JPS6232966A - 所定形状の可撓性人工器官及びその製造方法 - Google Patents

所定形状の可撓性人工器官及びその製造方法

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JPS6232966A
JPS6232966A JP61121381A JP12138186A JPS6232966A JP S6232966 A JPS6232966 A JP S6232966A JP 61121381 A JP61121381 A JP 61121381A JP 12138186 A JP12138186 A JP 12138186A JP S6232966 A JPS6232966 A JP S6232966A
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bone
prosthesis
bone fragments
glutaraldehyde
tanning
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タツド・ダンカン・キヤンプベル
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American Hospital Supply Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 外傷、疾病又は先天性欠陥のために欠損している身体部
の代用をするために、又は現存している身体部を補充す
るために使用される多くの補綴及び移植が知られている
。補綴のための人工器官は人工又は天然の両方の材料か
ら得られた。このような人工器官を構成するために用い
られる材料は、抗原性及び生物不適合性の問題を避ける
ために注意深く選択され及び／又は処理されねばならず
、なおかつ代用又は補充すべき身体部位の自然の形状及
び繊維にできるだけ近く複製せねばならない。
可撓性であり、しかも外耳のような身体部位の外形に合
せた形状を複製する人工器官の製造が試みられたが、あ
る程度しか成功しなかった。例えば、シリコン製の人工
耳が製造されたが、耐久性に欠け、かつ引裂けやすいこ
とがわかった。人工外耳は自家肋骨材料（人工耳を製造
されている人から取った）の可撓性部分からも得られた
。この助骨材料から得た人工器官はこみいった複雑な形
状及び輪郭を保持するには一般に柔らかすぎる。
この結果、この人工器官を移植しても人の外耳に似せる
ことができない。助骨材料を得るために（感染の危険性
、患者に対する苦痛及び余分な費用を伴なう）手術をさ
らに行なう必要があるのがこの方法の別の欠点である。
可撓性であり、しかも所定の複雑で、かつ外形に合せた
形状を有する人工器官（例えば、人工外耳）を製造する
方法がいまだに必要である。これらの人工器官は、生物
適合性、非抗原性、耐引裂性又は耐破断性に十分な耐久
性であり、かつこみいった形状に形成する（及びその形
状を維持する）ことができる材料から成るべきである。
人工器官を受は入れる人から（人工器官を製造するため
の）出発材料を得るための追加の手術は避けるべきであ
る。
本発明に従えば、所定の形状の可撓性又は半可撓性人工
器官はいかなる所望の大きさ及び形状にも機械加工する
ことができる骨から得ることができる。骨を選択的に脱
ミネラルすることによって、所定形状を破壊させること
なく人工器官に所望の可撓性度が与えられる。骨はタン
ニング剤で処理されて、生物適合性、非抗原性、及び安
定性の材料を生じる。本発明の方法は外耳のような精密
な、こみいった形状を有する可撓性の身体部位の代用を
するために用いられる人工器官の製造に特に有用である
。
本発明は可撓性の軟骨性周体部位の代用又は復元に有効
な人工器官又は型板（テンプレート）を製造する方法並
びにそうして製造された人工器官又は型板に関する。本
発明の方法は、例えば、脊柱円板又は鼻尖の復元もしく
