B2 JPS6236501B2 JP54144327A JP14432779A JPS6236501B2 JP S6236501 B2 JPS6236501 B2 JP S6236501B2 JP 54144327 A JP54144327 A JP 54144327A JP 14432779 A JP14432779 A JP 14432779A JP S6236501 B2 JPS6236501 B2 JP S6236501B2
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/168—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from plants
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
本発明は有効成分としてリシンを含有する免疫
増強剤に関する。 本発明において使用するリシン（Ricin）はト
ウダイグサ科の植物であるヒマの種子から単離さ
れるレクチンで分子量約65000を有する糖蛋白質
である。 背椎動物の免疫機構は、感染、癌に対する２つ
の基本的な免疫応答機構により成立することが知
られている。その１つは細胞性免疫応答機構で主
に真菌、ウイルス、細胞内寄生細菌などによる感
染および癌に対して有効であり、他の１つは体液
性免疫応答機構であつて主にウイルス、細胞外寄
生細菌の感染の防禦に効果的である。 抗原と共に生体に注射投与した際に、その抗原
に対する上述の免疫応答を高める物質が免疫アジ
ユバントとして知られている〔Davis、B.D.et.al.
、Microbiology；Harper＆Row Publishers、458
頁（1967）〕。 従来、免疫アジユバントとしては、フロインド
完全アジユバントが主に用いられているが、フロ
インド完全アジユバントは結核死菌、界面活性
剤、鉱物油よりなるものであるから、これに水溶
液あるいは懸濁液等の形における抗原を混合して
製剤化するのに煩雑な操作を必要とするばかりで
なく、また、注射局所に強い壊死や腫脹を生ずる
のでヒトには使用し得なかつた。 本発明に係るリシンは上述の細胞性および体液
性の両方の免疫応答を高める作用を合せもつ免疫
アジユバント物質であり、注射局所に壊死、腫脹
等を生じさせない用量で強いアジユバント作用を
有するという優れた特徴を有している。本発明に
係るリシンは、さらに、水溶液の形で使用できる
ので、抗原と混合する製剤化が簡易に行ないうる
という利点をも有している。 本発明において用いられるリシンの急性毒性
は、本発明者等の実験によれば、LD50＝12μ
ｇ／Kg（マウス、ip）であつた。 本発明に係るリシン含有免疫増強剤は、ヒトお
よび動物に投与するとき、細菌、ウイルス、およ
びその他の微生物、ならびに癌細胞に対する免疫
応答を高め、従つて細菌、ウイルスなどの微生物
による感染症あるいは癌の予防あるいは治療に有
用である。 本発明において、免疫増強作用を示すリシンの
最少用量は体重の多寡にかかわらずヒトおよび動
物１個体当り約3nｇであり、他方最大用量は一
般に１〜1.5μｇ／Kg程度であり、これらの用量
範囲は、上述の毒性量に比し極めて低用量であ
る。 本発明に係るリシンは、各種抗原と一緒に投与
することができ、その場合には、皮下、筋肉内あ
るいは腹腔内投与が好ましい。リシンはまた、抗
原と別々に投与することもでき、その場合には上
記投与経路のほかに静脉内および胸腔内投与も可
