JPS62273201A - Ｄ．２５ポリサッカライドから得られる誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野コ 木５ｕ明は、０．２５の名称を有する化合物から誘導さ
れる新種の免疫刺激剤に関する。 ［従来の技術１ ［）、２：＋ど呼称される物賀は、バクテリアメンブレ
ーン・プロテオグリカンから抽出されるポリサッカライ
ドであって、該プロテオグリカンは主としてガラクＩ〜
−ス中位から成り、分子量は３０±１０　ｋ　Ｄである
。このポリサッカライドはフランス持訂第８４／　１３
．８４４号公報に記載があり、ここでは若干高い分子量
が記載されている。 このポリサッカライドは、１！ｔに内生インクフエロン
の誘発やナチ」−ラル・キラー（ＮＫ細胞）の活性化の
観点で免疫刺激作用がある。このポリサッカライドは肺
炎杆種生物へ！Ａの非カプセル化・非病原性突然変種か
ら分離するのが都合がにり、この変種はＮ　Ｏ、１４５
−１−ＩＰどしてパスツールω（５’ｃ６所に寄託され
ている。 ［発明が解決しようとする問題点］ 本発明はこの０．２５化合物の半合成講尋体、特にり、
２５のアミド、ニスデル、エーテル、および塩、ならび
に四級アンモニウム誘導体の提供を目的とする。 Ｅ問題点を解決するための手段］ 本発明の前記目的は少なくとも４個の脂環式炭素原子を
有する脂肪族酸、アミンまたはアルコールとり、２５を
反応させで得られる誘導体の捉倶によって達成される。 ［作　用］ 現油性鎖を有するこの種の型の化合物は親水性である０
、２５の物性を変性し、セルメンブレーンどの親和性や
相互反応性を修飾する。 この分子上に親油性部分をグラフ１〜すると免役適性細
胞のセルメンブレーンと相互作用する能力ができ、した
がってその免疫刺激作用と免疫補助作用が向上するか／
または変調する。 かくして、例えば花粉アレルゲン、膜翅目汚液やダニま
たはオバルブミンアレルゲンの場合には、これらが都合
よ（１）、２５と結合するので、１マられた共役体の免
疫性は最初のアレルゲンの免疫性とは異なってくる。こ
のＪ：うにして１ｇＥの代わりにＩｑＧを出現させるこ
とにより免疫反応を防護の方向に向かって配向させるこ
とが可能になる。 当然ながら、所望する化合物の性質に応じて該鎖は、他
の基またはへテロ原子を含みつる。 他方、Ｄ、２５誘導体として、薬学的活性を有する薬剤
とり、２５との共役体を挙げなければならないが、この
場合、この薬剤は上記のように酸、アミンまたはアルコ
ール基を含む二機能性アームを通してり、２５に結合し
、そして薬剤に帰属する他の塁が共役される。 問題となる化合物としては、次のものが挙げられる。 ［Ｄ、　２５］　−ＣＯＮＩＩ−Ｒ（１）［０、２５］
　−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（ＩＩ　’）［０，２５］　−ＯＲ
（Ｉ［［） 〔ただし、（１）と（ＩＩＩ）式中のＲは脂肪族基また
はアシル基を示し、（ＩＩ）式中のＲはアミノ基を示し
、これらの塁は置換されうるものである）脂肪族基とし
ては炭素数１〜３０．好ましくは４〜１６の直鎖または
分枝型アルキル基、ならびに炭素ｅ！Ｚ２〜３０、好ま
しくは４〜１６のアルケニルおよびアルギニル基が挙げ
られる。 アシル基としては、上記の脂肪族基に対応りる基が好ま
しい。 アミノ基としては、上記の脂肪族基に対応するアミン基
