JPS62277328A - ワクチン - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
6、発明の詳細な説明
本発明は新規なワクチンの製造およびこれらのワクチン
の使用に関する。さらに特に、本発明は少なくとも二種
の成分を含み、その一つが抗原のT細胞およびB細胞決
定基部分に免疫学的に相当し、他の一つがアジュバント
として作用するワクチンに関する。
の使用に関する。さらに特に、本発明は少なくとも二種
の成分を含み、その一つが抗原のT細胞およびB細胞決
定基部分に免疫学的に相当し、他の一つがアジュバント
として作用するワクチンに関する。
古典的には、ワクチンは宿主に殺したまたは弱毒化した
微生物を導入して、宿主における微生物の病原性作用を
望ましくは回避しながら、微生物に対する正常な免凝応
答を開始させることにより製造されている。
微生物を導入して、宿主における微生物の病原性作用を
望ましくは回避しながら、微生物に対する正常な免凝応
答を開始させることにより製造されている。
本発明によるワクチンが有効である感染性微生物1/抗
原はいづれかの種類の感染性微生物、たとえばイー、コ
リ(E、 Co11 ) 、コリネバクテリウム ジフ
テリアエ(Corynebacterium diph
theri−ae )、サルモネラ チフィ(Salm
onella typi)、ストレフトコツカス プニ
ューモニア二(5tre−ptococctxs pn
eumoniae )、ビブリオ コレラエ(Vibr
io choleras )、マイコバクテリアエ(M
ycobacteriae )のような細菌、肝炎−1
破傷風−、インフルエンザ−、ポリオ−1乳頭帳−1足
およびロー、ライノー風疹−、ハシカー、ムンプス−1
狂犬病−1水痘−1百日咳−、デツクスー、脳性心筋炎
(encephalomyocarditis ) ’
%−またはレトロ−ウィルスのようなウィルス、トリパ
ノゾーマ(trypanosoma )またはプラスモ
ジア(plasmodia )のような原虫類、寄生虫
、カビおよびその他の微生物のようなワクチンを投与し
ようとする宿主に寄生性の微生物から選択できる。
原はいづれかの種類の感染性微生物、たとえばイー、コ
リ(E、 Co11 ) 、コリネバクテリウム ジフ
テリアエ(Corynebacterium diph
theri−ae )、サルモネラ チフィ(Salm
onella typi)、ストレフトコツカス プニ
ューモニア二(5tre−ptococctxs pn
eumoniae )、ビブリオ コレラエ(Vibr
io choleras )、マイコバクテリアエ(M
ycobacteriae )のような細菌、肝炎−1
破傷風−、インフルエンザ−、ポリオ−1乳頭帳−1足
およびロー、ライノー風疹−、ハシカー、ムンプス−1
狂犬病−1水痘−1百日咳−、デツクスー、脳性心筋炎
(encephalomyocarditis ) ’
%−またはレトロ−ウィルスのようなウィルス、トリパ
ノゾーマ(trypanosoma )またはプラスモ
ジア(plasmodia )のような原虫類、寄生虫
、カビおよびその他の微生物のようなワクチンを投与し
ようとする宿主に寄生性の微生物から選択できる。
ウィルス性肝炎は人類の最も重大な征服し難い病気の一
つにあげられ続けている。一般用語で「ウィルス性肝炎
j (uiral hepatitis )は原則的に
Blfi肝炎(血清肝炎)をさす用語であるが、その他
の既知のウィルスおよびサイトメがロウイルスがヒトに
おいて肝炎を発症させることができる。肝炎はその肝臓
に対する集中的攻撃について特に知られているが、この
病気はその他の臓器にも影響を及ぼす。
つにあげられ続けている。一般用語で「ウィルス性肝炎
j (uiral hepatitis )は原則的に
Blfi肝炎(血清肝炎)をさす用語であるが、その他
の既知のウィルスおよびサイトメがロウイルスがヒトに
おいて肝炎を発症させることができる。肝炎はその肝臓
に対する集中的攻撃について特に知られているが、この
病気はその他の臓器にも影響を及ぼす。
1965乍に、Blomberは成る人間の血液中を循
環している抗原を発見した( J、 Am、 Med、
As5oc。
環している抗原を発見した( J、 Am、 Med、
As5oc。
191.541頁(1965年)およびAnn、 In
t。
t。
Me d、、66.924頁(1967’f−))。こ
の物質は欠いでPr1n(lにより、この病因物質に慢
性的に感染している人間により多量に産生きれることが
見い出された( Proc、 Natl、 Acad、
Sci、 (米国)、60.814頁(1968年)
〕。
の物質は欠いでPr1n(lにより、この病因物質に慢
性的に感染している人間により多量に産生きれることが
見い出された( Proc、 Natl、 Acad、
Sci、 (米国)、60.814頁(1968年)
〕。
これに感染する危険が増大している人々にとって、B型
肝炎ワクチンには緊急の必要性がある。
肝炎ワクチンには緊急の必要性がある。
このような人々には保健機関および実験室で動く人々お
よび(1)血液透析を続ける必要がある人、(2)輸血
または血液製剤の投与を繰返す必要がある人、(3)免
疫抑制剤または細胞毒性薬剤での処置を必要としている
人、および(4)免疫応答の低下を付随する悪性の病気
および障害の処置を必要としている人が含″!れる。さ
らに、ワクチンはB型肝炎感染が流行している成る地域
に生きている人々にとっても必要である。
よび(1)血液透析を続ける必要がある人、(2)輸血
または血液製剤の投与を繰返す必要がある人、(3)免
疫抑制剤または細胞毒性薬剤での処置を必要としている
人、および(4)免疫応答の低下を付随する悪性の病気
および障害の処置を必要としている人が含″!れる。さ
らに、ワクチンはB型肝炎感染が流行している成る地域
に生きている人々にとっても必要である。
HBV用の現在のワクチンは慢性的にHBVに感染して
いる献血者からの血漿から精製され、不活性化されたウ
ィルス表面被膜の亜ウィルス成分(HBsAg )より
なる( McAuliffe等によるBev。
いる献血者からの血漿から精製され、不活性化されたウ
ィルス表面被膜の亜ウィルス成分(HBsAg )より
なる( McAuliffe等によるBev。
rnfsct、 Dis、、2.470頁(1980年
)〕。
)〕。
臨床実験では現行のHBsAgワクチンの安全性および
有効性が証明されているが、このようなワクチンは供給
が限定され、特にHBV病の高発生率を有する国々にと
って、比較的高価である。
有効性が証明されているが、このようなワクチンは供給
が限定され、特にHBV病の高発生率を有する国々にと
って、比較的高価である。
本発明はワクチンの改良およびワクチンに関する。
マラリャは長年の多大の研究にもかかわらず重大に広く
漫延している病気であるが、ワクチンは開発されていな
い。この点については、たとえば5cience s
226巻、679頁(1984年11月9日)が参照で
きる。実験的には、人間を含む呻乳動物は照射処理され
た胞子小体を用いるワクチン生成による、マラリア、プ
ラスモジウムの病因学的薬剤により感染に対して防菌さ
れている( C1yde 等によるAm、 J、 Tr
op、 Mad、 Hyg、、24.397頁(197
5年)およびRieckman等によるBull、 w
Ho 、 57 (5upp、 1 )、261頁(1
979年)〕。Yoshida等は5cience 、
207.71頁(1981]年)で、このような防御
が胞子小体の表面上のタンパク質、サーカムスボロゾイ
ト(circumsporozoite ) (C8)
タンパク質に対して向けられた抗体により少なくとも部
分的に仲介されること;CSタンパク質に対して生じた
モノクロナル抗体がインビトロで感染性を中和し、イン
ビボで動物を防御することを報告している。
漫延している病気であるが、ワクチンは開発されていな
い。この点については、たとえば5cience s
226巻、679頁(1984年11月9日)が参照で
きる。実験的には、人間を含む呻乳動物は照射処理され
た胞子小体を用いるワクチン生成による、マラリア、プ
ラスモジウムの病因学的薬剤により感染に対して防菌さ
れている( C1yde 等によるAm、 J、 Tr
op、 Mad、 Hyg、、24.397頁(197
5年)およびRieckman等によるBull、 w
Ho 、 57 (5upp、 1 )、261頁(1
979年)〕。Yoshida等は5cience 、
207.71頁(1981]年)で、このような防御
が胞子小体の表面上のタンパク質、サーカムスボロゾイ
ト(circumsporozoite ) (C8)
タンパク質に対して向けられた抗体により少なくとも部
分的に仲介されること;CSタンパク質に対して生じた
モノクロナル抗体がインビトロで感染性を中和し、イン
ビボで動物を防御することを報告している。
CSタンパク質は種属内で高度に進展的に保存されてい
るように見做されるが種属間では全く異なっている。
るように見做されるが種属間では全く異なっている。
種々の種属のプラスモジウムが人間に感染することが知
られている。これらには、P、 falciparum
(ファルシパルム)、P、 vivax(ビハックス)
、p、 yoelii (ヨーリイ)、P、 ’ova
le (オーバル)、p、 malariae (マラ
リアエ)があり、後の二4の発生頻度はかなり低いつ将
に重要なその他の腫属にはP、 berghsi (ベ
ルディ)およびP、 krlovlesi(ノーレイゾ
)があり、これらの種の宿主はそれぞれげつ両目動物お
よびサルである。
られている。これらには、P、 falciparum
(ファルシパルム)、P、 vivax(ビハックス)
、p、 yoelii (ヨーリイ)、P、 ’ova
le (オーバル)、p、 malariae (マラ
リアエ)があり、後の二4の発生頻度はかなり低いつ将
に重要なその他の腫属にはP、 berghsi (ベ
ルディ)およびP、 krlovlesi(ノーレイゾ
)があり、これらの種の宿主はそれぞれげつ両目動物お
よびサルである。
成る形の人間マラリアワクチンがまもなく試験されると
いう期待が現在高まっているが、特定の抗原が一段階で
さえも、最初の選択として出現する前にかなりの時間が
多分必要である( McGregar工、によるPar
asitologyToday 、 1.1〜33
頁(1985I−))。ライノウイルスばRNAウィル
スであり、慣用のウィルス分類によれば、これらのウィ
ルスifiピコルナ(Picorna )ウィルスの一
族内で遺伝子を形成する。これらのウィルスは人間の上
部呼吸器管を攻撃し、風邪、咳、唆声等を導く急性感染
症を生じさせ、一般に風邪と称されている。ライノウイ
ルスにより生じる感染症は中でも人間において最も一般
的な病気であり、風邪は生物を一時的に弱くする。これ
はその他のウィルスまたは細菌により生じる第二′?:
!、、感染を生じさせることがあり、これらのウィルス
および細菌は成る状況下において、重大な病気をもたら
すことがある。さらに、ライノウイルスにより生じる経
済的損害も顕著である。米国において、ライノウイルス
感染は年間で200万の作業日または勉強日より多くを
損失させるものと結論されている。
いう期待が現在高まっているが、特定の抗原が一段階で
さえも、最初の選択として出現する前にかなりの時間が
多分必要である( McGregar工、によるPar
asitologyToday 、 1.1〜33
頁(1985I−))。ライノウイルスばRNAウィル
スであり、慣用のウィルス分類によれば、これらのウィ
