JPS6236349A - 保護アミノ酸の製法 - Google Patents
保護アミノ酸の製法Info
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- JPS6236349A JPS6236349A JP17732685A JP17732685A JPS6236349A JP S6236349 A JPS6236349 A JP S6236349A JP 17732685 A JP17732685 A JP 17732685A JP 17732685 A JP17732685 A JP 17732685A JP S6236349 A JPS6236349 A JP S6236349A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は保護アミノ酸の製法に関するものである。更に
詳しくは、ペプチド°あるいは抗生物質などの合成中間
体として有用な保護アミノ酸の製法に関するっ 〔従来技術〕 アミノ酸を用跡てペプチドを合成する際Ｋ。
詳しくは、ペプチド°あるいは抗生物質などの合成中間
体として有用な保護アミノ酸の製法に関するっ 〔従来技術〕 アミノ酸を用跡てペプチドを合成する際Ｋ。
予め、原料アミノ酸をアミノ基保護剤と反応させアミノ
基を保護する方法がしばしば採られている。このアミノ
基保護剤としては、例えばＩ℃θｒｔ−ブチル−１ｌ１
６−シメトキシーｓ−）リアジル−コーチオールカーボ
ネート（特開昭ｊダーｔｂｏｙｔｏ）、−一（ダーメト
キシペンジルオキシカルボニルチオ） −４１，ｂ−ジ
メトキシ−／、ＪＪ−）リアジン（特開昭６ｏ−７Ｏヂ
ｊ７６）等が知られている。一方時分昭ｊｌ−／１９’
ｌ−にはアミノ基保護剤である。
基を保護する方法がしばしば採られている。このアミノ
基保護剤としては、例えばＩ℃θｒｔ−ブチル−１ｌ１
６−シメトキシーｓ−）リアジル−コーチオールカーボ
ネート（特開昭ｊダーｔｂｏｙｔｏ）、−一（ダーメト
キシペンジルオキシカルボニルチオ） −４１，ｂ−ジ
メトキシ−／、ＪＪ−）リアジン（特開昭６ｏ−７Ｏヂ
ｊ７６）等が知られている。一方時分昭ｊｌ−／１９’
ｌ−にはアミノ基保護剤である。
下記一般式
（式中、Ｒｊ、Ｒ：は水！２またはメチル基金 Ｒｊは
水素またはメトキシ基を表わす）で表わされるアルコキ
シ基および／または６−メチル置換または非置換ピリミ
ジルーーーチオールカーボネートとアミン類とを反応さ
せ下記一般式（式中 ｎｉは前記と同義であり、Ｉはア
きン類の窒素から水素原子を除いて形成される基）で表
わされるアルキルオキシカルボニルアミン類を製造する
方法が記されている。
水素またはメトキシ基を表わす）で表わされるアルコキ
シ基および／または６−メチル置換または非置換ピリミ
ジルーーーチオールカーボネートとアミン類とを反応さ
せ下記一般式（式中 ｎｉは前記と同義であり、Ｉはア
きン類の窒素から水素原子を除いて形成される基）で表
わされるアルキルオキシカルボニルアミン類を製造する
方法が記されている。
通常アミノ酸とアミノ基保禮剤との反応は、アミノｅｌ
Ｉを溶解させる必要があるため、水性媒体中で苛性アル
カリの存在下で行なわれるが、一般的に反応速度が遅く
、シかも、反応時におけるアミノ基保６剤の分解がある
上、生成した保護アミノ酸も分解する傾向があシ、高収
ぶで保護アミノ酸を得ることは難しい。一方、溶媒とし
て例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｍ、Ｎ−
ジメチルホルムアさド、メタノール□エタノール、ｔ−
ブタノールなどの水溶性の有機溶媒と水との混合法ａ！
を用いた場合には、□反応速度が速く、しかも、７２ノ
基保護剤の分解も少ないので、比較的に高収藁で保護ア
ミノ酸を得ることができる。しかしながら、この場合に
は１反応終了後の混合物よプ有機＃ｔｓを回収する手間
がかかプ、また、収藁も未だ十分なものとは言い難い。
Ｉを溶解させる必要があるため、水性媒体中で苛性アル
カリの存在下で行なわれるが、一般的に反応速度が遅く
、シかも、反応時におけるアミノ基保６剤の分解がある
上、生成した保護アミノ酸も分解する傾向があシ、高収
ぶで保護アミノ酸を得ることは難しい。一方、溶媒とし
て例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｍ、Ｎ−
ジメチルホルムアさド、メタノール□エタノール、ｔ−
ブタノールなどの水溶性の有機溶媒と水との混合法ａ！
を用いた場合には、□反応速度が速く、しかも、７２ノ
基保護剤の分解も少ないので、比較的に高収藁で保護ア