能であり、さらに腫瘍部位に直接投与することも
できる。投与回数は週２回ないし２週間に１回程
度が好ましい。 本発明に係るリシンの投与に際しては、公知の
製剤方法に従い任意の注射用製剤形に加工して使
用することできる。その例としてリシンを100μ
ｇ〜１mg／mlの濃度に含有する生理食塩水溶液あ
るいは中性ないし弱酸性の緩衝液0.1〜mlを充填
した注射用アンプルあるいはリシン含有凍結乾燥
アンプルを示すことができる。 本発明に係るリシンの免疫増強作用を以下の実
施例により説明する。 実施例 １ 体液性抗体産生増強作用 ウシ血清アルブミン（BSA）を抗原として用
い、マウスにおけるリシンの体液性抗産生におよ
ぼす効果を試験した。 BSA1μｇを含有する生理食塩水0.1mlとリシン
0.1nｇないし30nｇの間の種々の量を含有する生
理食塩水溶液0.1mlを混合して得た溶液0.2mlを、
体重20〜23ｇの雌CDF1、マウスの背部に皮下注
射（第１次免疫）し、その２週間後に再び同様の
注射処置（第２次免疫）を行なつた。その12日後
に各マウスから採血し、血漿を分離し、その血漿
中の抗体価をBSA感作タンニン酸処理ヒツジ赤
血球凝集反応法〔蛋白質核酸酵素、別刷「免疫の
生化学」Vol.11、No.15、1506頁、1966年〕に従い
測定した。その結果を表１に示す。
増強剤に関する。 本発明において使用するリシン（Ricin）はト
ウダイグサ科の植物であるヒマの種子から単離さ
れるレクチンで分子量約65000を有する糖蛋白質
である。 背椎動物の免疫機構は、感染、癌に対する２つ
の基本的な免疫応答機構により成立することが知
られている。その１つは細胞性免疫応答機構で主
に真菌、ウイルス、細胞内寄生細菌などによる感
染および癌に対して有効であり、他の１つは体液
性免疫応答機構であつて主にウイルス、細胞外寄
生細菌の感染の防禦に効果的である。 抗原と共に生体に注射投与した際に、その抗原
に対する上述の免疫応答を高める物質が免疫アジ
ユバントとして知られている〔Davis、B.D.et.al.
、Microbiology；Harper＆Row Publishers、458
頁（1967）〕。 従来、免疫アジユバントとしては、フロインド
完全アジユバントが主に用いられているが、フロ
インド完全アジユバントは結核死菌、界面活性
剤、鉱物油よりなるものであるから、これに水溶
液あるいは懸濁液等の形における抗原を混合して
製剤化するのに煩雑な操作を必要とするばかりで
なく、また、注射局所に強い壊死や腫脹を生ずる
のでヒトには使用し得なかつた。 本発明に係るリシンは上述の細胞性および体液
性の両方の免疫応答を高める作用を合せもつ免疫
アジユバント物質であり、注射局所に壊死、腫脹
等を生じさせない用量で強いアジユバント作用を
有するという優れた特徴を有している。本発明に
係るリシンは、さらに、水溶液の形で使用できる
ので、抗原と混合する製剤化が簡易に行ないうる
という利点をも有している。 本発明において用いられるリシンの急性毒性
は、本発明者等の実験によれば、LD50＝12μ
ｇ／Kg（マウス、ip）であつた。 本発明に係るリシン含有免疫増強剤は、ヒトお
よび動物に投与するとき、細菌、ウイルス、およ
びその他の微生物、ならびに癌細胞に対する免疫
応答を高め、従つて細菌、ウイルスなどの微生物
による感染症あるいは癌の予防あるいは治療に有
用である。 本発明において、免疫増強作用を示すリシンの
最少用量は体重の多寡にかかわらずヒトおよび動
物１個体当り約3nｇであり、他方最大用量は一