ルスifiピコルナ(Picorna )ウィルスの一
族内で遺伝子を形成する。これらのウィルスは人間の上
部呼吸器管を攻撃し、風邪、咳、唆声等を導く急性感染
症を生じさせ、一般に風邪と称されている。ライノウイ
ルスにより生じる感染症は中でも人間において最も一般
的な病気であり、風邪は生物を一時的に弱くする。これ
はその他のウィルスまたは細菌により生じる第二′?:
!、、感染を生じさせることがあり、これらのウィルス
および細菌は成る状況下において、重大な病気をもたら
すことがある。さらに、ライノウイルスにより生じる経
済的損害も顕著である。米国において、ライノウイルス
感染は年間で200万の作業日または勉強日より多くを
損失させるものと結論されている。
さらに、近年、大都市集団におけるライノウイルス感染
が格別に増加している。大部分のその他の感染性病気は
問題の病原体から永久的または長期持続的免疫を付与さ
れるけれども、ライノウイルスにより生じる感染は度々
再現される。いづれかの持続性免疫が存在しない理由は
ライノウイルスには多類の種が存在することにある。現
在までに、100種以上のライノウイルスが単離されて
おり、これらは相互に非常に僅かな免疫学的交差反応を
示すか、または全くこのような反応を示さない。
が格別に増加している。大部分のその他の感染性病気は
問題の病原体から永久的または長期持続的免疫を付与さ
れるけれども、ライノウイルスにより生じる感染は度々
再現される。いづれかの持続性免疫が存在しない理由は
ライノウイルスには多類の種が存在することにある。現
在までに、100種以上のライノウイルスが単離されて
おり、これらは相互に非常に僅かな免疫学的交差反応を
示すか、または全くこのような反応を示さない。
感染が発生した後に、特定のウィルス櫨に対する抗体が
検出できるが、これらは別種のライノウイルスに対する
防護には寄与しない。上界中を多数の種のライノウイル
スが循環しているために、ライノウィルスによる反復感
染が可能である。
検出できるが、これらは別種のライノウイルスに対する
防護には寄与しない。上界中を多数の種のライノウイル
スが循環しているために、ライノウィルスによる反復感
染が可能である。
従って、EPA 0192175の目的の一つはライノ
ウイルスにより生じる感染からの防仰を与える薬剤を製
造することにあつ友。これらは完全ウィルスに対する免
疫応答を刺激するためて使用できる。ポリオウィルスに
対する免疫応答を刺激するためにオリゴペプチドを使用
する研究が発表されているC Emini、E、A、、
Jameson 、 B、A、およびWimmer 、
E、によるNature (London ) 30
.699〜703頁(1983乍)〕;同様の研究はま
た足および口(foot and mouth )ウィ
ルスの場合について行なわれている( Bittle
、 J、L、、Houghton、 R,A、、Ale
xander 、 H,,5hinnick 。
ウイルスにより生じる感染からの防仰を与える薬剤を製
造することにあつ友。これらは完全ウィルスに対する免
疫応答を刺激するためて使用できる。ポリオウィルスに
対する免疫応答を刺激するためにオリゴペプチドを使用
する研究が発表されているC Emini、E、A、、
Jameson 、 B、A、およびWimmer 、
E、によるNature (London ) 30
.699〜703頁(1983乍)〕;同様の研究はま
た足および口(foot and mouth )ウィ
ルスの場合について行なわれている( Bittle
、 J、L、、Houghton、 R,A、、Ale
xander 、 H,,5hinnick 。
T、M、、5utcliffe 、 J、G、、Ler
ner 、 R,A、、Rowlands 、 D、
1 、およびBrown、 F、によるNature(
London )、298.30〜63頁(1982年
) ; Pfa、ff 、 E、、Mussgay 、
M、、Bi>hm 、 H。
ner 、 R,A、、Rowlands 、 D、
1 、およびBrown、 F、によるNature(
London )、298.30〜63頁(1982年
) ; Pfa、ff 、 E、、Mussgay 、
M、、Bi>hm 、 H。
Ol、5chulz X()、E、および5chall
er 、 、H,によるEMBO,T、、1.869〜
874頁(1982年)〕。
er 、 、H,によるEMBO,T、、1.869〜
874頁(1982年)〕。
ニジエリチア コリ(Escherichia col
i )および類似細菌により発病するような人間および
動物における一場病は一般に胃湯器管内の体液平衡を&
!i、taする作用をする毒素の産生をもたらす。この
結果として、胃腸器管の上皮細胞からの過度の体液およ
び電解質の産生が生じる( Moon 、 J、W。
i )および類似細菌により発病するような人間および
動物における一場病は一般に胃湯器管内の体液平衡を&
!i、taする作用をする毒素の産生をもたらす。この
結果として、胃腸器管の上皮細胞からの過度の体液およ
び電解質の産生が生じる( Moon 、 J、W。
によるAdv、 Vet、 Sci、 and Com
pt、 Mad、、18:179〜211頁(1974
年)〕。−例として、成る種のE、 coliは人間お
よび着筆の牧場動物においてコレラ様の病気を発病させ
、この病気は熱安定性であるSTおよび熱不安定性であ
るLTとして単離され、同定されている2種の毒素のど
ちらかの作用によるものでありうる( Kohler、
E、M。
pt、 Mad、、18:179〜211頁(1974
年)〕。−例として、成る種のE、 coliは人間お
よび着筆の牧場動物においてコレラ様の病気を発病させ
、この病気は熱安定性であるSTおよび熱不安定性であ
るLTとして単離され、同定されている2種の毒素のど
ちらかの作用によるものでありうる( Kohler、
E、M。
によるAm、 J、 Vet、 Res、、29:22
63〜2274頁(1968年) : Gles 、
C,L、およびBarnum 、 D、A、によるJ、
Imf、 Dis、、120=419〜426頁(1
968年)。
63〜2274頁(1968年) : Gles 、
C,L、およびBarnum 、 D、A、によるJ、
Imf、 Dis、、120=419〜426頁(1
968年)。
最近の研究では、身体の一部分で病原体が充分に増頌す
るために?−1:、病原体が細胞表面に接着する能力を
有し、増埴できることが必要であることが示された。噌
埴後に、病原体は望ましくない症状を生じさせる、毒素
のような病因物質を産生ずる( 5cience、20
9.1103〜1106頁(1980年9月)〕。この
接着に安する接〉d物質(adhesin )は典快的
には、ピリ(pili )と称される構造体であり、ピ
リは細菌細胞表面上の糸状突起物であり、そして典型的
には、病原体が病気を発病させる場合に必要なものであ
る。
るために?−1:、病原体が細胞表面に接着する能力を
有し、増埴できることが必要であることが示された。噌
埴後に、病原体は望ましくない症状を生じさせる、毒素
のような病因物質を産生ずる( 5cience、20
9.1103〜1106頁(1980年9月)〕。この
接着に安する接〉d物質(adhesin )は典快的
には、ピリ(pili )と称される構造体であり、ピ
リは細菌細胞表面上の糸状突起物であり、そして典型的
には、病原体が病気を発病させる場合に必要なものであ
る。
病原体に対する免疫はこれらが産生ずる毒素に対して免
疫することにより付与することができ、(Dobres
cu 、 L、およびHuygelen 、 C−によ
るZpl、 Det、 Med、 B、 23 : 7
9〜88(1976年)〕そしてまた接着因子に対して
免疫することにより付与することができる〔Jones
、 G、W、およびRuLl、sr 、 J 、M、
によるAm、 J、 of C11nicalNutr
ition 、 27.1441〜1449頁(197
4年12月)、Nagy 、 BによるInfect、
Immun、、27.21〜24頁(1980年1月
)。このような免疫を付与するワクチンはそれら自体が
前記のような障害性物質についての遺伝子を含有する殺
した病原体を用いて製造されている。さらに、ワクチン
は純粋な接着物質それ自体を用いても製造されている。
疫することにより付与することができ、(Dobres
cu 、 L、およびHuygelen 、 C−によ
るZpl、 Det、 Med、 B、 23 : 7
9〜88(1976年)〕そしてまた接着因子に対して
免疫することにより付与することができる〔Jones
、 G、W、およびRuLl、sr 、 J 、M、
によるAm、 J、 of C11nicalNutr
ition 、 27.1441〜1449頁(197
4年12月)、Nagy 、 BによるInfect、
Immun、、27.21〜24頁(1980年1月
)。このような免疫を付与するワクチンはそれら自体が
前記のような障害性物質についての遺伝子を含有する殺
した病原体を用いて製造されている。さらに、ワクチン
は純粋な接着物質それ自体を用いても製造されている。
後天性免疫−不全症候群(AcquiredTmmun
o−deficiency Syndrome )に係
るワクチンの製造に対するかなりの研究が進められてい
る。
o−deficiency Syndrome )に係
るワクチンの製造に対するかなりの研究が進められてい
る。
最近、Capon等は分子的にクローン化した後天性免
疫不全症候群ポリペプチドを開示し、後天性免疫不全症
候群て付随するレトロウィルス(retro−uiru
ses )に対して抵抗性を付与するこの症候群に対す
るワクチンを開示した( EPA 0187041 )
。
疫不全症候群ポリペプチドを開示し、後天性免疫不全症
候群て付随するレトロウィルス(retro−uiru
ses )に対して抵抗性を付与するこの症候群に対す
るワクチンを開示した( EPA 0187041 )
。
このような抗原の投与はアジュバントとして矧られる別
の成分がワクチン組成物中に存在しないと、多くの場合
に、比較的低い免疫を厚付するだけであることがワクチ
ン技術においてよく知られている。
の成分がワクチン組成物中に存在しないと、多くの場合
に、比較的低い免疫を厚付するだけであることがワクチ
ン技術においてよく知られている。
本発明が係るワクチンは感染性微生物に対して、または
その活性を制御しようとする生物学的に活性な物質(た
とえば、ホルモン)に対して特異性免疫を付与するため
に有効な抗原を含むワクチンに主として関する。
その活性を制御しようとする生物学的に活性な物質(た
とえば、ホルモン)に対して特異性免疫を付与するため
に有効な抗原を含むワクチンに主として関する。
かなりのワクチンは複雑であり、問題の抗原決定基ばか
りでなく、またかなりの関連および非関連有害物質を含
有し、この有害物質のかなり多くは、成る群の人々また
は全部の人々において、宿主における望ましくない反応
を誘発させる。
りでなく、またかなりの関連および非関連有害物質を含
有し、この有害物質のかなり多くは、成る群の人々また
は全部の人々において、宿主における望ましくない反応
を誘発させる。
従来、抗原は天然物質から、ヘゾチンのキャリアへのカ
ップリングおよびDNA組換え技法にょる銹導を含む数
種の方法により得られている。5ela等はまた成る群
の合成抗原を開示している( Proc。
ップリングおよびDNA組換え技法にょる銹導を含む数
種の方法により得られている。5ela等はまた成る群
の合成抗原を開示している( Proc。
Nat;、 Acad、 Sci、 (米国)、68.