は下顎補充用移植体を製造するために用いることができ
る。本方法は、人工外耳のような精密なこみいった形状
を有するのが望ましい可撓性移植体を製造するのに特に
有用である。
本発明の人工器官は正確な所望の人工器官の形状に機械
加工することができる骨から得られる。
骨を選択的に脱ミネラル化することにより所望の可撓性
が与えられ、かつ骨をなめずことにより生物適合性、非
抗原性および安定性の材料が生じる。
本発明の人工器官を製造するための多工程法が下記に説
明される。本明細書で使用するＵ人工器官」という用語
は、身体部位の完全な代用だけでなくその一部の代用又
は残存する部位の補充にも有用な装具を包含する。
本方法の工程の順序は変えることが可能であるが、本方
法は所望の人工器官を得ることができる骨の供給源を選
択することから始まる。グルタルアルデヒドによる後処
理が蛋白質を架橋することによって骨を非抗原性にする
ので、骨はウシ、ヒツジ、ウマ又はブタの骨を包含する
広範な種々の異種又は同種供給源から得ることができる
。骨は、所望の大きさの人工器官が一片から機械加工す
るのに十分な大きさであるのが有利である。
骨材は新鮮なまま得られ、かつ骨の所望の部分は、切断
中骨を水分のある状態に保持し、かつ（骨材の変性を防
止するために生理的温度又はそれ以下に）冷却するため
に蒸留水又は食塩水のような液体中で何回も洗浄しなが
らノコギリによる切断のような適切な手段によって大ま
かに取出せる。
骨片は長管の顆状部から得るのが好ましい。付随する結
合組１ｔｉ　（Ｎ、靭帯及び筋膜）は除去される。
人工耳の場合、所望の骨片は骨材から直接切断でき、又
は骨材から最初番こ取出した大きな、大まかに切断した
骨片から切断することができる薄い骨片（約１７４イン
チ（約５．４ｃｍ）〜３／１６インチ（約４．８ｃｍ）
の厚さ）である。所望により、さらに後の加工が延期さ
れる場合、骨片はこの時点で冷凍することができる。
ドリル、ノコギリ、グラインダー、彫刻貝等を使用する
ことを包含する固い材料を機械加工する通常の手段はど
れでも骨片から所望の最終の人工器官形状を得るために
用いることができる。例えば、人工器官の外形の概略図
形が骨片板上に描かれ、次いでこの部分がノコギリを用
いて骨板から切断される。案内マークが最終人工器官中
に所望のくぼみ、隆起部、開口又は他の細部を指示する
ために骨板上に記される。
所望により、所望の形状及び外形（例えば、人の外耳の
ような）を有する型板がある一定の太きさの範囲の適当
な材料（例えば金属）から製造できる。切断具、ドリル
又は他の加工具がバントグラフに挿入され、かつ骨板上
に位置される。ペン又は同様な先細工具もパントグラフ
に挿入され、型板材の表面上を移動され、型板の縁及び
外形が描かれる。型板の上をペンが移動し、型板にトレ
ースされた外形に骨片を切断させる。同じ箇所を繰返し
トレースすることによって、より深い切口を生じ、骨片
に所望の外形を与える。
人工耳の場合、一度耳に取付けて、人工器官の外耳道上
に当たる位置に穴を形成せねばならない。
実際の耳腔及び外形がｍ械加工処理によって正確に複製
できる。人の耳の最も薄い部位を成す二つの腔が精密機
械加工によって複製され、各腔の下部に非常に薄い管層
を残すことができる。しかしながら、穴がこれら二つの
位置において人工耳に形成されるのが有利である。これ
が各腔の下部にある薄い管層の破損を防止する。さらに
、人工器官が固定され、かつ２枚の皮膚弁間に挟まれる
と、皮膚が腔の部位で穴を埋め、かくして、実際の耳に
似る。
骨片の機械加工が大きさ、形状及び細部に関する正確な
所定の仕様に従って最終人工器官形状を形成する。この
形成は移植手術中よりむしろその前になされる。
形成された骨片は選択的に脱ミネラル化され、所望の可
撓性度をそれに与える。有機酸又はＨＣＩのような鉱酸
及び／又はＥｌ）ＴＡのような適切なＣａ＋＋キレート
試薬を包含するが、これらに限定されない適切な脱ミネ
ラル化液はどれでも使用することができる。脱ミネラル