ミノ酸を得ることができる。しかしながら、この場合に
は１反応終了後の混合物よプ有機＃ｔｓを回収する手間
がかかプ、また、収藁も未だ十分なものとは言い難い。
本発明は、前示一般式（１３のアミノ酸と前示一般式〔
纏〕のアぽノ基保鏝剤とを反応させ、前示一般式〔曹〕
の保鏝アオノ＋１２ｆ！：製造するに当）。
纏〕のアぽノ基保鏝剤とを反応させ、前示一般式〔曹〕
の保鏝アオノ＋１２ｆ！：製造するに当）。
反応が良好に進行するとともに、生成した保護７２ノ酸
の分解も少なく、高収礒で・目的化合物が得られる工業
的に有利な製法を提供するものである。
の分解も少なく、高収礒で・目的化合物が得られる工業
的に有利な製法を提供するものである。
本発明の要旨は、下記一般式（１）
％式％（１）
（式中、Ｒ１はアミノ酸からアミノ基１個を除いた残基
を示す）で表わされるアミノ酸と下記一般式（ＩＦ） Ｒ１ Ｒ８及びＲ′は水素原子又は低級アルキル基を示し Ｈ
ａは低級アルキル基又はパラ位が低級アルコキシ基、低
級アルキル基あるいはニトロ基で置換されていてもよい
フェエル基を示す、但し、置換基Ａ中 ＸＩ 、、、
］Ｃ４は水素原子、低級アルキル基又＃ｉ低級アルコキ
シ基を示す）で表わされるアミノ基保−剤とを苛性アル
カリの存在下１水性媒体中で反応させることＫよシ下記
一般式ＯＲ” Ｒ′ （式中、Ｒ１〜Ｒ′は前爪一般式と同じ意味を示す）で
表わされる保護アミノ酸を製造する方法にお込て、反応
系内のｐＨｆｌｏ−／ｊの範囲に保持して反応を進行さ
せることを特徴とする保護アミノ酸の製法に存する。
を示す）で表わされるアミノ酸と下記一般式（ＩＦ） Ｒ１ Ｒ８及びＲ′は水素原子又は低級アルキル基を示し Ｈ
ａは低級アルキル基又はパラ位が低級アルコキシ基、低
級アルキル基あるいはニトロ基で置換されていてもよい
フェエル基を示す、但し、置換基Ａ中 ＸＩ 、、、
］Ｃ４は水素原子、低級アルキル基又＃ｉ低級アルコキ
シ基を示す）で表わされるアミノ基保−剤とを苛性アル
カリの存在下１水性媒体中で反応させることＫよシ下記
一般式ＯＲ” Ｒ′ （式中、Ｒ１〜Ｒ′は前爪一般式と同じ意味を示す）で
表わされる保護アミノ酸を製造する方法にお込て、反応
系内のｐＨｆｌｏ−／ｊの範囲に保持して反応を進行さ
せることを特徴とする保護アミノ酸の製法に存する。
以下１本発明の詳細な説明する。
前爪一般式〔１〕で表わされるアミノ酸と前爪一般式（
ＩＩ）で表わされるアミノ基保＃剤の反応は下記反応式
に従って進行する。
ＩＩ）で表わされるアミノ基保＃剤の反応は下記反応式
に従って進行する。
ＯＲ’ ＯＲ”
Ｒ４Ｒ４
ｍ （１） （躊〕
本発明で対象となる前爪一般式〔１〕のアミノ酸として
は、特に限定されるものではなく１種々のものが挙げら
れるが１例えば、グリシン。
は、特に限定されるものではなく１種々のものが挙げら
れるが１例えば、グリシン。
アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、ショ
ート９チロシン、スリナミン、トレオニン、セリン、プ
ロリン、ヒドロキシプロどの中性アミン＃Ｒ、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミンなど
の酸性アミノ酸、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニ
ン、ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸が挙げられる。
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、ショ
ート９チロシン、スリナミン、トレオニン、セリン、プ
ロリン、ヒドロキシプロどの中性アミン＃Ｒ、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミンなど
の酸性アミノ酸、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニ
ン、ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸が挙げられる。
一方、アミノ基保Ｆｊｌｌ剤としては、前爪一般式（１
１を満足するものであれば％に限定されるものではなく
例えば、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１，
Ａ−ジメチル−一一メルカブトビリミジン、ｐ−エチル
ベンジルオキシカルボニル−亭、６−シメチルーコーメ
ルカブトビリミジン、ｐ−ニトロベンジルオキシ力ルポ