が挙げられる。 アシルまたはアミノ基はまた、対応するペプチド、天然
もしくは合成の蛋白類であってもよい。 Ｒに対する置換基としては第一アミＬＬ第ニアミノ塁、
第三アミノ基、カルボキシル基、アシルオキシ塁、アル
コキシカルボニル シル基、および脂肪族Ａキシ括から成る群から選択され
る。 Ｒに対する置換基は第二または第三アミノ基であること
が好ましく、例えば一般式 ％式％ 〔式中、ＡｌｋはＣ４〜Ｃ１ｏのアルキレン基、Ｒ′お
よびＲ″はそれぞれ独立にＨ１ Ｃ１〜０１６アルキル基もしくはヒドロキシエチル基、
または交互に薬剤であることを示ず〕にて表わされる基
、ならびにこれに対応覆るアシル基であることが好まし
い。 上記したようにＲに対する置換基としてはペプチドや天
然もしくは合成蛋白に対応するアシル基やアミノ基であ
ってもよい。 これらの化合物としては、０．２５と同じ型の活性、ま
たは例えばレチン酸のような補助活性を有する薬剤を置
換基としてＲが含むものを挙げることができる。 ここでの補助活性なる用語は、Ｄ，２５の活性を補う活
性またはｌ）、２５の活性を増加させるよう．な活性を
意味する。またこれらの化合物はり，２５に対づるギャ
リ′アーとして作用させるか、または逆に０．２５がこ
れらのキャリアーとして作用するように仕組むこともで
きる。 Ｒがペプチドまたは蛋白を含む場合には、それ自体が抗
原活性、免疫活性および／またはアレルゲン活性を有す
るようなもので、例えばこれらの性質がり．２５と共役
させたとぎに変調もしくは変性されるようなペプチドま
たは蛋白であることが好ましい。 本発明の提案による化合物は次のＪ：つな治療用免疫モ
ジュレータ−および補助剤としての薬剤を指向するもの
である。 ・不特定の免疫防御用免疫刺激剤 ・微生物またはウィルスワクチン用補助剤・抗ガン剤 ・内生インタフエロン誘発剤 ・ＮＫシステムおにび細胞毒素的リンパ球の活性化剤 ・オバルブミンアレルゲン、およびダニ、膜翅目もしく
は花粉等のアレルゲンに結合しうるようなキ鬼７リア一 本発明の提案による化合物は公知の方法の組み合わせに
よって合成することができる。 特に、［Ｄ．２５］とＲ−Ｘのようなフラクション〔こ
こでＸはアミンまたは酸基を示ず〕をベブヂド合成で公
知のカップリング方法で結合させることができる。 このように、必要に応じて一つ又は二つ以上の官能基を
活性化し他の官能基を保護した後にカルボジイミドのＪ
：うイ

【カップリング剤の存在下で０２５をＲ−Ｘ化合
物と反応させることができ、この種の合成方法は公知で
ある。 また、ゲルタールアルデヒド るような方法も使用できる。 ニーデルを１ｑるには、ヒドロキシル基を活性化する必
要があり、この方法はシュガー合成で公知である。 本発明はまた、免疫刺激剤、免疫モジュレータ−　ａ−
５　Ｊ：び補助薬剤としてのこれらの誘導体の用途にも
関ザる。 特に、本発明は少なくとも一つのこれらの昼剤、好まし
くは免疫性化合物もしくは細胞毒素（　ｃｙｔｏｔｏｘ
ｉｃ　ｐｒｏｄｕｃｔ）的生成物を少なくとも一種含有
】る調合薬にも関する。 〔実施例〕 次に本発明を実施例により更に詳しく説明する。 実」Ｌ刈」− （（）、２５の製造方法） １）化セルメンブレーン・プロテオグリカンの分離 １、１）ｔｌｌｌｉ炎斗）菌種１４５−１−ＩＰの生物
量をでＮａＣｌ　（０．　１５８）含有氷冷丁ｒｉｓ−
ＨＣＬ緩衝液（１０ｍＨ）　（ｐＨ７、０＞液中に分散