化液は０．１〜ＩＮのＨＣＩを含有するのが好ましく、
最も好ましくは０．６　ＮのＨＣＩを含有する。脱ミネ
ラル化液は１％までのＥＤＴＡ、最も好ましくは０．１
　％のＥＤＴＡも含有するのが有利である。骨片は脱ミ
ネラル化液に浸漬され、かつ脱ミネラル化の程度はＸ線
分析を包含する適当な手段によって監視される。脱ミネ
ラル化処理は、一定の間隔で人工器官の感触をチェック
することによって単に監視するのが有利である。所望の
可撓性度（通常脱ミネラル化の完了）が達成されると、
人工器官は緩衝食塩水のような非脱ミネラル化液中で洗
浄される。
骨片は、それを脱脂し、かつマシン油及び破片を除去す
るためにエタノールを用いてのように、有機溶媒で洗浄
されうる。表面洗浄は少なくとも１回、最も好ましくは
数回、室温の１００％エタノール洗浄液中に骨片を浸漬
することによって行なうのが好ましい。次いで、骨片は
食塩水で十分洗浄されうる。
人工器官は、マトリックスの多孔度を増大するように処
理されるのが有利である。この処理は有機溶媒（例えば
、クロロホルム、エタノール、クロロホルム：メタノー
ル（１：　１）　、アセトン又は同様な溶媒）で骨片を
抽出することによって行なわれ、マトリックスに結合し
ていない蛋白質を除去し、次いで生理食塩水中で洗浄し
て、有機溶媒を除去する。骨マトリックスからしみ出さ
れた油分も除去される。この多孔度増大工程は商品名「
プロナーゼ（Ｐｒｏｎａｓｅ）　Ｊ　、コラゲナーゼ又
はヒアルロニダーゼ（全て市販されている）のようなプ
ロテアーゼによる骨片の処理も包含する。多孔度の程度
は視覚的に判定され、かつ光学又は電子顕微鏡によって
確認することができる。所望により、この工程は脱ミネ
ラル化工程の前に行なうことができる。
人工器官を構成する骨材が安定化、強化され、かつ生物
適合性及び非抗原性にされるように、人工器官は有効蛋
白質を架橋するのに十分な程度にタンニングされる。こ
のタンニング工程は本発明の人工器官の製造中のいかな
る時点においても行なうことができる。タンニングは、
人工器官が強化され、かつ安定性、生物適合性及び非抗
原性にされるまで、タンニング条件下に人工器官をタン
ニング剤で処理することによって達成される。タンニン
グ方法は数例知られているが、本発明の方法においては
、グルタルアルデヒドが好ましいタンニング剤である。
人工器官は有効蛋白質を架橋するのに十分な濃度でグル
タルアルデヒドを含有する緩衝液と接触され、かつタン
ニングは生理的ｐｌ＋で行なわれるべきである。人工器
官は６．８から７．５のｐＨにおいてＨＥＰＥＳのよう
な適当な緩衝液中に約０．２％から０．８％（最も好ま
しくは約０．６％（賢／い）のグルタルアルデヒドを含
有する溶液中に浸漬するのが好ましい。
タンニング工程は、蛋白質が所望の程度（上記参照）に
架橋されるまで続けられる。この処理は、例えば、ニン
ヒドリン反応（架橋が増すほど色濃度が減少するアミノ
基の比色分析）を用いる比色分析を包含する適切ないか
なる方法によっても監視することができる。人工器官は
１力月間又はそれ以上グルタルアルデヒドで処理される
のが有利である。
さらに、人工器官の滅菌は、エタノール、放射線又は殺
菌剤溶液を用いる処理を包含するが、これらに限定され
ない適切ないかなる手段によっても行なうことができる
。現在出願中の米国特許出願筒６６９，７３５号（１９
８４年１１月８日出願）に記載されているような、表面
活性剤／ホルムアルデヒド／エタノール緩衝滅菌剤が使
用されるのが最も好ましい。
人工器官は、必要とされるまで、滅菌容器中、０．０５
％のグルタルアルデヒドを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液で
あるのが好ましい、適当な滅菌液中に貯蔵することがで
きる。人工器官は、移植する前に、毒性がなくなる濃度
までグルタルアルデヒドの濃度（ＨＰＬＣによって測定
）を減少するために、例えば、通常の食塩水で、洗浄せ