般に１〜1.5μｇ／Kg程度であり、これらの用量
範囲は、上述の毒性量に比し極めて低用量であ
る。 本発明に係るリシンは、各種抗原と一緒に投与
することができ、その場合には、皮下、筋肉内あ
るいは腹腔内投与が好ましい。リシンはまた、抗
原と別々に投与することもでき、その場合には上
記投与経路のほかに静脉内および胸腔内投与も可
能であり、さらに腫瘍部位に直接投与することも
できる。投与回数は週２回ないし２週間に１回程
度が好ましい。 本発明に係るリシンの投与に際しては、公知の
製剤方法に従い任意の注射用製剤形に加工して使
用することできる。その例としてリシンを100μ
ｇ〜１mg／mlの濃度に含有する生理食塩水溶液あ
るいは中性ないし弱酸性の緩衝液0.1〜mlを充填
した注射用アンプルあるいはリシン含有凍結乾燥
アンプルを示すことができる。 本発明に係るリシンの免疫増強作用を以下の実
施例により説明する。 実施例 １ 体液性抗体産生増強作用 ウシ血清アルブミン（BSA）を抗原として用
い、マウスにおけるリシンの体液性抗産生におよ
ぼす効果を試験した。 BSA1μｇを含有する生理食塩水0.1mlとリシン
0.1nｇないし30nｇの間の種々の量を含有する生
理食塩水溶液0.1mlを混合して得た溶液0.2mlを、
体重20〜23ｇの雌CDF1、マウスの背部に皮下注
射（第１次免疫）し、その２週間後に再び同様の
注射処置（第２次免疫）を行なつた。その12日後
に各マウスから採血し、血漿を分離し、その血漿
中の抗体価をBSA感作タンニン酸処理ヒツジ赤
血球凝集反応法〔蛋白質核酸酵素、別刷「免疫の
生化学」Vol.11、No.15、1506頁、1966年〕に従い
測定した。その結果を表１に示す。
【表】
表１から明らかなように、リシンの体液性免疫
増強作用は、マウス１匹当り1nｇ〜30nｇにおい
て認められ、10nｇの量において最も強力であつ
た。 実施例 ２ 細胞性免疫増強作用 BSA1μｇおよびリシンを種々の量に含有する
生理食塩水溶液0.2mlを、体重20〜23ｇの８〜10
週令雌CDF1、マウスの背部に皮下注射し、その
２週間後に再び同じ注射処置を行なつた（免
疫）。ついでその27日後に、ロビンソン
（Robinson J.H.）等の方法〔Scand.J.Immunol.
、５、299（1976）〕に従い、マウスの耳殻皮下に
BSA10μｇを含有する生理食塩水10μを注射
（惹起）し、24時間後に耳殻の厚さの増加を測定
した。その結果を表２に示す。
増強作用は、マウス１匹当り1nｇ〜30nｇにおい
て認められ、10nｇの量において最も強力であつ
た。 実施例 ２ 細胞性免疫増強作用 BSA1μｇおよびリシンを種々の量に含有する
生理食塩水溶液0.2mlを、体重20〜23ｇの８〜10
週令雌CDF1、マウスの背部に皮下注射し、その
２週間後に再び同じ注射処置を行なつた（免
疫）。ついでその27日後に、ロビンソン
（Robinson J.H.）等の方法〔Scand.J.Immunol.
、５、299（1976）〕に従い、マウスの耳殻皮下に
BSA10μｇを含有する生理食塩水10μを注射
（惹起）し、24時間後に耳殻の厚さの増加を測定
した。その結果を表２に示す。
【表】
表２の結果は、リシンが3nｇないし30nｇの用
量においてBSAに対する細胞性免疫応答を高め
ることを示している。 実施例 ３ 癌細胞ワクチン効果増強作用 リシンは細胞毒性を有するので、癌細胞と混合
した場合、癌細胞はその増殖性を失ない、癌ワク
