JPS6232878A - サツカロマイセス属の酵母種において組換え蛋白生産を増大させる方法 - Google Patents
サツカロマイセス属の酵母種において組換え蛋白生産を増大させる方法Info
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- JPS6232878A JPS6232878A JP61182846A JP18284686A JPS6232878A JP S6232878 A JPS6232878 A JP S6232878A JP 61182846 A JP61182846 A JP 61182846A JP 18284686 A JP18284686 A JP 18284686A JP S6232878 A JPS6232878 A JP S6232878A
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- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
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- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の背景
サツカロマイセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ）属
の酵母種は、多種の組換えＤＮＡ由来蛋白の発現のため
の宿主として非常に有能であることが証明された。異種
蛋白に糖付加する能力と、多くの蛋白を由来する本来の
蛋白と同様な（４造に折りたたむことが出来るという能
力により、酵母、即°ち、Ｓ、 ｔ Ｌ／ ｅ ’、
ｔ Ｚ （Ｓ、 ｃｅｒｅｖｉ −５ｉａｅ ） は
、一連の生物学的機能を有する、数が増しつつある蛋白
の微生物による発現のための選択される宿主種となった
。
の酵母種は、多種の組換えＤＮＡ由来蛋白の発現のため
の宿主として非常に有能であることが証明された。異種
蛋白に糖付加する能力と、多くの蛋白を由来する本来の
蛋白と同様な（４造に折りたたむことが出来るという能
力により、酵母、即°ち、Ｓ、 ｔ Ｌ／ ｅ ’、
ｔ Ｚ （Ｓ、 ｃｅｒｅｖｉ −５ｉａｅ ） は
、一連の生物学的機能を有する、数が増しつつある蛋白
の微生物による発現のための選択される宿主種となった
。
を生物学的物質の生産のための宿主として利用してきた
。そのような応用の１例が、Ｂ型肝炎ウィルスにより惹
起され病気のためのワクチンとしてのＢ型肝炎衣面抗原
（ＨＢｓＡｇ ）の生産である。典型的には研究者らに
、生産様菌株を、親または野生菌株から判別させ得る栄
養要求性のマーカーをもった半数体菌株を用いてきた。
。そのような応用の１例が、Ｂ型肝炎ウィルスにより惹
起され病気のためのワクチンとしてのＢ型肝炎衣面抗原
（ＨＢｓＡｇ ）の生産である。典型的には研究者らに
、生産様菌株を、親または野生菌株から判別させ得る栄
養要求性のマーカーをもった半数体菌株を用いてきた。
このようなマーカーは劣性であるから、これらマーカー
を有する半数坏直株は、対応する２倍体菌株より容易に
取得される。それにも拘らず、倍数体そのものは、異種
組換え体由来蛋白の発現のための宿主として特定の菌株
を選択する際の明瞭な因子とはなり得ない。
を有する半数坏直株は、対応する２倍体菌株より容易に
取得される。それにも拘らず、倍数体そのものは、異種
組換え体由来蛋白の発現のための宿主として特定の菌株
を選択する際の明瞭な因子とはなり得ない。
組換えＤＮＡ−発現蛋白の単位培養童画シの生産性を増
大させるのに有用なサツカロマイセス属からの種の宿主
菌株を供給することが本発明の目的である。もう一つの
目的は、組換えＤＮＡ−発現ＨＢｓＡｇ の単位培養
童画シの生産性を増大させるのに有用なサツカロマイセ
ス属からの種の宿主菌株を供給することである。本発明
のこれらならびにその他の目的は以下の記載から明らか
になろう。
大させるのに有用なサツカロマイセス属からの種の宿主
菌株を供給することが本発明の目的である。もう一つの