ねばならない。所望の部位に人工器官を移植し、かつそ
れらを宿主皮膚で覆うために、典型的な手術方法が使用
される。移植人工器官はその場で縫合又は針金固定され
、又は宿主皮膚によってしっかり保持される。人工器官
は現存している組織を補充するために、又は疾病又は外
傷によって欠損しているかあるいはある程度損傷した身
体部位（又はその一部）の代用をするために移植するこ
とができる。
代用する場合、を員傷した組織は、人工器官を移植する
前に手術によって除去することができる。
グルタルアルデヒドでタンニングされた骨材を処理する
別の方法も本発明の範囲の中にある。例えば、本発明の
方法に従って処理された骨は、所望の最終形状に機械加
工されずに、粉砕、即ち粉末化されうる。磨砕、グライ
ンディング及び粉砕の公知方法が所望の粒径に骨を粉砕
するために使用できる。次いで、粉砕された骨は適当な
生物適合性又は不活性担体物質と混合することができる
。
担体はゼラチン状物質（生物学的又は非生物学的性質の
もの）又は半固形化された成形可能な担体でありうる。
担体は、粉砕された骨／担体懸濁物に所望の可撓性組織
を与える固さを有すべきであり、また成形又は鋳造後に
所望の固さで凝固すべきである。適当な担体としてはゼ
ラチン及び多糖類があるが、これらに限定されない。
本発明の方法は、該方法に従って製造した人工器官に多
くの所望の特性を付与する。例えば、骨のグルタルアル
デヒドなめしが、上記したように、非抗原性、生物適合
性及び安定性の材料を産生ずる。非抗原性は、人工器官
を製造するために骨材を取出した宿主とは違った宿主中
にこの人工器官を移植可能にする。
グルタルアルデヒドでタンニングされた骨は非常に優れ
た生物適合性を有することが見出された。
グルタルアルデヒド処理された、脱ミネラル化されてい
ない骨が哺乳類の宿主骨中に移植される場合、線維被包
、宿主骨と移植骨との間の線維組織の介在又は他の宿主
絶縁反応の徴候が一般に現われない。その代わり、宿主
骨が隣接する移植骨中に伸びる。この宿主骨の内包成長
の過程は骨導（ｏｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔ、ｉｏｎ、　
）又は骨の侵入（ｏｓｔｅｏｉｎｖａｓｉｏｎ）と称さ
れる。
グルタルアルデヒドでタンニングされ、かつ脱ミネラル
化された骨も哺乳類の宿主骨中に移植されたが、この骨
材は柔らかいままであり、かつ良好な生物適合性を示し
た。これに対して、生物適合性がほとんどない材料で製
造された移植体が哺乳類に移植された場合、線維組織の
介在及び被包が問題となることが知られている。
人工器官を使用する際に付随する一つの問題は、頻繁に
交換せざるをえなくなるような人工器官の変性である。
変性材料も移動し、かつ宿主中で炎症反応のような問題
を生じる。グルタルアルデヒドによるタンニングによっ
て本発明の人工器官に付与された長期安定性はそのよう
な問題を解決する。
さらに、移植された、骨から得られた材料の吸収が生じ
ることが知られている。吸収された材料は宿主によって
置換される場合も、また置換されない場合もある。ある
場合に、宿主組織が人工器官を置換するに従い、吸収さ
れる人工器官を移植することが望ましい。そのような場
合、グルタルアルデヒドによるタンニング工程は、骨材
を吸収性にする別の試薬（例えば、ホルムアルデヒド又
はアルコール類）でのタンニング工程によって置き換え
ることができる。しかしながら、大抵の場合、移植され
た人工器官又は型板はその形状を保持し、かつ吸収され
ないのが望ましい。グルタルアルデヒド処理中に生じる
架橋が本発明の方法に従って製造される人工器官に安定
なコラーゲンマトリックスを産生じ、かつこの人工器官
は一般に吸収されない。
本発明の人工器官は、生物適合性であるばかりでなく、
標準の機械加工技術によって、実質的にいかなる所望の
仕様に形成するのに十分固い材料から得られる。機械加
工された骨は、人工耳のような複雑な形状でさえ、処理
の残りの全工程中その形状を保持する。従って、可撓性