1450頁(1971ffE)、5cience 、
166.1365頁(1969年)、およびAdu、
Immun、、5.129頁(1966年)〕。
1450頁(1971ffE)、5cience 、
166.1365頁(1969年)、およびAdu、
Immun、、5.129頁(1966年)〕。
成る群の「合成」抗原は小さい分子(たとえばジニトロ
フェノール)をキャリア(たとえハ牛血清アルブミン)
にカップリングし、このようにしてカップリングされた
小分子に対する抗体を産生ずる抗原を生成させることに
より製造されている。
フェノール)をキャリア(たとえハ牛血清アルブミン)
にカップリングし、このようにしてカップリングされた
小分子に対する抗体を産生ずる抗原を生成させることに
より製造されている。
キャリア分子は小分子それ自体がこれを注射する動物の
免疫系により「認識され」ないことがあるために、多く
の場合に必要である。この技法はまた、前記5ela等
による論文に記載されているように、既知タンパク質の
ポリペプチド断片のキャリアへのカップリングによる抗
原の製造に、別の場合で、使用されている。
免疫系により「認識され」ないことがあるために、多く
の場合に必要である。この技法はまた、前記5ela等
による論文に記載されているように、既知タンパク質の
ポリペプチド断片のキャリアへのカップリングによる抗
原の製造に、別の場合で、使用されている。
化学的に合成されたポリペプチドはワクチン製造計画の
価格および安全性の観点で各別て有利である。
価格および安全性の観点で各別て有利である。
HBVのS遺伝子の種々の領域のヌクレオチ「配列から
の合成ポリペプチドに対する抗血清が天然のHBsAg
と、放射性免疫I!を殿により反応すること(Lern
er等によるProc、 Natl、 Acad、 S
ci、 (米国)、旦、3403頁(1981年)〕お
よび市販の抗−HBsAg用固体相放射性免疫分析法に
より反応すること(Gerin ’Jによ、るVi r
al Hepatitis 。
の合成ポリペプチドに対する抗血清が天然のHBsAg
と、放射性免疫I!を殿により反応すること(Lern
er等によるProc、 Natl、 Acad、 S
ci、 (米国)、旦、3403頁(1981年)〕お
よび市販の抗−HBsAg用固体相放射性免疫分析法に
より反応すること(Gerin ’Jによ、るVi r
al Hepatitis 。
Szumess等瑚集、49〜55頁(1982年)〕
は知られている。
は知られている。
合成ワクチンが慣用のワクチンの代りになる前に、これ
らが付与する免疫の太夫ざおよび持続性を増すための方
法が見い出さnなければならない。
らが付与する免疫の太夫ざおよび持続性を増すための方
法が見い出さnなければならない。
弱毒化ウィルスの利点はこれらが増噛性を保有しており
、従って引続いて免疫系に対する抗原として存在でき、
これにより抗体ノベルが増大することにある。殺したウ
ィルスと同様に、合成ペプチrは複製されず、いわゆる
アジュバントと称される物質をワクチンに添加して、免
疫のレベルおよび持続性を増加させねばならない。
、従って引続いて免疫系に対する抗原として存在でき、
これにより抗体ノベルが増大することにある。殺したウ
ィルスと同様に、合成ペプチrは複製されず、いわゆる
アジュバントと称される物質をワクチンに添加して、免
疫のレベルおよび持続性を増加させねばならない。
いくつかの高度に効果的なアジュバントが動物実験で同
定されており、たとえば70インマ コンプリート ア
ジュバント(Freund’s CompleteAd
juvant )、MDPとして知られるジペプチr1
サポニン、水酸化アルミニウムおよびざルデテラベルツ
ンス(Bordetella pertussiS)が
ある。しかしながら、このような物質は70インド コ
ンプリート アジュバントおよびサポニンのように効
果が証明されていないし、不安定であって、注入部位に
多少とも重篤な潰瘍の形成あるいはその他の重大な副作
用を生じさせ、そして人間医薬として許容されないもの
である。
定されており、たとえば70インマ コンプリート ア
ジュバント(Freund’s CompleteAd
juvant )、MDPとして知られるジペプチr1
サポニン、水酸化アルミニウムおよびざルデテラベルツ
ンス(Bordetella pertussiS)が
ある。しかしながら、このような物質は70インド コ
ンプリート アジュバントおよびサポニンのように効
果が証明されていないし、不安定であって、注入部位に
多少とも重篤な潰瘍の形成あるいはその他の重大な副作
用を生じさせ、そして人間医薬として許容されないもの
である。
これらのフロイント アジュバントの最も強力なものの
一つに1.役した細菌(マイコバクテリア、結核病因物
質を含む群)と混合した鉱物油と水とのエマルションが
ある。これがどのように作用するかは未知である。フロ
イント アゾユパントノような強力なアジュバントは人
間に投与できないので、代りにアルム(Alum )ま
たは水酸化アルミニウムが殺ウイルスワクチンに通常含
まれる。
一つに1.役した細菌(マイコバクテリア、結核病因物
質を含む群)と混合した鉱物油と水とのエマルションが
ある。これがどのように作用するかは未知である。フロ
イント アゾユパントノような強力なアジュバントは人
間に投与できないので、代りにアルム(Alum )ま
たは水酸化アルミニウムが殺ウイルスワクチンに通常含
まれる。
抗原は水酸化アルミニウム粒子上に吸着され、注入後に
ゆっくり放出される。成る場合には、アルムは合成ワク
チンで充分に良好に作用するように見えるが、大部分の
ワクチンでは幾分良好にするだけである。安全で効果的
なアジュバントの開発に現在、かなりの研究が行なわれ
ている。この研究の中のいくつかの期待できる結果がP
a5teur工n8tituteのFrancoiq
AudibertおよびLouiSChedidにより
、およびWeizman In5titute ofS
cienceのRuth Arn0nおよびMicha
el 5elaにより報告されており、彼等は最近、ジ
フテリア毒素に対する受動免疫を付与する抗体を引キ出
した。
ゆっくり放出される。成る場合には、アルムは合成ワク
チンで充分に良好に作用するように見えるが、大部分の
ワクチンでは幾分良好にするだけである。安全で効果的
なアジュバントの開発に現在、かなりの研究が行なわれ
ている。この研究の中のいくつかの期待できる結果がP
a5teur工n8tituteのFrancoiq
AudibertおよびLouiSChedidにより
、およびWeizman In5titute ofS
cienceのRuth Arn0nおよびMicha
el 5elaにより報告されており、彼等は最近、ジ
フテリア毒素に対する受動免疫を付与する抗体を引キ出
した。
彼等は毒素分子の領域に相当する3〔屯のベデチrを合
成した。合成ペプチドは注入前に、キャリア材料とカッ
プリングさせねばならない。成る実験では、キャリアは
キーホール−吸着形ヘモシアニンであり、これはこの目
的にしばしば使用される炊体動物の呼吸色素である。P
a5teur−’i’7eizmannの人々はキャリ
アーアジュバント組合せを発明した。彼等は彼等のジフ
テリア毒素ペプチドを、マイコバクテリアの細胞膜から
誘導された細胞膜の単純誘導物質に結合されているキャ
リアにカップリングさせた;この膜誘導物質は明らかに
アジュバントとして作用し、これらのベプチrの免疫負
性を有意に増大させる。
成した。合成ペプチドは注入前に、キャリア材料とカッ
プリングさせねばならない。成る実験では、キャリアは
キーホール−吸着形ヘモシアニンであり、これはこの目
的にしばしば使用される炊体動物の呼吸色素である。P
a5teur−’i’7eizmannの人々はキャリ
アーアジュバント組合せを発明した。彼等は彼等のジフ
テリア毒素ペプチドを、マイコバクテリアの細胞膜から
誘導された細胞膜の単純誘導物質に結合されているキャ
リアにカップリングさせた;この膜誘導物質は明らかに
アジュバントとして作用し、これらのベプチrの免疫負
性を有意に増大させる。
前記から明白なように、かなりの既知のアジュバントの
望ましくない副作用を付随することなく、抗原により誘
発される免疫応答を強化できるワクチン アジュバント
の必要性が存在している。
望ましくない副作用を付随することなく、抗原により誘
発される免疫応答を強化できるワクチン アジュバント
の必要性が存在している。
我々はここに、インターフェロンが免疫応答を増大させ
、それによりアジュバントと同様に作用する有効成分で
あることを見い出した。従って、本発明は一慢様におい
て、ワクチン アジュバントとして使用するためのIF
Nを提供する。もウ一つの態様において、本発明は感染
性微生物に対する、またはその活性を制御しようとする
いづれかの生物学的活性物質(たとえばホルモン)に対
する特異的免疫を助長する効果を有する抗原およびアジ
ュバントトシて有効量のインターフェロンを含有するワ
クチンを提供する。
、それによりアジュバントと同様に作用する有効成分で
あることを見い出した。従って、本発明は一慢様におい
て、ワクチン アジュバントとして使用するためのIF
Nを提供する。もウ一つの態様において、本発明は感染
性微生物に対する、またはその活性を制御しようとする
いづれかの生物学的活性物質(たとえばホルモン)に対
する特異的免疫を助長する効果を有する抗原およびアジ
ュバントトシて有効量のインターフェロンを含有するワ
クチンを提供する。
一態様において、本発明は感染性微生物、たとえばワク
チンを投与しようとする対象宿主に寄生性である細菌、
ウィルス、原虫類、寄生虫、カビおよびその他の微生物
の抗原性で免疫原性の調製物の有効量、アジュバント、
たとえばインターフェロン アルファ型、ベーター型ま
たはがンマ型、および必要に応じて、生理学的に耐容性
の担体および(または)稀釈剤を含むワクチンであり、
このワクチンは宿主中に導入されると、宿主において抗
体の産生を誘発でき、そしてB−細胞および(または)
T−細胞を刺激することができ、この抗体は当該感染性
微生物と免疫反応するものであり、そしてこのワクチン
は宿主を感染から防菌するものである、感染性微生物に
よる感染に対するワクチンにある。
チンを投与しようとする対象宿主に寄生性である細菌、
ウィルス、原虫類、寄生虫、カビおよびその他の微生物
の抗原性で免疫原性の調製物の有効量、アジュバント、
たとえばインターフェロン アルファ型、ベーター型ま
たはがンマ型、および必要に応じて、生理学的に耐容性
の担体および(または)稀釈剤を含むワクチンであり、
このワクチンは宿主中に導入されると、宿主において抗
体の産生を誘発でき、そしてB−細胞および(または)
T−細胞を刺激することができ、この抗体は当該感染性
微生物と免疫反応するものであり、そしてこのワクチン
は宿主を感染から防菌するものである、感染性微生物に
よる感染に対するワクチンにある。
もう一つの態様において、本発明はウィルスの一部分に
免疫学的に実質的に相当するポリペプチドの有効量、ア
ジュバントとしてのインターフエロン、たとえばアルフ
ァ、ベーターまたはがンマ型インターフェロン、および
必要に応じて、生理学的に耐容性の担体および(または
)稀釈剤を含むワクチンであり、このワクチンは宿主に
導入されると、宿主における抗体の産生を誘発でき、そ
してB−細胞および(または)T−細胞を刺激でき、こ
の抗体は当該ウィルスと免疫反応するものであり、そし
てこのワクチンは宿主を当該ウィルス感染から防御する
ものである、肝炎−1破傷風−、インフルエンザ−、プ
リマー、乳頭腫−1足およびロー、ライノー、風疹−、
ハシカー、ムンプス−1狂犬病−1水痘−1百日咳−、
ボックス−1脳性心筋炎−1またはレトロ−ウィルスの
ようなウィルスによる感染に対するワクチンにある。
免疫学的に実質的に相当するポリペプチドの有効量、ア