し、次いでセル壁を破壊するために機械的にずつ砕いた
。 １、２）このバクテリアｔｙｓａｔｃを１５、ＯＯＯＱ
で連続遠心処理して上澄液を採取した。 １、３）この上澄液をトリクロＯへ１酸の５％水溶液（
　Ｗ／Ｖ）で冷間処理して不純物（核酸Ｊ３よび蛋白）
を沈澱により除いた。 １、４）この沈澱操作は１５，ＯＯＯｑ（７）連続遠心
処理で行ない、透明な上ＫＸ液を採取してＮａ０１１−
（”中和した。 １、５）次いで該溶液を透析し、さらに１０、０００　
　ｄａ日ｏｎｓに切断したミリボア膜［Ｈｉ　ｌ　ｌ　
ｉｐｏｒｅ股コ上で連続的にウルトラ濾過して濃縮した
。この段階で得られた濃縮溶液は粗ヒルメンブレーン・
ブロテＡグリカンに該当した。 ２）粗ポリサッカライドフラクションの￥１離２、１）
化セルメンブレーン・プロテオグリカンのアルカリ性加
水分解：この操作は化セルメンブレーン・プロテオ−グ
リカンを１ｆｆｉ合して次の条件下でポリサッカライド
フラクションを分離させるためのものである。 得られた化セルメンブレーン・プロテオグリカンの濃縮
溶液をｌＮａ叶で処理して最終Ｎａ叶濶度が０、　５Ｈ
になるようにした。次いで加水分解を５６℃で１時間行
なった。急冷後、１１Ｃ１で中和した。 ２、２）中和溶液をフィルタープレスを用いて１澄にし
、次いで１０，０００　　ｄａｌｔｏｎｓにＩＪＩ断し
たミリボア膜「Ｈｉ　Ｉ　ｌ　ｉｐｏｒｅ膜」上で連続
的にウルトラ濾過して濃縮した。 この段階で得られた濃縮溶液は粗製ポリサッカライドフ
ラクションに該当した。 ３）ポリサッカライドフラクションの精製３、１）第２
，２項で得られた濃縮液を丁ｒ　ｉ　ｓ−ＩＩｃＬ緩）
！ｉ液（　１０ｍＨ）　　（　Ｄ　Ｉ−１　７）液中の
ｒｓｅｏｈａｃｒｙｌ　ｓ　−　１　、　０００　Ｊ　
（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）を充填したカラムを用いて最
初のクロア１〜グラフイーにかけた。これによって排除
（　ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）ピーク中に存在する高分子分
力染物を除くことができる。 ３、２）ポリサッカライドフラクションを含有づる溶離
ピークは未だ僅かに蛋白質で汚染されていて、この蛋白
の分子量は７０，　０００〜１　００、０００を示し極
めて接近している。これらの蛋白はＥＤＴＡ　＜１　ｍ
Ｍ）含有Ｔｒｉｓ−１１ｃＬ緩函液液（１０ｍＨ＞　　
（　Ｄ　Ｈ　７　）中の蛋白分解酵素（　Ｓｏｕ　ｇ／
ｍＬ　）の作用で３７℃において２時間加水分解した。 ３、３）蛋白分解により分子量が低減した汚染蛋白は蒸
溜水中のｒ　Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ　ｓ　−２００　ｊ　
　（Ｐｈａｒｍａｃ　ｉ　ａ礼）を充填したカラムを使
用するり［コマトゲラフイーによりポリサッカライドフ
ラクションから分離した。 ３．４）精製ポリサッカライドフラクションを含有する
溶離ピークを集取　し　、　次　い　で１０．０００　
　ｄａｌｔｏｎｓに切断したミリボア膜「Ｈｉｌｌｉｐ
ｏｒｅ膜」上で連続的にウルトラ濾過して濃縮した。 ４）ポリサッカライドフラクションから０．２５の製造 第３．４項で得られたポリサッカライドフラクションは
若干量の脂肪酸分子を含み、このものは制御された酸性