目的は、組換えＤＮＡ−発現ＨＢｓＡｇ の単位培養
童画シの生産性を増大させるのに有用なサツカロマイセ
ス属からの種の宿主菌株を供給することである。本発明
のこれらならびにその他の目的は以下の記載から明らか
になろう。
Ｓ、セレビシェ中での組換えＨＢｓＡｇ の生産性は
、半数体菌株中よりも２倍体菌株および高倍数体菌株中
での方が高い。従って、そのような菌株はサツカロマイ
セス属からの種における組換え蛋白の発現のだめの宿主
として、単位培養量当シの蛋白収量増大という意味にお
いてよシ有用である。
、半数体菌株中よりも２倍体菌株および高倍数体菌株中
での方が高い。従って、そのような菌株はサツカロマイ
セス属からの種における組換え蛋白の発現のだめの宿主
として、単位培養量当シの蛋白収量増大という意味にお
いてよシ有用である。
本発明は、組換えＤＮＡ由来蛋白の生産性増大のために
有用な半数体より大きな倍数性を有するサツカロマイセ
ス属からの種の菌株に関する。本発明はまた、組換えＤ
ＮＡ由米ＨＢｓＡｇ の単位培養量当りの生産性増大
のための該菌株応用にも関する。
有用な半数体より大きな倍数性を有するサツカロマイセ
ス属からの種の菌株に関する。本発明はまた、組換えＤ
ＮＡ由米ＨＢｓＡｇ の単位培養量当りの生産性増大
のための該菌株応用にも関する。
Ｓ、セレビシェの２倍体菌株は、性衣現型αおよびａで
ろる２つの半数体菌株の交配により構築される。該２倍
体菌株および半数体” 菌株は各々、Ｓ、セレビシェ
中でＨＢ ｓ Ａ ｇ の発現を指示することのできる
プラスミドにより形質転侯される。形質転換株はクロー
ン化され、液体培地中で、高細胞密度にまで生育させる
。該細胞は溶解さ扛、ラジオイムノアッセイ（放射能を
用いる免疫検定法）によりＨＢｓＡｇ の生産が検定
さｎる。２倍体形質転換株は、半数体形質転換株に比し
、全細胞蛋白当シ、約２倍量多いパーセンテージまでＨ
ＢｓＡｇ 全生産する。ざらに、該２倍体形質転換株
は、半数体形質転換株に比し、単位培養量当り約７倍高
い全収量までＨＢｓＡｇ 全生産する。
ろる２つの半数体菌株の交配により構築される。該２倍
体菌株および半数体” 菌株は各々、Ｓ、セレビシェ
中でＨＢ ｓ Ａ ｇ の発現を指示することのできる
プラスミドにより形質転侯される。形質転換株はクロー
ン化され、液体培地中で、高細胞密度にまで生育させる
。該細胞は溶解さ扛、ラジオイムノアッセイ（放射能を
用いる免疫検定法）によりＨＢｓＡｇ の生産が検定
さｎる。２倍体形質転換株は、半数体形質転換株に比し
、全細胞蛋白当シ、約２倍量多いパーセンテージまでＨ
ＢｓＡｇ 全生産する。ざらに、該２倍体形質転換株
は、半数体形質転換株に比し、単位培養量当り約７倍高
い全収量までＨＢｓＡｇ 全生産する。
現された異種組慄えＤＮＡ由来蛋白の１例にすぎない。
従って、本分野の熟練者にとっては、どのような異種組
換えＤＮＡ由来蛋白も発現ならびに体積当シの生産１生
を増大させる目的で、２倍体菌株中で発現てせ得ること
は明らかであろう。概念的には、２倍体、圃胞の利用は
、半数体細胞の利用に比して、細胞の活力および細胞の
大きさを増大させることになる。この概念は、容易に、
より高い倍数性の株にまで拡張され得る。従って、本分
野の熟練者にとっては、２倍体より高い他の倍数性を有
する菌株、即ち、３倍体、４倍体または８倍体が、同目
的に有用であることは明らかであろう。半数体菌株から
２倍体菌株を生産する公知の方法がいくつかある。これ
らの方法は、交配およびプロトプラスト融合を含む。従
って、本分野の熟練者にとっては半数体以上の倍数性を
有する菌株を生産するためのどのような方法も本目的に
用いられることは明らかであろう。
換えＤＮＡ由来蛋白も発現ならびに体積当シの生産１生
を増大させる目的で、２倍体菌株中で発現てせ得ること
は明らかであろう。概念的には、２倍体、圃胞の利用は
、半数体細胞の利用に比して、細胞の活力および細胞の
大きさを増大させることになる。この概念は、容易に、
より高い倍数性の株にまで拡張され得る。従って、本分
野の熟練者にとっては、２倍体より高い他の倍数性を有
する菌株、即ち、３倍体、４倍体または８倍体が、同目