チンとして使用することができるようになる。 癌ワクチンとしてBalb／ｃ由来のMeth−Ａ癌
細胞を用い、リシンの癌ワクチン効果増強作用を
検討した。 体重20〜23ｇの８〜10週令雌Balb／ｃマウス
の背部皮下にMeth−Ａ細胞１×104個と種々の用
量のリシンの両者を一緒に含む0.15M濃度に食塩
を含有するダルベツコのリン酸緩衝液（PH7.2
〔以下PBSと略す〕0.1mlを注射した（免疫）。そ
の２週間後に、動物の免疫部位と反対側の背部皮
下にMethA細胞１×106個を含むPBS0.1mlを注射
した（攻撃）。実験開始日から28日後に動物の拒
絶率および担癌マウスの腫瘍重量を測定した。結
果を表３に示す。
量においてBSAに対する細胞性免疫応答を高め
ることを示している。 実施例 ３ 癌細胞ワクチン効果増強作用 リシンは細胞毒性を有するので、癌細胞と混合
した場合、癌細胞はその増殖性を失ない、癌ワク
チンとして使用することができるようになる。 癌ワクチンとしてBalb／ｃ由来のMeth−Ａ癌
細胞を用い、リシンの癌ワクチン効果増強作用を
検討した。 体重20〜23ｇの８〜10週令雌Balb／ｃマウス
の背部皮下にMeth−Ａ細胞１×104個と種々の用
量のリシンの両者を一緒に含む0.15M濃度に食塩
を含有するダルベツコのリン酸緩衝液（PH7.2
〔以下PBSと略す〕0.1mlを注射した（免疫）。そ
の２週間後に、動物の免疫部位と反対側の背部皮
下にMethA細胞１×106個を含むPBS0.1mlを注射
した（攻撃）。実験開始日から28日後に動物の拒
絶率および担癌マウスの腫瘍重量を測定した。結
果を表３に示す。
【表】
表３の結果は、リシンが0.2ないし2nｇの用量
において癌ワクチンの効果を増強することを示し
ている。 実施例 ４ リシン含有アンプルの調製 リシン結晶を10mg／ml濃度に含有する懸濁液５
mlに、氷水中で氷酢酸0.05mlを加えてリシン結晶
を溶解させた。得られた溶液に食塩0.15Mを有す
る0.01Mリン酸緩衝液（PH6.0）〔以下、PBS（PH
6.0）と略す〕10mlを加え、さらに1MNa2HPO4溶
液0.4mlを加えてPHを約５に調節し、15000rpmで
10分間遠心分離した。上清を取り、0.45μｍフイ
ルター〔ミリポアフイルタータイプHA〕で除菌
過し、液をセロフアンチユーブに入れ、PBS
（PH6.0）５を透析外液として１夜透析した。 リシン標品のＥ１％２８０ｏｎの値を11.8〔Olsnes等
、J.
Biol.hem.、249 803−810（1974）〕として、透
析内液をPBS（PH6.0）で希釈してリシン500μ
ｇ／mlの溶液とし、１ml容ガラスアンプルに0.1
mlずつ分注して、リシン50μｇを含有する注射用
アンプルを調製した。
において癌ワクチンの効果を増強することを示し
ている。 実施例 ４ リシン含有アンプルの調製 リシン結晶を10mg／ml濃度に含有する懸濁液５
mlに、氷水中で氷酢酸0.05mlを加えてリシン結晶
を溶解させた。得られた溶液に食塩0.15Mを有す
る0.01Mリン酸緩衝液（PH6.0）〔以下、PBS（PH
6.0）と略す〕10mlを加え、さらに1MNa2HPO4溶
液0.4mlを加えてPHを約５に調節し、15000rpmで
10分間遠心分離した。上清を取り、0.45μｍフイ
ルター〔ミリポアフイルタータイプHA〕で除菌
過し、液をセロフアンチユーブに入れ、PBS
（PH6.0）５を透析外液として１夜透析した。 リシン標品のＥ１％２８０ｏｎの値を11.8〔Olsnes等
、J.