かつ「スポンジ状」の組織にされた後でさえ、脱ミネラ
ル化された骨は所望の形状を保持する。
次に、本発明の人工器官を製造する方法を実施例によっ
て説明する。工程の順序、人工器官の形状並びに本発明
方法及びそれによって製造された人工器官の他の態様に
変更がなされることが当業者には理解される。これらは
本発明の範囲内にある。従って、実施例は本発明を説明
するためで、限定するものではない。
夫施−例上（人工耳の製造） 骨板を屠殺場からもたらされた新鮮な皮をはぎ、ひずめ
を取ったウシの後脚から切断した。この骨板を約１１７
２〜２インチ（約３．８〜５．１　ｃｍ）上方に延びて
いる骨端板の部位で、足首−頭骨関節の上部で切断した
。約３７１６インチ（約４．８ｃｍ）〜１／４インチ（
６，４ｃｍ）の厚さの上部骨の薄い断片を板ノコギリを
用いて切断した。この断片は脂質及び骨髄を全く含んで
いなかった。切断及び機械加工工程の間、骨片を蒸留水
又は食塩水中に頻繁る浸漬した。耳の形状の概略図形を
切断した板上に描き、この外周図形を骨板から切断した
。
さらに、実際の耳軟骨の形状に似せるために、膝用の案
内マークを描いた。１７４インチ（約６．４ｃｍ）の穴
を耳道の開口用に骨片に開けた。この穴をテーパービッ
トを用いてテーパー状にした。
１７４インチ（約６．４　ｃｍ）のドリルビットを用い
て、上記案内マークに従って腔を大まかに形成した。
次いで、この腔を小型高速手持ちドリル及び先細（テー
パー）グラインダーを用いて、大きく、かつなめらかに
して、最終の所望形状を得た。
次ぎに、でき上がった移植体を、完全に脱ミネラル化さ
れるまで、０．６　Ｎ　１（ＣＩ中で浸漬することによ
って脱ミネラル化した。この脱ミネラル化は一般に約２
４時間かかる。移植体が感触によって判定されるような
所望の程度の可撓性になった時に、脱塩処理を停止した
。この時点で、移植体は非常に可撓性であり、かつ実際
の耳の軟骨の組織に伯でいた。また、これはもろいので
、注意深く取扱う必要があった。移植体を脱塩液から取
出し、通常の緩衝食塩水で洗浄した。
次いで、形成された骨片を１００％エタノールで表面洗
浄し、マシン油及び破断を除去した。骨片を１〜２時間
、数回取換えた１００％エタノール中で浸漬した。エタ
ノールは約２５℃に維持された。アルコールを注ぎ出し
、骨片を０．９％の通常の食塩水中で洗浄した。骨片の
外面及び容器を洗浄するために、最初は迅速洗浄を用い
、引続き食塩水中で３０分間の洗浄を２回行なった。
タンニングを最低限１力月間０．６２５％（ｗ／ｖ）の
グルタルアルデヒドを含有するＨ　Ｅ　Ｐ　Ｅ　Ｓ緩衝
液（ｐＦ１６．８〜７．５）中にプロテーゼを浸漬する
ことによって行なった。このタンニングによってプロテ
ーゼの物理的（構造）強度が向上した。
次いで、人工器官を３７℃において、最低８時間から最
高２４時間、４％ホルムアルデヒド、２２．５％エタノ
ール及び１．２％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ、　ｐＨ７，４
）を含有するＨ　Ｅ　Ｐ　Ｅ　Ｓ緩衝液中に浸漬するこ
とによって滅菌した。次いで、この人工器官を洗浄（１
０分間洗浄４回及び６時間洗浄１回）し、移植手術を必
要とするまで、０．０５％のグルタルアルデヒドを含有
するＨＥＰＥＳ緩衝液中に（滅菌容器中に）貯蔵した。
移植手術の前に、人工器官は、残存グルタルアルデヒド
の濃度（ＨＰ　Ｌ　Ｃによって測定可能）が有毒でない
濃度に減少するまで通常の食塩水で洗浄される。
これらの方法によって製造された人工器官は人の耳に非
常に似た複雑な形状及び外形を有していた。一度移植手
術され、皮膚で覆われると、外耳部位は実際の人の耳に
非常に憤て見える。

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）ａ）所望の所定形状に骨片を機械加工し、 ｂ）前記骨片を選択的に脱ミネラル化して、所望の度合