的に有用であることは明らかであろう。半数体菌株から
２倍体菌株を生産する公知の方法がいくつかある。これ
らの方法は、交配およびプロトプラスト融合を含む。従
って、本分野の熟練者にとっては半数体以上の倍数性を
有する菌株を生産するためのどのような方法も本目的に
用いられることは明らかであろう。
サツカロマイセス属は色々の種からなっている。種々の
異種ポリペプチドの組換えＤＮＡ−仲介発現のための宿
主として最も普通に用いられるのはサツカロマイセス・
セレビシェ、あるいはパン酵母、である。しかしながら
、サツカロマイセス属の他の種間の差違は常に明確なも
のではナク、色々の種が、多くの目的のために交互に利
用できる。従って、本分野の熟練者にとって、Ｓ、セレ
ビシェについて示されたような、半数体よりも高い倍数
性をもつ菌株を用いるという概念が、カルルスベルゲン
シス（ｃａｒｌｓｂｅｒｇｅｎｓｉｓ）、ウバラム（ｕ
ｖａｒｕｍ）、ルクシ（ｒｏｕｘｉｉ）、モンタナ（ｍ
ｏｎｔａｎｕｇ）、クルーベリ（ｋｌｕｙｖｅｒｌ）、
を含み、しかし、それに限定されないサツカロマイセス
属の他の種にまで拡張することは明らかであろう。さら
に、本分野の熟練者にとって、本目的のために ツ ロ
マ ス属からの１種以上より、半数体以上の高倍数性
を有する菌株が得られることも明らかであろう。
異種ポリペプチドの組換えＤＮＡ−仲介発現のための宿
主として最も普通に用いられるのはサツカロマイセス・
セレビシェ、あるいはパン酵母、である。しかしながら
、サツカロマイセス属の他の種間の差違は常に明確なも
のではナク、色々の種が、多くの目的のために交互に利
用できる。従って、本分野の熟練者にとって、Ｓ、セレ
ビシェについて示されたような、半数体よりも高い倍数
性をもつ菌株を用いるという概念が、カルルスベルゲン
シス（ｃａｒｌｓｂｅｒｇｅｎｓｉｓ）、ウバラム（ｕ
ｖａｒｕｍ）、ルクシ（ｒｏｕｘｉｉ）、モンタナ（ｍ
ｏｎｔａｎｕｇ）、クルーベリ（ｋｌｕｙｖｅｒｌ）、
を含み、しかし、それに限定されないサツカロマイセス
属の他の種にまで拡張することは明らかであろう。さら
に、本分野の熟練者にとって、本目的のために ツ ロ
マ ス属からの１種以上より、半数体以上の高倍数性
を有する菌株が得られることも明らかであろう。
以下の例示は、本発明を説明するが、しかし、それだけ
に限定するものではない：例示１゜ Ｓ．セレシュの半数体および倍数体菌株におけるＨＢｓ
Ａｇの生産 Ｓ６セレビシエの２倍体菌株は、２種の半数体菌株（２
１５０−２−３交配型ａおよびＬＬ２０−１１ｚ交配型
α）の交配によって構築された。該２倍体菌株および半
数体親菌株の各々は、Ｓ、セレビシェ中でＨＢ ｓ Ａ
ｇ の発現を指示し得るプラスミドｐＨＢ５５６−ＧＡ
Ｐ３４７／３３により形質転換された。このプラスミド
は以下の機能型配列を含む：（１）ニジエリシア・コリ
ー Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ！Ｌす」 における選択お
よび増幅 （２） Ｓ 、セレビシェにおける選択および増幅（３
） Ｓ 、セレビシェにおける転写開始および終結 （４）完全なＨＢｓＡｇ コード配列。
に限定するものではない：例示１゜ Ｓ．セレシュの半数体および倍数体菌株におけるＨＢｓ
Ａｇの生産 Ｓ６セレビシエの２倍体菌株は、２種の半数体菌株（２
１５０−２−３交配型ａおよびＬＬ２０−１１ｚ交配型
α）の交配によって構築された。該２倍体菌株および半
数体親菌株の各々は、Ｓ、セレビシェ中でＨＢ ｓ Ａ
ｇ の発現を指示し得るプラスミドｐＨＢ５５６−ＧＡ
Ｐ３４７／３３により形質転換された。このプラスミド
は以下の機能型配列を含む：（１）ニジエリシア・コリ
ー Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ！Ｌす」 における選択お
よび増幅 （２） Ｓ 、セレビシェにおける選択および増幅（３
） Ｓ 、セレビシェにおける転写開始および終結 （４）完全なＨＢｓＡｇ コード配列。
形質転換株はクローン化され、選択培地中で液体培養で
生育させられた。該細胞はガラス・ビーズにより破壊さ