ニルーグ、６−シメチルーーーメルカブトピリミジン、
ベンジルオキシカルボニル−４１，Ａ−ジメテルーコー
メルカブトピリミジン％ｔ−ブチルオキシカルボニル−
４１，４−ジメチルーコーメルカブトビリミジン、ｔ−
ブチルオキシカルボ二ルーダ。
１を満足するものであれば％に限定されるものではなく
例えば、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１，
Ａ−ジメチル−一一メルカブトビリミジン、ｐ−エチル
ベンジルオキシカルボニル−亭、６−シメチルーコーメ
ルカブトビリミジン、ｐ−ニトロベンジルオキシ力ルポ
ニルーグ、６−シメチルーーーメルカブトピリミジン、
ベンジルオキシカルボニル−４１，Ａ−ジメテルーコー
メルカブトピリミジン％ｔ−ブチルオキシカルボニル−
４１，４−ジメチルーコーメルカブトビリミジン、ｔ−
ブチルオキシカルボ二ルーダ。
６−シメトキシーーーメルカプトーｔ、３．ｒ −）リ
アジンなどが挙げられる。これらのアミノ基保護剤の使
用量はアミノ酸のアミノ基に対して。
アジンなどが挙げられる。これらのアミノ基保護剤の使
用量はアミノ酸のアミノ基に対して。
０、ｔ Ｎ／、３モル倍、好ましくは０．９〜１．コそ
ル倍である。
ル倍である。
本発明では上述のようなアミノ酸とアミノ基保護剤とを
苛性アルカリの存在下、水性媒体中で反応させるもので
あるが、苛性アルカリとしては通常、苛性ソーダ又は苛
性カリが用いられる。また、水性媒体は実質的に水単独
溶媒又は水と水溶性の有機苗媒との混合ｉＩＩｍが用い
られる。混合ｆ＃媒の場合に用いられる有機溶媒として
は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノ
ール、エタノール、インプロパツール、ｔ−ブタノール
、 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアζド々どが挙げられ、通
常、水に対する使用割合は０．／〜３重量倍である。ま
た、水性媒体の使用量は１通常、前示一般式〔１〕のア
ミノ酸に対してダル１〇重量倍である。
苛性アルカリの存在下、水性媒体中で反応させるもので
あるが、苛性アルカリとしては通常、苛性ソーダ又は苛
性カリが用いられる。また、水性媒体は実質的に水単独
溶媒又は水と水溶性の有機苗媒との混合ｉＩＩｍが用い
られる。混合ｆ＃媒の場合に用いられる有機溶媒として
は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノ
ール、エタノール、インプロパツール、ｔ−ブタノール
、 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアζド々どが挙げられ、通
常、水に対する使用割合は０．／〜３重量倍である。ま
た、水性媒体の使用量は１通常、前示一般式〔１〕のア
ミノ酸に対してダル１〇重量倍である。
本発明においては１反応系内のｐＨを１０〜１３、好ま
しくはＩＱ、ｊ−／コ、！の範囲だ保持して反応を行な
うことを必須の要件とする。前爪一般式のアミノ酸とア
ミノ基保護剤との反応を苛性アルカリの存在下で実施し
た場合、反応の進行に伴なってＡ−日ＨがＷ：生するた
め、反応系内のｐＨは徐々に低下することになるが、本
発明では上記特定範囲にｐＨを保持して反応を進行させ
ることが＊ｍである。反応中に訃けるｉ）Ｈが前記範囲
よシも高くなった場合には、フリーの苛性アルカリが多
く々リアミノ基保護斉１，１及び反応で生成した保護ア
ミノ酸の分解を招くことになシ、逆に％前記範囲より低
くなりな場合には、保護アミノ酸の生成速度が極度に低
下する上、この間にアミノ基保護剤の分解が起ル、目的
とする保護アミノ酸を高収尤で得ることができない。
しくはＩＱ、ｊ−／コ、！の範囲だ保持して反応を行な
うことを必須の要件とする。前爪一般式のアミノ酸とア
ミノ基保護剤との反応を苛性アルカリの存在下で実施し
た場合、反応の進行に伴なってＡ−日ＨがＷ：生するた
め、反応系内のｐＨは徐々に低下することになるが、本
発明では上記特定範囲にｐＨを保持して反応を進行させ
ることが＊ｍである。反応中に訃けるｉ）Ｈが前記範囲
よシも高くなった場合には、フリーの苛性アルカリが多
く々リアミノ基保護斉１，１及び反応で生成した保護ア
ミノ酸の分解を招くことになシ、逆に％前記範囲より低
くなりな場合には、保護アミノ酸の生成速度が極度に低
下する上、この間にアミノ基保護剤の分解が起ル、目的
とする保護アミノ酸を高収尤で得ることができない。
従って、本発明の反応全実施するＫは、通常、水性媒体