加水分解によりり、２５の半合成誘導体調製に必要なカ
ップリング座（サイト）を提供する。 ４．１）第３．４項で得られた濃縮溶液を１％（Ｖ／Ｖ
）割合いの濃酢酸で処理し、次いで９０℃で９０分間加
熱した。 ４．２）急冷後、Ｄ、２５から解離した脂質が沈澱した
のでこれをを遠心分離した。 ４．３）ここで得られた上澄液を希釈 ＮａＯＨで中和し、次いで透析して１０，０００ｄａ　
ｌ　ｔｏｎ　Ｓに切断したミリボア膜「Ｈｉｌｌｉｐｏ
ｒｅ膜」上で連続的にクル１−ラ濾過して濃縮した。 ４．４）この濃縮溶液を０．２μｍ膜を用いて濾過し、
この濾液を冷凍乾燥した。 冷凍乾燥物は本発明の主題を構成づ°るり、２５に該当
するものであり、これから半合成誘導体が製造できるも
のであった。分子ｍは３０±１０ＫＤの範囲であった。 釆」Ｕ九２ （［）、２５の構造） Ｄ、２５の構造中には一方で直鎖状ポリサッカライド鎖
を含み、該鎖は１０種のシュガーからなる一つの単■体
ユニットの約５回の繰り返しから成り、他方では単一で
、更に複雑な鎖シークエンスから成り、これに短いペプ
チド鎖が結合している。 直鎖状ポリサッカライド鎖の繰り返し単畠体ユニットは
次のようにピラン型とフラン型のがラクＩ〜−スのみを
含んでいて、その比率は次のようであるる： ３βＧａｌ　　　ｐ、３ｃｙＧａｌ　　　ｐ、２βＱａ
ｌｆ’、２ａＧａｌ　　ｆ。 このｌｌｆｆｉ体ユニットのシーフェンスは次のようで
ある： １−　Ｐｇ−７＝　、　−子６　Ｇａｌ　ｐ　−８Ｇａ
ｌ　Ｅ　−１，３１ｔ３ （Ｘ　Ｇａｌ　Ｐ　　　　　［３Ｇａｌ　ｐ　−一◆ｔ
ｘ　Ｇａｌ　ｆ　−一申１．３　　　　　　　　１Ｆ３
　　　　　　１，３この単一鎖構造は直鎖ポリサッカラ
イド鎖の末端に結合している。これにはグルコース、ガ
ラクトース、グルコサミン、ヘプトースおＪ：びマンノ
デオキシオクツロソン酸残話を含有している。短いペプ
チド鎖はこの構造に結合している。 予想されるシーフェンスは次のようである：随伴するペ
プチド鎖は次のアミノ酸から成っている： アスパルヂン１ｉｔ（３）、グルタミン＾り（２）、セ
リン（１）、プロリン（１）、 グリシン（１，５）、アラニン（２）、バリン（１）、
ロイシン（１）、リシン（１）上記の略号は次ぎの通り
である。 β　Ｑａ！ｐ＝βガラク１−ビラノーセα　Ｇａ１ｐ＝
αガラクＩ・ビラノーセβ　Ｑａｌｆ＝βガラクトフラ
ノーセ α　Ｑａｌｆ　　　−αガラクトフラノーヒα　ＧＩＣ
Ｄ＝αグルコビラノーセ （χ　ＧＩＣｐ、ＮＨ２−αグルコザミンα　Ｈｅ　Ｄ
　　Ｄ　　　−αヘブ１−−セ（Ｄ−マンノヘプト−廿
） Ｍａｎ　　ＱＣ，Ａ　　＝ ３−デオキシーマンノオクツロソン醇 実施例３ （Ｎ−ブチルアミドの０．２５へのカップリング）ａ）
　Ｄ、　２５（１００ｎ＋ｇ＞　ヲ’ｌＡ’ｆＪ’６水
（５…］）（二溶解し、希釈ＨＣＬにてＤＨを４．５に
調整した。 ｂ）Ｎ−ブチルアミド（３＋ｎｏ）を蒸溜水（’１ｍ１
）に溶解した。ＩＥＤＣＩ［コーエチル−３−（３−ジ
メヂルアミノブロピル）−カルポジ・イミドハイドロク
ロライド１を６ｍｇ／ｍｌで含有する水溶液（１…］）
をこの溶液に添加した。ＯＨを４．５に調整し、１時間
室温で攪拌した。二つの溶液（ａ）と（ｂ＞を混合し、
室温で一昼夜攪拌し　！、：　　。 生成したい、２５−ブチルアミド２５体を、蒸溜水中の