ジュバントとしてのインターフエロン、たとえばアルフ
ァ、ベーターまたはがンマ型インターフェロン、および
必要に応じて、生理学的に耐容性の担体および(または
)稀釈剤を含むワクチンであり、このワクチンは宿主に
導入されると、宿主における抗体の産生を誘発でき、そ
してB−細胞および(または)T−細胞を刺激でき、こ
の抗体は当該ウィルスと免疫反応するものであり、そし
てこのワクチンは宿主を当該ウィルス感染から防御する
ものである、肝炎−1破傷風−、インフルエンザ−、プ
リマー、乳頭腫−1足およびロー、ライノー、風疹−、
ハシカー、ムンプス−1狂犬病−1水痘−1百日咳−、
ボックス−1脳性心筋炎−1またはレトロ−ウィルスの
ようなウィルスによる感染に対するワクチンにある。
もう一つの態様において、本発明は感染性微生物の抗原
性で免疫原性の調製物の有効量、アジュバントとしての
インターフェロン、たとえばアルファ型、ベーター型ま
たはがンマ型インターフェロン、および必要に応じて、
生理学的に耐容性の担体および(または)稀釈剤を含む
ワクチンであり、このワクチンは宿主に導入されると、
宿主において抗体の産生を誘発でき、そしてB−細胞お
よび(!!たは)T−細胞を刺激できるものであり、こ
の抗体は当該原虫類と免疫反応するものであり、そして
このワクチンは宿主を原虫類感染から防御するものであ
る、トリパノゾーマまたはプラスモゾアのような原虫類
による感染に対するワクチンにある。
性で免疫原性の調製物の有効量、アジュバントとしての
インターフェロン、たとえばアルファ型、ベーター型ま
たはがンマ型インターフェロン、および必要に応じて、
生理学的に耐容性の担体および(または)稀釈剤を含む
ワクチンであり、このワクチンは宿主に導入されると、
宿主において抗体の産生を誘発でき、そしてB−細胞お
よび(!!たは)T−細胞を刺激できるものであり、こ
の抗体は当該原虫類と免疫反応するものであり、そして
このワクチンは宿主を原虫類感染から防御するものであ
る、トリパノゾーマまたはプラスモゾアのような原虫類
による感染に対するワクチンにある。
もう一つの態様において、本発明は感染性、微生物の抗
原性で免疫原性の調製物の有効量、アジュバントとして
インターフェロン、たとえばアルファ型、ベーター型ま
たはがンマ摩インターフェロンおよび必要に応じて、生
理学的に耐容性の担体および(または)稀釈剤を含むワ
クチンであり、このワクチンは宿主に導入されると、宿
主における抗体の産生を誘発でき、そしてB−細胞およ
び(または)T−細胞を刺激でき、この抗体は当該細菌
と免疫反応するものであり、そしてこのワクチンは宿主
を細菌感染から防御するものである、細菌、たとえばE
、 coli、Corynebacteriumdip
htheriae 、 Salmonella t
ypi 、 Streptococcuspneumo
miae X Vibrio C’holerae
、 Mycobacteriaによる感染に対するワ
クチンにある。
原性で免疫原性の調製物の有効量、アジュバントとして
インターフェロン、たとえばアルファ型、ベーター型ま
たはがンマ摩インターフェロンおよび必要に応じて、生
理学的に耐容性の担体および(または)稀釈剤を含むワ
クチンであり、このワクチンは宿主に導入されると、宿
主における抗体の産生を誘発でき、そしてB−細胞およ
び(または)T−細胞を刺激でき、この抗体は当該細菌
と免疫反応するものであり、そしてこのワクチンは宿主
を細菌感染から防御するものである、細菌、たとえばE
、 coli、Corynebacteriumdip
htheriae 、 Salmonella t
ypi 、 Streptococcuspneumo
miae X Vibrio C’holerae
、 Mycobacteriaによる感染に対するワ
クチンにある。
本発明はさらに本発明によるワクチンの製造方法および
当該ワクチンのキットを包含する。
当該ワクチンのキットを包含する。
人間に投与するためのワクチンに使用するためには、イ
ンターフェロンは最も好ましくは、組換えDNA技法に
より生成されたヒトインターフェロンである。この物質
は現在商業的に入手でき、たとえばBoehringe
r Ingelheimから販売されている。動物用に
は、インターフェロンは好ましくはワクチンを投与しよ
うとする動物種に天然に見い出されるインターフェロン
に多少とも密接に関連したインターフェロンであるが、
一般にまた組換え技法によるものである。
ンターフェロンは最も好ましくは、組換えDNA技法に
より生成されたヒトインターフェロンである。この物質
は現在商業的に入手でき、たとえばBoehringe
r Ingelheimから販売されている。動物用に
は、インターフェロンは好ましくはワクチンを投与しよ
うとする動物種に天然に見い出されるインターフェロン
に多少とも密接に関連したインターフェロンであるが、
一般にまた組換え技法によるものである。
感染性微生物または抗原は選択的沈殿剤を添加し、欠い
でイオン交換クロマトグラフィまたは逆相HPLCのよ
うな最終的クロマトグラフィ工程を行なうことによりさ
らに精製できる。
でイオン交換クロマトグラフィまたは逆相HPLCのよ
うな最終的クロマトグラフィ工程を行なうことによりさ
らに精製できる。
本発明のワクチンにおいて、好ましくは生理学的−に緩
衝されている、感染性微生物の水等液が直接に使用でき
る。別法として、このポリ(プチダはりポデームのよう
な微粒子内に封入することもできる。また、一つのワク
チン中に種々の感染性微生物を組合せて使用することも
できる。
衝されている、感染性微生物の水等液が直接に使用でき
る。別法として、このポリ(プチダはりポデームのよう
な微粒子内に封入することもできる。また、一つのワク
チン中に種々の感染性微生物を組合せて使用することも
できる。
各ワクチン投与量中に存在する抗原の奇は代表的ワクチ
ンにおいて有意の有害な副作用を伴なうことなく、免疫
訪問応答を誘発する量として選ばれる。このような号は
使用される特定の抗原およびワクチンがさらに補助され
るか否かにより変わる。一般に、各投与量は抗原1〜1
000μg1好ましくは10〜200μgを含有する。
ンにおいて有意の有害な副作用を伴なうことなく、免疫
訪問応答を誘発する量として選ばれる。このような号は
使用される特定の抗原およびワクチンがさらに補助され
るか否かにより変わる。一般に、各投与量は抗原1〜1
000μg1好ましくは10〜200μgを含有する。
特定のワクチンに係る最適量は抗体価および対象におけ
るその他の応答の検討を含む標準的研究により推定でき
る。
るその他の応答の検討を含む標準的研究により推定でき
る。
アジュバント インターフェロンは、たとえばアルファ
、ベーターまたはがンマ型のインターフェロンであるこ
とができる。我々はガンマ インターフェロンに特に強
力なアジュバント効果を見い出した。所望のアジュバン
ト効果を生じさせるに要スルインターフェロンの量は実
験により見い出されるべきであるが、代表的にはワクチ
ン−投与量当りで10口〜50.C00単位の範囲、た
とえば1000〜10,000単位の範囲であることが
できる。ワクチン組成物中にインター7二ロノを含有さ
せると好ましい。別法として、インターフェロンと抗原
とを別々に、好ましくは同一部位に、投与することもで
きる。このような方法で、所望のアジュバント効果が得
られる。この目的には、抗原とアジュバントとを2成分
系パックとして製剤化する、たとえば別々のアンプルま
たは類似容器に充填する。インターフェロンのアジュバ
ント効果は一回目のワクチン投与の場合に特に価値があ
る。
、ベーターまたはがンマ型のインターフェロンであるこ
とができる。我々はガンマ インターフェロンに特に強
力なアジュバント効果を見い出した。所望のアジュバン
ト効果を生じさせるに要スルインターフェロンの量は実
験により見い出されるべきであるが、代表的にはワクチ
ン−投与量当りで10口〜50.C00単位の範囲、た
とえば1000〜10,000単位の範囲であることが
できる。ワクチン組成物中にインター7二ロノを含有さ
せると好ましい。別法として、インターフェロンと抗原
とを別々に、好ましくは同一部位に、投与することもで
きる。このような方法で、所望のアジュバント効果が得
られる。この目的には、抗原とアジュバントとを2成分
系パックとして製剤化する、たとえば別々のアンプルま
たは類似容器に充填する。インターフェロンのアジュバ
ント効果は一回目のワクチン投与の場合に特に価値があ
る。
ワクチン調製法は一般的にNew Trends an
dDevelopments in Vaccines
[Voler等の編集による、UniverSity
Park Press、 Baltimore、 M
ary−1and、米国、1978年]に記載されてい
る。リボゾーム内への刺入は、たとえばFullert
onによる米国特許第4.235,877号に記載され
ている。
dDevelopments in Vaccines
[Voler等の編集による、UniverSity
Park Press、 Baltimore、 M
ary−1and、米国、1978年]に記載されてい
る。リボゾーム内への刺入は、たとえばFullert
onによる米国特許第4.235,877号に記載され
ている。
本発明によるワクチンは慣用の方法で、念とえば塩類溶
液のような生理学的に適合性の担体、助剤、その他のア
ジュバント、保存剤、安定化部1等を用いて調製できる
。注射用!!剤は通常、実質的に等張に組成する。ワク
チンは液体形であることができ、あるいは使用前に無呵
担体中に容器する乾燥形であることができる。ワクチン
は単欠投与量夷剤であることができ、あるいは集団ワク
チン投与計画で使用するための多回投与量形フラスコの
ような別の形であることもできる。皮下投与により有効
である製剤が多くの場合に、それらの使用が容易である
ことから好ましいが、静脈内、筋肉内および皮肉のよう
なその他の投与経路も意図される。
液のような生理学的に適合性の担体、助剤、その他のア
ジュバント、保存剤、安定化部1等を用いて調製できる
。注射用!!剤は通常、実質的に等張に組成する。ワク
チンは液体形であることができ、あるいは使用前に無呵
担体中に容器する乾燥形であることができる。ワクチン
は単欠投与量夷剤であることができ、あるいは集団ワク
チン投与計画で使用するための多回投与量形フラスコの
ような別の形であることもできる。皮下投与により有効
である製剤が多くの場合に、それらの使用が容易である
ことから好ましいが、静脈内、筋肉内および皮肉のよう
なその他の投与経路も意図される。
アジュバントがアルファまたはベータ型インターフェロ
ンである場合に、経口ワクチンがいくつかの場合に、効
果的に組成できる。これはこれらのインターフェロンが
酸安定性であるためである。
ンである場合に、経口ワクチンがいくつかの場合に、効
果的に組成できる。これはこれらのインターフェロンが
酸安定性であるためである。
必要に応じて、初めてのワクチン接種後に、約4週開目
に追加抗原刺激を与え、欠いて感染の危険があるかぎり
6ケ月毎に追加接種を反復すると好ましい。ワクチンが
有効である感染性微生物はいづれかの種類の感染性微生
物から選ばれることができる。特に重大で重要な感染性
微生物はプラスモジウム(Plasmodium )種
、たとえばヒトマラリア寄生生物、P、 falcip
arumおよび致死性げつ菌目(rodent ) #
生生物、P、 yoeliiである。
に追加抗原刺激を与え、欠いて感染の危険があるかぎり
6ケ月毎に追加接種を反復すると好ましい。ワクチンが
有効である感染性微生物はいづれかの種類の感染性微生
物から選ばれることができる。特に重大で重要な感染性
微生物はプラスモジウム(Plasmodium )種
、たとえばヒトマラリア寄生生物、P、 falcip
arumおよび致死性げつ菌目(rodent ) #
生生物、P、 yoeliiである。
後者の微生物についてマウスにおいてワクチンを用いた