れ、ラジオイムノアッセイ（ＡＵＳＴＲＩＡ■、アボッ
ト（Ａｂｂｏｔｔ ） ）にＬ ｐ ＨＢｓＡｇ の
生産につき検定された；この活性はローリ−（Ｌｏｗｒ
ｙ ）検定により決定された全蛋白量と比較された。該
２培体形質転換株は、半数体形質転換株に比し、全細胞
蛋白当シ、約２倍量多いパーセンテージまでＨＢｓＡｇ
全生産した。さらに、該２培体形質転換株は半数体
形質転換株に比し、単位培養当シ、約７倍高い全収量ま
でＨＢａＡｇ を生産した。
生育させられた。該細胞はガラス・ビーズにより破壊さ
れ、ラジオイムノアッセイ（ＡＵＳＴＲＩＡ■、アボッ
ト（Ａｂｂｏｔｔ ） ）にＬ ｐ ＨＢｓＡｇ の
生産につき検定された；この活性はローリ−（Ｌｏｗｒ
ｙ ）検定により決定された全蛋白量と比較された。該
２培体形質転換株は、半数体形質転換株に比し、全細胞
蛋白当シ、約２倍量多いパーセンテージまでＨＢｓＡｇ
全生産した。さらに、該２培体形質転換株は半数体
形質転換株に比し、単位培養当シ、約７倍高い全収量ま
でＨＢａＡｇ を生産した。
菌株 蛋白（■） 体積（−）半
数体（２１５０−２−３） ０．８５ １．
２８０．６３ ０．９２ １．７６ １．３６ ０．７９ １．２６ 平均＝ １．０１ 平均＝１．１９（ＬＬ２０−１
１ｚ） ２．４０ １０．８１１・７５
６．６９ ２．４２ ８．３６ 平均＝ ２．１４ 平均＝８．１６２倍体菌株の比
活性は、半数体のものよシ２．１４／１．０１ ＝２．
１−倍高い。
数体（２１５０−２−３） ０．８５ １．
２８０．６３ ０．９２ １．７６ １．３６ ０．７９ １．２６ 平均＝ １．０１ 平均＝１．１９（ＬＬ２０−１
１ｚ） ２．４０ １０．８１１・７５
６．６９ ２．４２ ８．３６ 平均＝ ２．１４ 平均＝８．１６２倍体菌株の比
活性は、半数体のものよシ２．１４／１．０１ ＝２．
１−倍高い。
２倍体菌株の体積当り生産性は、半数体のものよりｓ、
１６／１．１９＝６．９−倍高い。
１６／１．１９＝６．９−倍高い。
出願人 メルク エンド カムパニーインコーボレー
テツド
テツド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、倍数性が２に等しいかそれ以上である、異種ＤＮＡ
を含むベクターの存在により形 質転換された￥サツカロマイセス￥属からの種の菌株。 ２、倍数性が２に等しい特許請求の範囲第１項の￥サツ
カロマイセス￥属からの種の菌株。 ３、倍数性が２以上である特許請求の範囲第１項の￥サ
ツカロマイセス￥属からの種の菌株。 ４、異種ＤＮＡが、Ｂ型肝炎ウィルスの少くとも一部を
コードする、特許請求の範囲第 １項の￥サツカロマイセス￥属からの種の菌株。 ５、異種ＤＮＡが、Ｂ型肝炎ウィルスの少くとも一部を
コードする、特許請求の範囲第 ２項の￥サツカロマイセス￥属からの種の菌株。 ６、異種ＤＮＡが、Ｂ型肝炎ウィルスの少くとも一部を
コードする、特許請求の範囲第 ３項の￥サツカロマイセス￥属からの種の菌株。 ７、異種ＤＮＡが、実質的に全ＨＢｓＡｇをコードする
、特許請求の範囲第１項の￥サツカロマイセス￥属から
の種の菌株。 ８、異種ＤＮＡが、実質的に全ＨＢｓＡｇをコードする
、特許請求の範囲第２項の￥サツカロマイセス￥属から
の種の菌株。 ９、異種ＤＮＡが、実質的に全ＨＢｓＡｇをコードする
、特許請求の範囲第３項の￥サツカロマイセス￥属から
の種の菌株。 １０、異種ＤＮＡが、Ａ型肝炎ウィルスのプレーＳ領域
の少くとも一部をコードする、特 許請求の範囲第１項の￥サツカロマイセス￥属からの種
の菌株。 １１、異種ＤＮＡが、Ｂ型肝炎ウィルスのプレーＳ領域
の少くとも一部をコードする、特 許請求の範囲第２項の￥サツカロマイセス￥属からの種
の菌株。 １２、異種ＤＮＡが、Ｂ型肝炎ウィルスのプレーＳ領域
の少くとも一部をコードする、特 許請求の範囲第３項の￥サツカロマイセス￥属からの種
の菌株。 １３、一方または両方が、Ｂ型肝炎ウィルスの少くとも
一部の発現を指示することの可能 なプラスミドにより形質転換された２つの 半数体親菌株から得られた￥サツカロマイセス￥属から