［５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−２５Ｊ　（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ社）を光屓した２Ｘ６０ｃｍカレムを用いたり１」７
１ヘグラノイーにより過剰試薬から分離した。。 ０．２５−ブチルアミド鉗体を含むυト除（ｅｘｃｌｕ
ｓｉｏｎ）ピークを集取し、次イテ冷凍乾燥し２１こ　
。 実施例４ （Ａクヂルアミンの１）、２５へのカップリング）ａ）
０．２５（１００ｍｏ）を蒸溜水（５…］）に溶解し、
希釈１−Ｉ　ＣＬ　Ｉ、：てｐｌ−１を４．５に調節し
た。 ｂ）オクチールアミン（５ｍす）を丁ｆ−）レア２；し
ｍｌ−ル（４…］）に溶解し、ＣＭＣＩ［１−シクロヘ
キシル−３−く２−モルホリノ］、デル）−カルボジイ
ミド］２０ｍｇを含有する水溶液（１…］）をこの溶液
に添加した。ｐ　ｔ−１を／１．５に調整し、この混合
物を次いて・空温で１１１．’を間農袢した。 二つの溶液（ａ）と（ｂ）を混合し、窄記で一昼夜農拌
した。 予め５０％エタノールで平衡にＥ１１達させたＪＳｅｐ
ｈａｄｅｘ　　Ｌｉｔ−２０Ｊ　　（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ社）光１眞カラムｔ　ＩＩいたり［］７１−グラフィ
ーにより過剰試薬をこの１１１）木から分因１した。 銘体含イ１ビークを排除容積（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎｏｌ
ｕｍｅ）にＪ３いで集取し、アセトン（４容積）を添加
してこの錯体を沈澱させた。濾過１ノで沈澱を集め、次
いＣＩ）　２０５上′Ｃ−乾燥した。 丸旌Ｍ玉 （ドｉカノン醇の１つ。２５へのカップリング）ａ）Ｄ
、２５（１００ｍ（１）を蒸溜本（５…］＞に溶解し、
希釈ＨＣｔ−にてｐ　ｔ−ｔを４．５に調整した１３ ｂ）ドデカノンＭ（５ｍｇ）をＴＨＥ（デｌ−ラバイド
［］フラン）（５…］）に溶解し、ＥＥＤＱ（Ｎ−工１
〜キシカルボニル− ２−ジハイドロキノリン＞（６ｍ（１）を添加した。 この混合物を室温で１時間攪）半した。二つの溶液（ｒ
ｌ）と（ｂ）を程合し、室温で一昼夜攬１半した。 り［）［］小ルムで数回抽出して未反応脂肪酸を除き、
Ｄ、２５−ドデカノン醇ｔ１１体を蒸溜水に対して透析
し、次いで凍結乾燥した。 実施例６ （ジアミノースベーリ−をＱ，２５にカップリングさせ
て遊離カルボニル フッブリングせる方法） （１．４−ジアミノブタン−［）、２５−１つ　２１Ｊ
−ＤＡＭＢのカップリング例） ０　、　２５　（　５０ｍ（１）おＪ：び’）　ンｕ　
７Ｊ　ｌ）　ラム緩）■液（０．　　１８）ＤＨ６．　
　１　（ｂｏｍｌ）中（７）ジ７ミ／７タン（３００ｍ
ｇ）をＦＤＣｌ［１−ブチル−Ｊ３−（３−ジヌチルア
ミノブロピル）万ルボジイミ１；ハイドロクロライド］
　　（３００ｍす）で処理しｎ＝。 室温で２時間処理した（す、この混合物をＮ　　ａ　　
Ｈ　　Ｃ　　Ｏ　　３　　Ｄ　　Ｉ！ｈ　　液　　（　
○　、　　　Ｏ　　ニー＋　　：’ｖｌ　　）　　　Ｏ
　　Ｈ　　８　＠、　　　３　　１ｃ 対して４℃で透析し、数回変えて過剰試薬を一除去した
。透析後冷凍屹燥してり，２’．＋−１’）△：（１Ｂ
を１゛ｒｊこ　。 実施例７ （実施例６で折られた０．２ｊ〕〜Ｄ△）ＩＢｊこ対す
る，１：　１．＋リシンのカップリング） Ｄ　、　２５　＜　ｓｏｍｇ）および分子半５，０００