試験において、後記の試験で証明されているように、I
FN−がンマばB、 pertussisにより与えら
れるものに比較してさえ優れている強力なアジュバント
効果を示すばかりでなく、また寄生生物非感染血液状態
(aparasitanaemic condi−ii
on)ヒ既知アジュバントの使用例よるよりもはるかに
さらに迅速に達成されるように感染に対するさらに迅速
な免疫学的反応を助長する。
試験において、後記の試験で証明されているように、I
FN−がンマばB、 pertussisにより与えら
れるものに比較してさえ優れている強力なアジュバント
効果を示すばかりでなく、また寄生生物非感染血液状態
(aparasitanaemic condi−ii
on)ヒ既知アジュバントの使用例よるよりもはるかに
さらに迅速に達成されるように感染に対するさらに迅速
な免疫学的反応を助長する。
それらのT−細胞刺激性の点で抗原を精製するために都
合の良い方法は存在していないので、桟状は高度に防御
性の可溶性抗原調製物を先ず人手し、次いでそれらの抗
体との反応性に関連なく、各成分の防御作用を試験する
別の方策を採用した。
合の良い方法は存在していないので、桟状は高度に防御
性の可溶性抗原調製物を先ず人手し、次いでそれらの抗
体との反応性に関連なく、各成分の防御作用を試験する
別の方策を採用した。
抗原を単離したならば、そのT−およびB−両、細胞と
の反応性を評価し、防御性との相互関係を探求できる。
の反応性を評価し、防御性との相互関係を探求できる。
本発明において、我々は高度にビルレンス(病原体毒性
)のYM株P、 yoeliiに対して効果的な防御を
与える単純で信頼できる可溶性ワクチンについて説明す
る。このワクチンはサポニンとともに腹腔内に投与され
ると、B、 psrt瑯Sisを用いて静脈内に投与さ
れたホルマリン固定寄生生物ワクチン(これは2回の注
射よりむしろ1回だけの注射を要求する)よりも幾分効
果が小さい(Playfair等によるImmunol
o、gYs 33.507〜515頁(1977年)
〕。しかしながら、町磐性ワクチンはまた皮下または筋
肉内に投与されると全く効果的であり、これは人間のワ
クチン接種と明白な関連性を有する。さら1てまた、両
方共に1〜2.5μg範囲で完全防御を失い始める、2
”、 O,CI OCI M w精製P、 yoel
ii l 7パク質について見い出された投与量一応答
関係(FreemalllおよびHo1derによるC
11n、 exp、 T!I)munOL、、54、6
09〜616頁(1983年)〕と、第1表に示されて
いる投与量一応答関係との比較は230.0(IIMW
タンパク質が我々の弓解物(1ysate )中の由−
の防御抗原でないことを示唆している。
)のYM株P、 yoeliiに対して効果的な防御を
与える単純で信頼できる可溶性ワクチンについて説明す
る。このワクチンはサポニンとともに腹腔内に投与され
ると、B、 psrt瑯Sisを用いて静脈内に投与さ
れたホルマリン固定寄生生物ワクチン(これは2回の注
射よりむしろ1回だけの注射を要求する)よりも幾分効
果が小さい(Playfair等によるImmunol
o、gYs 33.507〜515頁(1977年)
〕。しかしながら、町磐性ワクチンはまた皮下または筋
肉内に投与されると全く効果的であり、これは人間のワ
クチン接種と明白な関連性を有する。さら1てまた、両
方共に1〜2.5μg範囲で完全防御を失い始める、2
”、 O,CI OCI M w精製P、 yoel
ii l 7パク質について見い出された投与量一応答
関係(FreemalllおよびHo1derによるC
11n、 exp、 T!I)munOL、、54、6
09〜616頁(1983年)〕と、第1表に示されて
いる投与量一応答関係との比較は230.0(IIMW
タンパク質が我々の弓解物(1ysate )中の由−
の防御抗原でないことを示唆している。
これらの実験の有望な特徴は皮下投与用にアジュバント
として組換えIFN−γが有効あったことである;これ
はゾライミング増強によるアジュバントとして作用する
IFHの能力に係る最初の報告であると見做される。こ
の観点で、IFNは免疫学的記憶を刺激するものを見做
される、すなわちクローン選択理論(clonal 5
election theory )の概念的概要(B
urnet、 F、M、によるThe C1onalS
election Theory of Acquir
ed Immunity、 Na5h−vill Tn
、、Vanderbilt University P
ress 、 i 959年)を使用すると、この作用
は抗原刺激を受けたことがないτ−およびB−細胞が工
FNにより刺激されて、増殖し、記憶細胞に識別するも
のと説明できる。従って、本発明によるアジュバントの
用語は免疫学的記憶を増強するものと説明できる作用を
表わすだけであって、この説明もアジュバントの用語も
いづれかの点で本発明を制限するために用いられている
ものではない。
として組換えIFN−γが有効あったことである;これ
はゾライミング増強によるアジュバントとして作用する
IFHの能力に係る最初の報告であると見做される。こ
の観点で、IFNは免疫学的記憶を刺激するものを見做
される、すなわちクローン選択理論(clonal 5
election theory )の概念的概要(B
urnet、 F、M、によるThe C1onalS
election Theory of Acquir
ed Immunity、 Na5h−vill Tn
、、Vanderbilt University P
ress 、 i 959年)を使用すると、この作用
は抗原刺激を受けたことがないτ−およびB−細胞が工
FNにより刺激されて、増殖し、記憶細胞に識別するも
のと説明できる。従って、本発明によるアジュバントの
用語は免疫学的記憶を増強するものと説明できる作用を
表わすだけであって、この説明もアジュバントの用語も
いづれかの点で本発明を制限するために用いられている
ものではない。
250匹のマウスにおける防御の強度の評価において、
簡便にするために、我々はワクチンによる防御に「早い
J (early )または[遅いJ (late)の
尺度をつけた。これはこの実験モデルにおいて、チャレ
ンジされたマウスが8〜10日で(早い)または15〜
20日間で(遅い)回復したことによるものである。第
1表は全ての防御データを示している。抗原(溶解物)
を単独で与えられたワクチン接種マウスは時折、遅い防
御を示すだけであった:皮下投与経路は腹腔内投与より
も幾分良好である。先に開示されているように(Pla
yfairおよびDe 5ouzaによるParasi
te Immunol、、8.409頁(1986年)
〕、抗原(i−p、)+サ−二ンは10日までほとんど
変わりなくマウスの全部を防御した。
簡便にするために、我々はワクチンによる防御に「早い
J (early )または[遅いJ (late)の
尺度をつけた。これはこの実験モデルにおいて、チャレ
ンジされたマウスが8〜10日で(早い)または15〜
20日間で(遅い)回復したことによるものである。第
1表は全ての防御データを示している。抗原(溶解物)
を単独で与えられたワクチン接種マウスは時折、遅い防
御を示すだけであった:皮下投与経路は腹腔内投与より
も幾分良好である。先に開示されているように(Pla
yfairおよびDe 5ouzaによるParasi
te Immunol、、8.409頁(1986年)
〕、抗原(i−p、)+サ−二ンは10日までほとんど
変わりなくマウスの全部を防御した。
γ−IFNのアジュバント効果はす前二ンに比較して、
僅かにだけ劣っていた。大部分の実験で用いた5000
年位の投与量の場合に、70%の早い回復を含む90%
のマウスが防御された。腹腔内投与および皮下投与経路
は均等で有効であった。
僅かにだけ劣っていた。大部分の実験で用いた5000
年位の投与量の場合に、70%の早い回復を含む90%
のマウスが防御された。腹腔内投与および皮下投与経路
は均等で有効であった。
皮肉および筋肉的注射はまた有効であつ念が、幾分劣っ
ていた。小規模の実験において、200年位まで下げた
IFNの投与はまた有効であった。
ていた。小規模の実験において、200年位まで下げた
IFNの投与はまた有効であった。
全ての組換え物質を用いる場合の重要な点は効果が汚染
性内毒素によるものであるか否かにある。
性内毒素によるものであるか否かにある。
これは特にリボ多糖体(LPS)がアジュバント活性を
有することが知られているからである。我々は本明細書
に示されている効果がLPSによるものであるとは考え
ない。こrLはIFHの内毒素含有量(Limulus
分析による)が0.25 EU 7タンパク質■より少
ないからである。この数値はγ−TFN5000単位当
りで0.1 pgより少ないことに等しい。第1表に示
されているように、この範囲よりも充分に上のLPSの
投与量は我々のモデルにおいて弱いアジュバント活性を
有するだけであり、強力な早い防御は決して誘発しない
。サポニンおよびγ−TFNは各単独では防御性でなく
、従ってr −IFNが血液期病原体に直接に作用する
ことと、最近肝臓期について示されているもの(Fer
reira等による5cience 、 232.8
81頁(1986乍)〕とは似ていない。
有することが知られているからである。我々は本明細書
に示されている効果がLPSによるものであるとは考え
ない。こrLはIFHの内毒素含有量(Limulus
分析による)が0.25 EU 7タンパク質■より少
ないからである。この数値はγ−TFN5000単位当
りで0.1 pgより少ないことに等しい。第1表に示
されているように、この範囲よりも充分に上のLPSの
投与量は我々のモデルにおいて弱いアジュバント活性を
有するだけであり、強力な早い防御は決して誘発しない
。サポニンおよびγ−TFNは各単独では防御性でなく
、従ってr −IFNが血液期病原体に直接に作用する
ことと、最近肝臓期について示されているもの(Fer
reira等による5cience 、 232.8
81頁(1986乍)〕とは似ていない。
本発明およびその全ての好ましい態様を前記に充分に説
明したが、本発明がこれらの特別に記載された態様に制
限されるものではなく、むしろ特許請求の範囲内に含ま
れるその全ての修正を含むものであることは認識される
べ永である。
明したが、本発明がこれらの特別に記載された態様に制
限されるものではなく、むしろ特許請求の範囲内に含ま
れるその全ての修正を含むものであることは認識される
べ永である。
本明細書全体をとおして、「免疫学的に実雪的に相当す
る」の用語は抗原に関して用いられている用語であり、
抗原がこの抗原に結合する抗体および(a)自然の感染
性微生物の抗原決定基に結合する抗体の産生を誘発する
かまたは(b) T−細胞増殖を誘発することを意味す
る。従って、本発明の抗原は相当する感染性微生物と同
様に免疫学的に機能するとともに、それら自体が抗体の
産生を誘発させる能力を有する。
る」の用語は抗原に関して用いられている用語であり、
抗原がこの抗原に結合する抗体および(a)自然の感染
性微生物の抗原決定基に結合する抗体の産生を誘発する
かまたは(b) T−細胞増殖を誘発することを意味す
る。従って、本発明の抗原は相当する感染性微生物と同
様に免疫学的に機能するとともに、それら自体が抗体の
産生を誘発させる能力を有する。
本明細書全体をとおして、「ペプチド」および「ポリペ
プチド」の用語は相互代替可能的に使用される。本明細
書で使用するかぎりにおいて、「合成ポリペプチド」の
用語は化学的に構築されたものを意味する。
プチド」の用語は相互代替可能的に使用される。本明細
書で使用するかぎりにおいて、「合成ポリペプチド」の
用語は化学的に構築されたものを意味する。
「抗原Jの用語は抗体により結合される実在物質を表わ
すために、および抗体の産生を誘発する実在物質を表わ