の種の２倍体菌株。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76259685A | 1985-08-05 | 1985-08-05 | |
| US762596 | 1991-09-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6232878A true JPS6232878A (ja) | 1987-02-12 |
Family
ID=25065526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61182846A Pending JPS6232878A (ja) | 1985-08-05 | 1986-08-05 | サツカロマイセス属の酵母種において組換え蛋白生産を増大させる方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0211767B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6232878A (ja) |
| DE (1) | DE3677851D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008132832A (ja) * | 2006-11-27 | 2008-06-12 | Isuzu Motors Ltd | 車両のキャブロック機構 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0277770A1 (en) * | 1987-02-02 | 1988-08-10 | Merck & Co. Inc. | Alpha-mating factor promoter is modified by deleting pre-pro secretory leader sequence |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU584580B2 (en) * | 1982-09-08 | 1989-06-01 | Smith Kline - Rit | Hepatitis B virus vaccine |
| CA1341302C (en) * | 1983-02-22 | 2001-10-09 | Rae Lyn Burke | Yeast expression systems with vectors having gapdh or pyk promoters and synthesis of foreign protein |
| WO1986007091A1 (en) * | 1985-05-21 | 1986-12-04 | Biotechnica International, Inc. | Yeast expressing glucoamylase |
-
1986
- 1986-08-04 EP EP86401739A patent/EP0211767B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-04 DE DE8686401739T patent/DE3677851D1/de not_active Revoked
- 1986-08-05 JP JP61182846A patent/JPS6232878A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008132832A (ja) * | 2006-11-27 | 2008-06-12 | Isuzu Motors Ltd | 車両のキャブロック機構 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0211767B1 (en) | 1991-03-06 |
| EP0211767A1 (en) | 1987-02-25 |
| DE3677851D1 (de) | 1991-04-11 |
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