中に７２ノ酸とアミノ基保護剤とを仕込み、これに苛性
アルカリを系内のｐＨが所望の値となるように加えなが
ら反応を進行させるか、又は、水性媒体中にアミノばを
仕込み、これに苛性アルカリｔ−糸内のｐＨが所望の値
となるよりに胸下しながら、アミノ基保鰻剤を供給して
反応を進行させる。
中に７２ノ酸とアミノ基保護剤とを仕込み、これに苛性
アルカリを系内のｐＨが所望の値となるように加えなが
ら反応を進行させるか、又は、水性媒体中にアミノばを
仕込み、これに苛性アルカリｔ−糸内のｐＨが所望の値
となるよりに胸下しながら、アミノ基保鰻剤を供給して
反応を進行させる。
本発明の反応温度は通常、７０〜４１１７℃、好１しく
はｔｓ−ｊｊＴ：であシ、反応時間は通常、−〜７０時
間程度である。
はｔｓ−ｊｊＴ：であシ、反応時間は通常、−〜７０時
間程度である。
反応挾の混合書は通常、酸性とした後、例えば、酢酸エ
チルなどの有機溶媒にて抽出処理し。
チルなどの有機溶媒にて抽出処理し。
有機相に保ｄアミノｒＲを抽出し、次いで、有機相よシ
有機溶媒を留去することにより保護アミノ酸を単離する
ことができる。
有機溶媒を留去することにより保護アミノ酸を単離する
ことができる。
次に、本発明を実施例によυ更に詳細に説明するが、本
発明はその要旨を超えなり限り以下の実施例ｉＣ限定さ
れるものではない。
発明はその要旨を超えなり限り以下の実施例ｉＣ限定さ
れるものではない。
実施例Ｉ
攪拌機％ ｐＨ計及び温度調節器を備えたコシガラス熊
反応器に、アミノ酸としてＬ−ロイシン／Ｊｒ、／７７
（１モル）と水９ダｏｐとを仕込み、これＫＪｊＸ苛性
：／−１水溶液１４０７７（１１１０１として１モル）
を加え、系内のｐＨを／Ｊとした蕾、攪拌下、−０℃の
温度で７２ノ（以下： Ｒｏｏｍと略す） Ｊ ｂ ＃
ａ＃ Ｉ （／−１モル）を３分かけて混合し、更に、
その後％ｓ時間。
反応器に、アミノ酸としてＬ−ロイシン／Ｊｒ、／７７
（１モル）と水９ダｏｐとを仕込み、これＫＪｊＸ苛性
：／−１水溶液１４０７７（１１１０１として１モル）
を加え、系内のｐＨを／Ｊとした蕾、攪拌下、−０℃の
温度で７２ノ（以下： Ｒｏｏｍと略す） Ｊ ｂ ＃
ａ＃ Ｉ （／−１モル）を３分かけて混合し、更に、
その後％ｓ時間。
ダ量）；ｉ ＮａＯＨとして、 ／、１モルであった。
反応終了後、混合物を高速液体クロマトグラフィーよシ
分析し、目的生成物である保護アミノ酸の収車（対アミ
ノｒａ＞を求めたとζろ第１表に示す結果を得た。
分析し、目的生成物である保護アミノ酸の収車（対アミ
ノｒａ＞を求めたとζろ第１表に示す結果を得た。
比較例１
実施例／において、ｐＨ調整に用いた苛性ソーダを全て
反応初期よシ反応系に存在させ、同様に反応を行なった
場合の結果を第１表に示す。
反応初期よシ反応系に存在させ、同様に反応を行なった
場合の結果を第１表に示す。
なお、この際の反応系のｐ］ＩはｔＳ、ｔ＜反応開始時
）から！（反応終了時）まで変化した。
）から！（反応終了時）まで変化した。
比較例−〜３
実施例／において、反応系内のｐＨを第１表に示す値に
調節し、同様の反応を行なった場合の結果を第１！ＩＫ
示す。
調節し、同様の反応を行なった場合の結果を第１！ＩＫ
示す。
票 ｌ 表
実施例コ
実施例／において、溶媒として水９４Ｉ０１の代シに、
ジオキサン！！０Ｉと水３デ０１４！−の混合ＩＪＩＩ
Ｊ１に用いて、同機に反応を行なった場合の結果を第−
表に示す。
ジオキサン！！０Ｉと水３デ０１４！−の混合ＩＪＩＩ
Ｊ１に用いて、同機に反応を行なった場合の結果を第−
表に示す。
比較例参〜！
実施例コにおいて１反応系内のｐＨを第−表に示す甑に
調節し、同様の反応を行なった場合の給米１８２表に示
す。
調節し、同様の反応を行なった場合の給米１８２表に示
す。
実施例Ｊ−１及び比較例４〜り
第３表に示すアミノ酸とアミノ基保護剤とを使用し１反
応系のｐＨを第３表に示す値に調節した以外は実施例１
と同様に反応を行なった場合の結果を第３表に示す。
応系のｐＨを第３表に示す値に調節した以外は実施例１
と同様に反応を行なった場合の結果を第３表に示す。
第 ３ 表
本ＰＭＺＢ：ｐ−メトキシベンジル−６６−ジメテルー
ーーメルカプトピリミジン 実施例ｊ −４及び比較例１〜デ 第Ｖ表に示すアミノ酸とアミノ基保護剤とを使用し反応
系のｐＨを第３表に示す値に調節した以外は実施例ａと
同様に反応を行なった場合の結果をｗｃ４１表に示す。
ーーメルカプトピリミジン 実施例ｊ −４及び比較例１〜デ 第Ｖ表に示すアミノ酸とアミノ基保護剤とを使用し反応
系のｐＨを第３表に示す値に調節した以外は実施例ａと
同様に反応を行なった場合の結果をｗｃ４１表に示す。