すために歴史的に使用されている。
すために、および抗体の産生を誘発する実在物質を表わ
すために歴史的に使用されている。
さらに近羊の常習では、抗原の意味は抗体により結合さ
れる実在物質に限られ、抗体産生を誘発する実在物質に
対しては「免疫原」の用語が使用されている。成る場合
に、抗原と免疫原とは同一の実在物質である。ここで言
及した実在物質が免疫原性で、抗原性の両方である場合
に、これは抗原、感染性微生物または生物学的活性物質
を一般的に表わす。
れる実在物質に限られ、抗体産生を誘発する実在物質に
対しては「免疫原」の用語が使用されている。成る場合
に、抗原と免疫原とは同一の実在物質である。ここで言
及した実在物質が免疫原性で、抗原性の両方である場合
に、これは抗原、感染性微生物または生物学的活性物質
を一般的に表わす。
図面について説明すると、第1図はチャレンジ後10日
間の総TFN力価を示すものである。抗原を単独で接種
したマウスは1//156〜1//1゜Ooの力価を有
したのに対し、サポニンおよびγ−IFNで追加刺激す
ると、8〜16倍の力価が得られる。腹腔内注入が僅か
に良好であるように見える。
間の総TFN力価を示すものである。抗原を単独で接種
したマウスは1//156〜1//1゜Ooの力価を有
したのに対し、サポニンおよびγ−IFNで追加刺激す
ると、8〜16倍の力価が得られる。腹腔内注入が僅か
に良好であるように見える。
第2図は抗原を単独で接種したマウスが未接種マウスよ
り犬まくないDTH応答を示したのに対し、皮下投与さ
れたサポニンおよびγ−IFNの両方はITの強力なプ
ライミングを誘発したことを示している。サポニン(i
、p、 ) (Alも防御性の組合せ)は最強のDHT
を誘発したが、屑くべきことに・この投与経路によるr
−IFNは有意のDHTを誘発しなかった。
り犬まくないDTH応答を示したのに対し、皮下投与さ
れたサポニンおよびγ−IFNの両方はITの強力なプ
ライミングを誘発したことを示している。サポニン(i
、p、 ) (Alも防御性の組合せ)は最強のDHT
を誘発したが、屑くべきことに・この投与経路によるr
−IFNは有意のDHTを誘発しなかった。
第3図はサポニンおよびγ−IF’Hの両方が侵れたT
ヘルパー プライミングを誘発したことを示している。
ヘルパー プライミングを誘発したことを示している。
この場合に、γ−11’i’Nは皮下および腹腔内投与
経路で均等に有効であった。
経路で均等に有効であった。
下記の懇様は本発明を例示し、説明するものである。
マウス
両性の(C57B 1 XBa1b / c ) F
i マウスを10〜14週令で使用する。
i マウスを10〜14週令で使用する。
寄生生物
P、 yoeliiの有毒YMラインCA、A、 Ho
1derおよびR,R,FreemanによるNatu
re 、 294.361〜364頁〕を週−回、血液
に通すことにより保持する。10′寄生生物感染赤血球
を1.v、注射することにより、マウスを感染させる。
1derおよびR,R,FreemanによるNatu
re 、 294.361〜364頁〕を週−回、血液
に通すことにより保持する。10′寄生生物感染赤血球
を1.v、注射することにより、マウスを感染させる。
寄生生物感染赤血球をGiemsa−染色尾部血液フィ
ルム(tailblood film )で計数する。
ルム(tailblood film )で計数する。
ワクチンの調製
107寄生生物感染赤血球で1.v、感染させた献血用
マウスから4日後に、ヘパリン処理したリン酸塩緩衝塩
類@液(PBS )中に採血する。それらの寄生生物感
染赤血球(parasitaemias )が100%
に達する時点で、寄生生物の90%は繁殖体である。P
BS中で3回洗浄した後に、寄生生物感染血液を37’
Cで3Q分間、o、o1%サポニンで溶血させ、欠いて
上登液から目に見えるヘモグロビンが無くなるまでまた
は6回洗浄する。このペレットを抽出緩衝液(下記参照
)中に5容量部緩衝液当り1容量部ペレットの割合で再
懸濁する。回答化は4°Cで6時間、一定間隔でかきま
ぜながら行なう。細胞破片および不溶性物質は10分間
の微小物除去処6 (microfuging ) V
C,1:り除去する@上澄液を欠いでPBSに対して一
夜にわたり透析した後に、下記のとおりに、マウスの免
疫付与に使用する。
マウスから4日後に、ヘパリン処理したリン酸塩緩衝塩
類@液(PBS )中に採血する。それらの寄生生物感
染赤血球(parasitaemias )が100%
に達する時点で、寄生生物の90%は繁殖体である。P
BS中で3回洗浄した後に、寄生生物感染血液を37’
Cで3Q分間、o、o1%サポニンで溶血させ、欠いて
上登液から目に見えるヘモグロビンが無くなるまでまた
は6回洗浄する。このペレットを抽出緩衝液(下記参照
)中に5容量部緩衝液当り1容量部ペレットの割合で再
懸濁する。回答化は4°Cで6時間、一定間隔でかきま
ぜながら行なう。細胞破片および不溶性物質は10分間
の微小物除去処6 (microfuging ) V
C,1:り除去する@上澄液を欠いでPBSに対して一
夜にわたり透析した後に、下記のとおりに、マウスの免
疫付与に使用する。
抽出緩衝液
Deans等により開示されているとおりにして(Cl
1n、 Exp、 Immunol。、49.297〜
309頁(1982年)〕、 ト リス−HC6(pH
8,0)50mM中でEDTA5mM、 ヨーh’7
セト7ミ)720mM 、 PMSF 5 mM 、ペ
プスタチン1mcg / rttl (これらは全てS
i gma社から入手した)およびトランロール(T
rasylol ) 5 mc!、 / mlを使用し
、さらにロイペプチン(Calbiochem社製)2
mcg/mを添加して、トリトン(Triton )
X −j OQo、5%溶液を用いて生成する。
1n、 Exp、 Immunol。、49.297〜
309頁(1982年)〕、 ト リス−HC6(pH
8,0)50mM中でEDTA5mM、 ヨーh’7
セト7ミ)720mM 、 PMSF 5 mM 、ペ
プスタチン1mcg / rttl (これらは全てS
i gma社から入手した)およびトランロール(T
rasylol ) 5 mc!、 / mlを使用し
、さらにロイペプチン(Calbiochem社製)2
mcg/mを添加して、トリトン(Triton )
X −j OQo、5%溶液を用いて生成する。
ワクチン接種およびアジュバント
溶解タンパク賀25 mcgを2週間の間隔で2回、腹
腔内注射することによりマウスにワクチン接種を行なう
。この際に、アジュバントは投与しない(対照)か、ま
たはBordetella pertussis (1
0”微生物)を−緒に、またはマウスエFN−がンマ(
Boehringer Ingelheimから供給さ
れている、)々ッチ3209〜14および3209〜3
3、比活性1.5 X 107U 7m9、純度〉99
%、内毒素含有!< 0.25 EU /■)を−緒に
投与する。別の投与経路、すなわち皮下、筋肉内および
皮肉投与についても試験する。
腔内注射することによりマウスにワクチン接種を行なう
。この際に、アジュバントは投与しない(対照)か、ま
たはBordetella pertussis (1
0”微生物)を−緒に、またはマウスエFN−がンマ(
Boehringer Ingelheimから供給さ
れている、)々ッチ3209〜14および3209〜3
3、比活性1.5 X 107U 7m9、純度〉99
%、内毒素含有!< 0.25 EU /■)を−緒に
投与する。別の投与経路、すなわち皮下、筋肉内および
皮肉投与についても試験する。
マウスには104寄生生物を3週間後にチャレンジさせ
る。結果は下記の第2表に示す。
る。結果は下記の第2表に示す。
ワクチン接種マウスにおける回復パターンワクチン接種
した全部のマウスを9日目に殺す。
した全部のマウスを9日目に殺す。
ワクチン妥種したマウスは明白な2群に分けられる;す
なわち7〜10日までに回復した群と7〜20日付近で
回復した群である。後者の群は6日目で寄生生物血液感
染の減少を示したが、この状態を保有することはできな
かった。本研究の目的のために、我々は寄生生物血液感
染(parasitamla)が10日または10日前
に永続的に明らかになった場合に、「早いJ (ear
ly )で、そしてその後に生じた場合に、「遅いJ
(1ate )で、ワクチンによる防御を分類した。実
際には、これらの実験における「遅い」回復は17〜2
5日にほとんど一定で生じた。
なわち7〜10日までに回復した群と7〜20日付近で
回復した群である。後者の群は6日目で寄生生物血液感
染の減少を示したが、この状態を保有することはできな
かった。本研究の目的のために、我々は寄生生物血液感
染(parasitamla)が10日または10日前
に永続的に明らかになった場合に、「早いJ (ear
ly )で、そしてその後に生じた場合に、「遅いJ
(1ate )で、ワクチンによる防御を分類した。実
際には、これらの実験における「遅い」回復は17〜2
5日にほとんど一定で生じた。
アジュバントとして、IFN−がンマは、特に望ましい
皮下(S、C)投与経路により、優れた防御を付与する
ことが判る。この群の19匹のマウスのうち15匹以上
が早い回復を示したのに対し、B、 pertussi
sアジュバントを用いる相当する試験では、4匹のマウ
スが早い回復を、4匹が遅い回復を示し、2匹が死亡し
た。アジュバントを使用しない場合には、20匹中17
匹のマウスが死亡した。もう一つの実験(結果は示さな
い)では、アジュバント単独は防御を付与しないことを
示した。
皮下(S、C)投与経路により、優れた防御を付与する
ことが判る。この群の19匹のマウスのうち15匹以上
が早い回復を示したのに対し、B、 pertussi
sアジュバントを用いる相当する試験では、4匹のマウ
スが早い回復を、4匹が遅い回復を示し、2匹が死亡し
た。アジュバントを使用しない場合には、20匹中17
匹のマウスが死亡した。もう一つの実験(結果は示さな
い)では、アジュバント単独は防御を付与しないことを
示した。
マウスに前記のとおりにワクチン接種し、最後のワクチ
ン投与後の3週開目に、これらにP、yoe−111を
寄生させ、2.4.6−)リニトロベンゼンスルホン酸
とともにインキュベートすることによりハブテン トリ
ニトロフェノール(TNP )で被覆したl: Pla
yfair 、 De 5ouzaおよびCottre
llによる工mmunOIOg7s 32.681
(1977年)〕、105赤血球を、またはTNP−被
覆正常マウス赤血球(TNPMRBC)を静脈投与する
。4日後に、マウスの牌臓をCunningham容器
中で直接抗−TNPプラーク形成性細胞(PFC)につ
いて評価する( Playfair等にょるImmun
ology s 32 s 681頁(1977年)
〕。我々は以前に、Tヘルパー細胞プライミングが少量
のワクチン投与で最犬例なることを示したので、我々は
慣例に従い、抗原1μgの一回注射を用いた。
ン投与後の3週開目に、これらにP、yoe−111を
寄生させ、2.4.6−)リニトロベンゼンスルホン酸
とともにインキュベートすることによりハブテン トリ
ニトロフェノール(TNP )で被覆したl: Pla
yfair 、 De 5ouzaおよびCottre
llによる工mmunOIOg7s 32.681
(1977年)〕、105赤血球を、またはTNP−被
覆正常マウス赤血球(TNPMRBC)を静脈投与する
。4日後に、マウスの牌臓をCunningham容器
中で直接抗−TNPプラーク形成性細胞(PFC)につ
いて評価する( Playfair等にょるImmun
ology s 32 s 681頁(1977年)
〕。我々は以前に、Tヘルパー細胞プライミングが少量
のワクチン投与で最犬例なることを示したので、我々は
慣例に従い、抗原1μgの一回注射を用いた。