    いの可撓性とし、 ｃ）前記骨片をタンニングする、 ことから成る所定形状の可撓性、生物適合性及び非抗原
    性人工器官を製造する方法。
  2. （２）前記骨片がグルタルアルデヒドでタンニングされ
    る特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. （３）前記骨片を有機溶媒で抽出して、骨片マトリック
    スの多孔度を増大することをさらに包含する特許請求の
    範囲第１項記載の方法。
  4. （４）前記骨片をプロテアーゼで処理して、骨片マトリ
    ックスの多孔度を増大することをさらに包含する特許請
    求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。
  5. （５）前記人工器官を滅菌することをさらに包含する特
    許請求の範囲第１項、第２項又は第３項に記載の方法。
  6. （６）前記骨片が、前記骨片を安定化、かつ強化し、並
    びに生物適合性及び非抗原性にするのに十分な程度に有
    効蛋白質を架橋するのに効果的なタンニング条件下にグ
    ルタルアルデヒドで処理される特許請求の範囲第２項記
    載の方法。
  7. （７）タンニングが０．２％〜０．８％（ｗ／ｖ）のグ
    ルタルアルデヒドを含有する緩衝液中に前記骨片を浸漬
    することによって連成される特許請求の範囲第６項記載
    の方法。
  8. （８）前記骨片が約０．６％（ｗ／ｖ）のグルタルアル
    デヒドを含有する緩衝液中に浸漬される特許請求の範囲
    第７項記載の方法。
  9. （９）前記骨片が最低限約１カ月間グルタルアルデヒド
    でタンニングされる特許請求の範囲第６項、第７項及び
    第８項に記載の方法。
  10. （１０）前記骨片が同種又は異種長骨の顆状部から得ら
    れる特許請求の範囲第１項記載の方法。
  11. （１１）前記骨片の脱ミネラル化が酸を含有する溶液中
    に浸漬することによって達成される特許請求の範囲第１
    項記載の方法。
  12. （１２）前記酸がＨＣＩである特許請求の範囲第１１項
    記載の方法。
  13. （１３）前記溶液が１％までのＥＤＴＡをさらに含有す
    る特許請求の範囲第１１項記載の方法。
  14. （１４）前記骨片をエタノール中に浸漬して、骨片を脱
    脂し、かつマシン油及び破片を除去することをさらに包
    含する特許請求の範囲第１項記載の方法。
  15. （１５）ａ）骨片を粉砕し、 ｂ）得られた骨粉を脱ミネラル化し、 ｃ）前記骨粉をグルタルアルデヒドでタンニングし ｄ）前記骨粉を担体と混合し、 ｅ）前記混合した材料を所望の形状に成形又はキャステ
    ィングする、 ことから成る所定形状の可撓性、生物適合性及び非抗原
    性人工器官を製造する方法。
  16. （１６）特許請求の範囲第１項記載の方法によって製造
    された人工器官。
  17. （１７）人工耳である特許請求の範囲第１６項記載の人
    工器官。
  18. （１８）下顎補充移植体である特許請求の範囲第１６項
    記載の人工器官。
  19. （１９）鼻の部位に移植された特許請求の範囲第１６項
    記載の人工器官。
  20. （２０）脊柱円板である特許請求の範囲第１６項記載の
    人工器官。
  21. （２１）特許請求の範囲第１５項記載の方法によって製
    造された人工器官。
  22. （２２）人工耳である特許請求の範囲第２１項記載の人
    工器官。
  23. （２３）下顎補充移植体である特許請求の範囲第２１項
    記載の人工器官。
  24. （２４）鼻の部位に移植された特許請求の範囲第２１項
    記載の人工器官。
  25. （２５）脊柱円板である特許請求の範囲第１６項記載の
    人工器官。
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