ｍ ダ 表
〔発明の効果〕
本発明によれば、アきノ改と特定のアミノ基保護剤とを
反応さぜ保ｊアミノ販倉製造する際に、反応系内のｐＨ
ｋ特定範囲に保持することによシ、溶媒として水単独溶
媒を用いた場合に特に、ｐＨを調節しない場合に比べ著
しく収逼が改善され、目的生成物を高収工で得ることが
できる。また、水溶性有ｍ浴謀と水との混合溶媒金側い
た場合にも１、その収ｘ１丈に高めることができる。
反応さぜ保ｊアミノ販倉製造する際に、反応系内のｐＨ
ｋ特定範囲に保持することによシ、溶媒として水単独溶
媒を用いた場合に特に、ｐＨを調節しない場合に比べ著
しく収逼が改善され、目的生成物を高収工で得ることが
できる。また、水溶性有ｍ浴謀と水との混合溶媒金側い
た場合にも１、その収ｘ１丈に高めることができる。
出町人 三菱化成工業株式会社
代理人 弁塩士 長谷用 −
（ほか１名）
Claims (3)
- （１）下記一般式〔 I 〕 Ｒ＾１ＮＨ＿２・・・・・・・・・〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１はアミノ酸からアミノ基１個を除いた残
基を示す）で表わされるアミノ酸と下記一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
〔II〕 （式中、Ａは置換基▲数式、化学式、表等があります▼
を示 し、Ｒ＾２及びＲ＾４は水素原子又は低級アルキル基を
示し、Ｒ＾２は低級アルキル基又はパラ位が低級アルコ
キシ基、低級アルキル基あるいはニトロ基で置換されて
いてもよいフエニル基を示す。但し、置換基Ａ中、Ｘ＾
１〜Ｘ＾４は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を示す）で表わされるアミノ基保護剤とを苛性ア
ルカリの存在下、水性媒体中で反応させることにより下
記一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
〔III〕 （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾４は前示一般式と同じ意味を示す
）で表わされる保護アミノ酸を製造する方法において、
反応系内のｐＨを１０〜１３の範囲に保持して反応を進
行させることを特徴とする保護アミノ酸の製法。 - （２）反応温度が１０〜４０℃であることを特徴とする
特許請求の範囲第（１）項記載の製法。 - （３）アミノ基保護剤の使用量がアミノ酸のアミノ基に
対して、０．８〜１．３モル倍であることを特徴とする
特許請求の範囲第（１）項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17732685A JPH0615518B2 (ja) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | 保護アミノ酸の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17732685A JPH0615518B2 (ja) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | 保護アミノ酸の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6236349A true JPS6236349A (ja) | 1987-02-17 |
| JPH0615518B2 JPH0615518B2 (ja) | 1994-03-02 |
Family
ID=16029017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17732685A Expired - Fee Related JPH0615518B2 (ja) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | 保護アミノ酸の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0615518B2 (ja) |
-
1985
- 1985-08-12 JP JP17732685A patent/JPH0615518B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0615518B2 (ja) | 1994-03-02 |
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