遅延型過敏反応の評価
マウスに前記したとおりにワクチン接種シ、最後のワク
チン投与後の3週開目に、これらのマウスにリン酸塩緩
衝塩類溶液(PBS ) 10 al中のP、 yoe
lii寄生生物感染赤血球3 X 106をその右耳耳
介に、およびPBSだけを左耳の耳介(対照)に注射す
る。−口径に、こね、らのマウスに107の51Cr−
標識正常同系骨髄7畑胞を静脈内注入し、さらに24時
間後に、これらのマウスを殺し、その耳を切り改り、そ
の放射能をLKB Gamma計数器で測定する〔Co
ttrell、PlayfairおよびDe 5ouz
aによるC11n、 exp、 Immunol、、3
4.147頁(1978年)〕。第2図に示されている
これらの結果は次式 に従い計算した、抗原チャレンジした耳に特異的に感応
する総注入骨髄細胞のパーセント(%)である。
チン投与後の3週開目に、これらのマウスにリン酸塩緩
衝塩類溶液(PBS ) 10 al中のP、 yoe
lii寄生生物感染赤血球3 X 106をその右耳耳
介に、およびPBSだけを左耳の耳介(対照)に注射す
る。−口径に、こね、らのマウスに107の51Cr−
標識正常同系骨髄7畑胞を静脈内注入し、さらに24時
間後に、これらのマウスを殺し、その耳を切り改り、そ
の放射能をLKB Gamma計数器で測定する〔Co
ttrell、PlayfairおよびDe 5ouz
aによるC11n、 exp、 Immunol、、3
4.147頁(1978年)〕。第2図に示されている
これらの結果は次式 に従い計算した、抗原チャレンジした耳に特異的に感応
する総注入骨髄細胞のパーセント(%)である。
抗体
チャレンジ後の抗体応答はVollerおよびdNei
llのスライド法(Bulletin of the
World HealhOrganization 、
45.524頁(1971年)〕を使用して、間接的
螢光測定(IFA )により測定する。ワクチン接種し
たマウスにおいて、この評価によりIgG抗体が独占的
に検出された(Play−fairおよびDe 5ou
zaによるParasite Immunol、、1.
197頁(1979年)〕。
llのスライド法(Bulletin of the
World HealhOrganization 、
45.524頁(1971年)〕を使用して、間接的
螢光測定(IFA )により測定する。ワクチン接種し
たマウスにおいて、この評価によりIgG抗体が独占的
に検出された(Play−fairおよびDe 5ou
zaによるParasite Immunol、、1.
197頁(1979年)〕。
第1表:防御に対するアジュバントの効果記 録
1、m、・021214.3
サポニン 25μ、j9s、c、 7 2 2
82i−p、3620100 r−工FN 5000u s、c、 25
6 3 911、p−142289 20DOu s、c、 22180 S、C,220100 10[]Ou s、c、 54375 i−p、 230100 500u s、c、 31180 i−p、 40180 20Ou s、c、 2 1 2
60i、p、 13180 (つづ傘) 10Qus、c、 1 0 4 2
010口ui、p、 3 0 2
60LPS 20μgs、c、 0 3 4
432μg s、c、 0 3 3
50200nji s、c・ 1 2 7 432
Dngs、c、 1 1 4 332ugs、c、
0030 200p!? s、c、 口 020−
サ?ニン 25μgi、p、 0 0 6
0− r−工FN 50DOu s、
c、 0 0 6 0註) マウ
スにはワクチンおよびアジュバントを2週間の間隔で指
示経路により2回注入した。
82i−p、3620100 r−工FN 5000u s、c、 25
6 3 911、p−142289 20DOu s、c、 22180 S、C,220100 10[]Ou s、c、 54375 i−p、 230100 500u s、c、 31180 i−p、 40180 20Ou s、c、 2 1 2
60i、p、 13180 (つづ傘) 10Qus、c、 1 0 4 2
010口ui、p、 3 0 2
60LPS 20μgs、c、 0 3 4
432μg s、c、 0 3 3
50200nji s、c・ 1 2 7 432
Dngs、c、 1 1 4 332ugs、c、
0030 200p!? s、c、 口 020−
サ?ニン 25μgi、p、 0 0 6
0− r−工FN 50DOu s、
c、 0 0 6 0註) マウ
スにはワクチンおよびアジュバントを2週間の間隔で指
示経路により2回注入した。
これらの結果は104寄生生物感染赤血球のチャレンジ
後の早い(く10日間)または遅い(〉10日間)寄生
生物感染あるいは死亡を示すマウスの数である。防御さ
れたマウスの総パーセントをまた示す。
後の早い(く10日間)または遅い(〉10日間)寄生
生物感染あるいは死亡を示すマウスの数である。防御さ
れたマウスの総パーセントをまた示す。
第2表: Triton X −100P、yoeli
i溶解物による防御に対する投与経路およびア ジュバントの作用効果 記録 INF’−がンマ i、p、 4 2
05000単位 s、c、 15 4 0i
、m、 24 2 1、a、 23 2 B、pertussis s、c−442108做生
物 i、m、 4 3 1 75i、a、
24 4 s、c、 0317 i、In2. 02 9 i、d、 00 6
i溶解物による防御に対する投与経路およびア ジュバントの作用効果 記録 INF’−がンマ i、p、 4 2
05000単位 s、c、 15 4 0i
、m、 24 2 1、a、 23 2 B、pertussis s、c−442108做生
物 i、m、 4 3 1 75i、a、
24 4 s、c、 0317 i、In2. 02 9 i、d、 00 6
第1図はワクチン接rtシたマウスにおけるP。
yoelii感染中の抗体応答に対するアジュバントの
効果を示すものである;マウスから感染後の10日間に
採血し、投与量はP、 yoelii溶解物25μJ1
サポニン25μg1 γ−IFN 50OO単位であり
、一群5〜10匹のマウスを用いて前記したようにワク
チン接種する;斧印はアジュバントを使用しない対応群
からの有意の差it(”P〈口、02、*+p < o
0ロロ5)を示す:第2図Iはワクチン接4したマウス
におけるP、 yoelii抗原に対するDTH応答に
係るアジュバントの効果を示すものである;1群5〜1
0匹のマウスを使用し、詳細および有意値は第1図と同
tH,Qである;第3図はワクチン接種したマウスにお
けるP、 yoelii抗原に対するTヘルパー細胞の
プライミングに係るアジュバントの効果を示すものであ
る;1#5〜10匹のマウスを使用し、詳細および有意
値は第1図と同様である。
効果を示すものである;マウスから感染後の10日間に
採血し、投与量はP、 yoelii溶解物25μJ1
サポニン25μg1 γ−IFN 50OO単位であり
、一群5〜10匹のマウスを用いて前記したようにワク
チン接種する;斧印はアジュバントを使用しない対応群
からの有意の差it(”P〈口、02、*+p < o
0ロロ5)を示す:第2図Iはワクチン接4したマウス
におけるP、 yoelii抗原に対するDTH応答に
係るアジュバントの効果を示すものである;1群5〜1
0匹のマウスを使用し、詳細および有意値は第1図と同
tH,Qである;第3図はワクチン接種したマウスにお
けるP、 yoelii抗原に対するTヘルパー細胞の
プライミングに係るアジュバントの効果を示すものであ
る;1#5〜10匹のマウスを使用し、詳細および有意
値は第1図と同様である。
Claims (21)
- (1)感染性微生物の抗原性で免疫原性の調製物または
生物学的活性物質の有効量、アジユバントとしてのイン
ターフエロンおよび生理学的に耐容性の担体および(ま
たは)稀釈剤を含むワクチンであり、このワクチンは宿
主に導入すると、宿主において抗体の産生を誘発でき、
そしてB−細胞および(または)T−細胞を刺激でき、
この抗体は当該感染性微生物と、または生物学的活性物
質と免疫反応するものであり、そしてこのワクチンは宿
主を感染から防御するものである、宿主に寄生する感染
性微生物の感染に対する、またはその活性を制御しよう
とする生物学的活性物質に対するワクチン。 - (2)感染性微生物がウィルスである、特許請求の範囲
第1項に記載のワクチン。 - (3)感染性微生物が原虫類である、特許請求の範囲第
1項に記載のワクチン。 - (4)感染性微生物が細菌である、特許請求の範囲第1
項に記載のワクチン。 - (5)肝炎Bウィルス表面抗原の一部分に免疫学的に実
質的に相当するポリペプチドの有効量、アジユバントと
してのインターフエロンおよび生理学的に耐容性の担体
および(または)稀釈剤を含むワクチンであり、このワ
クチンは宿主に投与すると、宿主において抗体を誘発で
き、そしてB−細胞および(または)T−細胞を刺激で
き、この抗体は当該肝炎Bウィルスと免疫反応するもの
であり、そしてこのワクチンは宿主を肝炎Bウィルス感
染から防御するものである、肝炎Bウィルスによる感染
に対する、特許請求の範囲第2項に記載のワクチン。 - (6)破傷風ウィルスの抗原性で免疫原性の調製物の有
効量、アジユバントとしてのインターフエロンおよび生
理学的に耐容性の担体および(または)稀釈剤を含むワ
クチンであり、このワクチンは宿主に導入すると、宿主
において抗体の産生を誘発でき、そしてB−細胞および
(または)T−細胞を刺激でき、この抗体は当該破傷風
ウィルスと免疫反応するものであり、そしてこのワクチ
ンは宿主を破傷風ウィルス感染から防御するものである
、破傷風ウィルスによる感染に対する、特許請求の範囲
第2項に記載のワクチン。 - (7)インフルエンザウィルスの一部分に免疫学的に実
質的に相当するポリペプチドの有効量、アジユバントと
してのインターフエロンおよび生理学的に耐容性の担体
および(または)稀釈剤を含むワクチンであり、このワ
クチンは宿主に導入すると、宿主において抗体の産生を
誘発でき、そしてB−細胞および(または)T−細胞を
刺激でき、この抗体は当該インフルエンザウィルスと免
疫反応するものであり、そしてこのワクチンは宿主をイ
ンフルエンザウィルス感染から防御するものである、イ
ンフルエンザウィルスによる感染に対する、特許請求の
範囲第2項に記載のワクチン。 - (8)ライノウイルスの一部分に免疫学的に実質的に相
当するポリペプチドの有効量、アジユバントとしてのイ
ンターフエロンおよび生理学的に耐容性の担体および(
または)稀釈剤を含むワクチンであり、このワクチンは
宿主に導入すると、宿主において抗体の産生を誘発でき
、そしてB−細胞および(または)T−細胞を刺激でき
、この抗体は当該ライノウイルスと免疫反応するもので
あり、そしてこのワクチンは宿主をライノウイルス感染
から防御するものである、ライノウイルスによる感染に
対する特許請求の範囲第2項に記載のワクチン。 - (9)ポリオウイルスの一部分に免疫学的に実質的に相
当するポリペプチドの有効量、アジユバントとしてのイ
ンターフエロンおよび生理学的に耐容性の担体および(
または)稀釈剤を含むワクチンであり、このワクチンは
宿主に導入すると、宿主において抗体の産生を誘発でき
、そしてB−細胞および(または)T−細胞を刺激でき
、この抗体は当該ポリオウイルスへ免疫反応するもので
あり、そしてこのワクチンは宿主をポリオウイルス感染
から防御するものである、ポリオウイルスによる感染に
対する、特許請求の範囲第2項に記載のワクチン。 - (10)乳頭腫ウィルスの一部分に免疫学的に実質的に
相当するポリペプチドの有効量、アジユバントとしての
インターフエロンおよび生理学的に耐容性の担体および
(または)稀釈剤を含むワクチンであり、このワクチン
は宿主に導入すると、宿主において抗体の産生を誘発で
き、そしてB−細胞および(または)T−細胞を刺激で