Biol.hem.、249 803−810（1974）〕として、透
析内液をPBS（PH6.0）で希釈してリシン500μ
ｇ／mlの溶液とし、１ml容ガラスアンプルに0.1
mlずつ分注して、リシン50μｇを含有する注射用
アンプルを調製した。
Claims (1)
- １ リシンを含有する免疫増強剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14432779A JPS5668615A (en) | 1979-11-09 | 1979-11-09 | Ricin-containing agent for immunological enhancement |
| EP80106852A EP0028815B1 (en) | 1979-11-09 | 1980-11-06 | The use of ricin and a pharmaceutical composition containing the same for increasing the immune response |
| DE8080106852T DE3071651D1 (en) | 1979-11-09 | 1980-11-06 | The use of ricin and a pharmaceutical composition containing the same for increasing the immune response |
| FR8023803A FR2469711A1 (fr) | 1979-11-09 | 1980-11-07 | Immunopotentialisateur contenant de la ricine et composition therapeutique le contenant |
| IT25834/80A IT1134188B (it) | 1979-11-09 | 1980-11-07 | Immonopotenziatore contenente ricino |
| US06/389,456 US4459287A (en) | 1979-11-09 | 1982-06-17 | Immunopotentiator containing recin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14432779A JPS5668615A (en) | 1979-11-09 | 1979-11-09 | Ricin-containing agent for immunological enhancement |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5668615A JPS5668615A (en) | 1981-06-09 |
| JPS6236501B2 true JPS6236501B2 (ja) | 1987-08-07 |
Family
ID=15359522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14432779A Granted JPS5668615A (en) | 1979-11-09 | 1979-11-09 | Ricin-containing agent for immunological enhancement |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4459287A (ja) |
| EP (1) | EP0028815B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5668615A (ja) |
| DE (1) | DE3071651D1 (ja) |
| FR (1) | FR2469711A1 (ja) |
| IT (1) | IT1134188B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57197223A (en) * | 1981-05-27 | 1982-12-03 | Eisai Co Ltd | Immunoenhancing agent containing ricin b chain |
| JPS61165334A (ja) * | 1984-08-03 | 1986-07-26 | メデイサ−チ、エス、ア− | ウイルスの感染活性の抑制方法および組成物 |
| JPH0825890B2 (ja) * | 1987-06-18 | 1996-03-13 | 呉羽化学工業株式会社 | 抗ウイルス剤 |
| KR950009099B1 (ko) * | 1992-06-23 | 1995-08-14 | 한영복 | 항후천성면역결핍증바이러스효과를갖는생약추출조성물및그추출방법 |
| US5453271A (en) * | 1993-06-28 | 1995-09-26 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Vaccine against ricin toxin |
| US5667786A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Novavax, Inc. | Method for treating tumors with a toxin |
| EP1195161A3 (en) * | 2000-08-30 | 2002-07-24 | Pfizer Products Inc. | Anti-IgE vaccines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3060165A (en) * | 1962-10-23 | Preparation of toxic ricin | ||
| GB1522600A (en) * | 1975-12-01 | 1978-08-23 | Boehringer Sohn Ingelheim | Proteins |
| JPS5344613A (en) * | 1976-09-30 | 1978-04-21 | Eisai Co Ltd | Tumor vaccine containing lectin/tumor cell-complex |
-
1979
- 1979-11-09 JP JP14432779A patent/JPS5668615A/ja active Granted
-
1980
- 1980-11-06 DE DE8080106852T patent/DE3071651D1/de not_active Expired
- 1980-11-06 EP EP80106852A patent/EP0028815B1/en not_active Expired
- 1980-11-07 IT IT25834/80A patent/IT1134188B/it active
- 1980-11-07 FR FR8023803A patent/FR2469711A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-06-17 US US06/389,456 patent/US4459287A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2469711A1 (fr) | 1981-05-22 |
| JPS5668615A (en) | 1981-06-09 |
| US4459287A (en) | 1984-07-10 |
| EP0028815A2 (en) | 1981-05-20 |
| FR2469711B1 (ja) | 1984-10-19 |
| IT8025834A0 (it) | 1980-11-07 |
| EP0028815B1 (en) | 1986-06-18 |
| EP0028815A3 (en) | 1982-03-10 |
| IT1134188B (it) | 1986-07-31 |
| DE3071651D1 (en) | 1986-07-24 |
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