き、この抗体は当該乳頭腫ウィルスと免疫反応するもの
であり、そしてこのワクチンは宿主を乳頭腫ウィルス感
染から防御するものである、乳頭腫ウィルスによる感染
に対する、特許請求の範囲第2項に記載のワクチン。 - (11)レトロウイルスの一部分に免疫学的に実質的に
相当するポリペプチドの有効量、アジユバントとしての
インターフエロンおよび生理学的に耐容性の担体および
(または)稀釈剤を含むワクチンであり、このワクチン
は宿主に導入すると、宿主において抗体の産生を誘発で
き、そしてB−細胞および(または)T−細胞を刺激で
き、この抗体は当該レトロウイルスと免疫反応するもの
であり、そしてこのワクチンは宿主をレトロウイルス感
染から防御するものである、レトロウイルスによる感染
に対する、特許請求の範囲第2項に記載のワクチン。 - (12)プラスモジウム( Plasmodium)微
生物の抗原性で免疫原性の調製物の有効量、アジユバン
トとしてのインターフエロンおよび生理学的に耐容性の
担体および(または)稀釈剤を含むワクチンであり、こ
のワクチンは宿主に導入すると、宿主において抗体の産
生を誘発でき、そしてB−細胞および(または)T−細
胞を刺激でき、この抗体は当該プラスモジウムスポロゾ
イテスと免疫反応するものであり、そしてこのワクチン
は肝炎ウィルスB感染から宿主を防御するものである、
特許請求の範囲第3項に記載のワクチン。 - (13)トリパノゾーマ属(trypanosoma)
微生物の抗原性で免疫原性の調製物の有効量、アジユバ
ントとしてのインターフエロンおよび生理学的に耐容性
の担体および(または)稀釈剤を含むワクチンであり、
このワクチンは宿主に導入すると、宿主において抗体の
産生を誘発でき、そしてB−細胞および(または)T−
細胞を刺激でき、この抗体は当該トリパノゾーマと免疫
反応するものであり、そしてこのワクチンはトリパノゾ
ーマウイルス感染から宿主を防御するものである、トリ
パノゾーマによる感染に対する特許請求の範囲第3項に
記載のワクチン。 - (14)病原性微生物の抗原性で免疫原性の調製物の有
効量、アジユバントとしてのインターフエロンおよび生
理学的に耐容性の担体および(または)稀釈剤を含むワ
クチンであり、このワクチンは宿主に導入すると、宿主
において抗体の産生を誘発でき、そしてB−細胞および
(または)T−細胞を刺激でき、そしてこのワクチンは
宿主を胃腸病から防御するものである、胃腸病に対する
、特許請求の範囲第4項に記載のワクチン。 - (15)インターフエロンがα型である、特許請求の範
囲第1項〜第14項のいづれか一項に記載のワクチン。 - (16)インターフエロンがβ型である、特許請求の範
囲第1項〜第14項のいづれか一項に記載のワクチン。 - (17)インターフエロンがγ型である、特許請求の範
囲第1項〜第14項のいづれか一項に記載のワクチン。 - (18)特許請求の範囲第1項〜第17項のいづれか一
項に記載のワクチンの製造方法であつて、感染性微生物
の抗原性で免疫原性の調製物の有効量およびアジユバン
トとしてインターフエロンの有効量を用意し、これらの
成分の有効量を生理学的に耐容性の担体および(または
)稀釈剤中に溶解または分散することを含むワクチンの
製造方法。 - (19)有効量の感染性微生物の抗原性で免疫原性の調
製物および有効量のアジユバントとしてのインターフエ
ロンを有効量の生理学的に耐容性の担体および(または
)稀釈剤中に別々に溶解または分散し、そしてこれら両
成分は注射の直前に混合するか、または別々に投与する
、特許請求の範囲第18項に記載のワクチンの製造方法
。 - (20)特許請求の範囲第1項〜第17項のいづれか一
項に記載の感染性微生物による感染から宿主を防御する
ためのワクチンであり、このワクチンはその一成分が感
染性微生物の抗原性で免疫原性の調製物でありそして他
の一成分がアジユバントとしてのインターフエロンであ
る少なくとも二種の成分を含有するものであるワクチン
の製造におけるインターフエロンの使用。 - (21)a)感染性微生物、たとえば宿主において寄生
性の細菌、ウィルス、原虫類、寄生虫、カビおよびその
他の微生物の抗原性で免疫原性の調製物の有効量、 b)アジユバントとして作用するインターフエロンの有
効量、および c)成分a)およびb)を溶解または分散するための生
理学的に耐容性の担体および(または)稀釈剤、 をアンプルまたは均等容器に含む、特許請求の範囲第1
項〜第17項のいづれか一項に記載のワクチン用のキッ
ト。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868606560A GB8606560D0 (en) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | Vaccines |
GB8606559 | 1986-03-17 | ||
GB868606559A GB8606559D0 (en) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | Vaccines |
GB8606560 | 1986-03-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62277328A true JPS62277328A (ja) | 1987-12-02 |
JPH0832633B2 JPH0832633B2 (ja) | 1996-03-29 |
Family
ID=26290503
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62062352A Expired - Lifetime JPH0832633B2 (ja) | 1986-03-17 | 1987-03-17 | ワクチン |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0241725B1 (ja) |
JP (1) | JPH0832633B2 (ja) |
AU (1) | AU607130B2 (ja) |
CA (1) | CA1323302C (ja) |
DE (1) | DE3782960T2 (ja) |
DK (1) | DK175283B1 (ja) |
ES (1) | ES2052503T3 (ja) |
FI (1) | FI93423C (ja) |
GR (1) | GR3007080T3 (ja) |
IE (1) | IE59927B1 (ja) |
IL (1) | IL81920A (ja) |
NO (1) | NO871071L (ja) |
NZ (1) | NZ219631A (ja) |
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US4820514A (en) * | 1985-12-30 | 1989-04-11 | Texas A&M University System | Low dosage of interferon to enhance vaccine efficiency |
ATE112686T1 (de) * | 1990-08-31 | 1994-10-15 | Schering Corp | Verwendungsmethoden von humanem gammainterferon 4-134. |
ZA936095B (en) * | 1992-08-21 | 1994-03-14 | Univ Melbourne | Cytokine applications. |
GB9725480D0 (en) * | 1997-12-01 | 1998-01-28 | Univ London | Cytokines and their use in the treatment of established chronic infections and cancers |
AU2003268688A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of inducing immune responses |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0751511B2 (ja) * | 1982-03-15 | 1995-06-05 | 味の素株式会社 | インターロイキン2を含有してなる癌治療剤 |
US4820514A (en) * | 1985-12-30 | 1989-04-11 | Texas A&M University System | Low dosage of interferon to enhance vaccine efficiency |
US4938956A (en) * | 1987-04-01 | 1990-07-03 | International Minerals & Chemical Corp. | Synergistic immunostimulating composition and method |
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- 1987-03-14 DE DE8787103717T patent/DE3782960T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-14 ES ES87103717T patent/ES2052503T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-16 FI FI871131A patent/FI93423C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 DK DK198701332A patent/DK175283B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 NZ NZ219631A patent/NZ219631A/xx unknown
- 1987-03-16 NO NO871071A patent/NO871071L/no unknown
- 1987-03-16 IE IE68487A patent/IE59927B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 CA CA000532081A patent/CA1323302C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-17 JP JP62062352A patent/JPH0832633B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-17 AU AU70086/87A patent/AU607130B2/en not_active Expired
- 1987-03-17 IL IL81920A patent/IL81920A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-17 GR GR930400313T patent/GR3007080T3/el unknown
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---|---|
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EP0241725A2 (en) | 1987-10-21 |
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IE870684L (en) | 1987-09-17 |
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