−１０．０００のポリリシン（６０１１１（１）　　（
５１１１１の蒸溜水中（７））　’ｌｒシアナミド（Ｓ
ｉａｍａ　２Ｊ：　＞　　（２０＋１１０）で処理した
。−昼夜室温で攪拌した後、この混合物を蒸溜水に対し
て透析し、錯体（１溶離ビーク）を含むピークを集取し
次いで冷凍乾燥してり、２５−ポリリシンを得た。 裏車１８ （Ｄ　、　２５−　ＤＡＨＢ−レチン酸誘導体）Ｄ　、
　２５−　ＤＡＨＢ　（２５ｍｇ）とレチン酸（５ｍｇ
）をテトラハイドロ・フラン（３＋１１１）に溶解した
。 １）ＣＣＩ（ジシクロヘキシルカルボジイミド（１８ｍ
ｇ）をこの溶液に添加し、室温で１８時間攪拌・放置し
た。 次いで蒸．溜水（３１）を加え、クロロボルムによる抽
出を数回繰り返して過剰試薬を油出した。 水相中に存在する０．２５−レチン酸誘導体を蒸溜水に
対して透析し、次いで冷凍乾燥した。 実施例９ （オバルブミンの０．２５へのカップリング）０、　２
５（　１　０　０　ｍａ）と卵白（ＯＶａ）（１００ｍ
ａ）を蒸溜水（１０ｍｌ＞中ニＰ＆解Ｌ／　ｔｃ。 ０、１Ｎ　　ＨＣＬでｐｌ−１を４．７としたＣＭＣＩ
［１−シクロへ４−シル−３−（２−モルホリノエチル
）カルボジイミド］　　（０．　５ｍｇ）を含む溶液（
１１）をこの溶液に加えた。ＯＨ４．７に維持しながら
、室温で１時間攪拌し、次いで＋１０℃で一昼夜放置し
た。 このり、２５−Ａバ共役体を、０．１Ｍリン酸塩Ｗ＋Ｉ
液（ｐＨ７．４）中（７）　ｒ　Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ　
ｓ−２　０　０　Ｊ（　Ｐｈａｒｍａｃｉ　ａ社）充填
カラムによるクロマ１−グラフ−で精製した。Ｄ．２５
−オバ共１Ｑ体（最初の溶離ピーク）を集取し、透析・
冷凍乾燥した。 かくして得られた共役体はり．２５の１分子当りオバル
ブミン１分子を含有していた。

【図面の簡単な説明】

第１図はり．２５の構造を示Ｖ説明図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）Ｄ．２５とアミン、酸、またはアルコールとの反
   応によるアミド、エステル、塩、または四級アンモニウ
   ム誘導体であるポリサッカライド誘導体。 （２）該誘導体が脂肪族アミン、脂肪族酸、または脂肪
   族アルコールとの反応で得られることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載のポリサッカライド誘導体。 （３）該アミン、酸、またはアルコールが少なくとも４
   個の脂環式炭素原子を有することを特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載のポリサッカライド誘導体。 （４）該アミン、酸、またはアルコールが薬学的活性を
   有する薬剤と結合していることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載のポリサッカライド誘導体。 （５）次の一般式 ［Ｄ．２５］−ＣＯＮＨ−Ｒ（ I ） ［Ｄ．２５］−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（II） ［Ｄ．２５］−Ｏ−Ｒ（III） 〔ただし、（ I ）と（III）式中のＲは脂肪族基または
   アシル基を示し、（II）式中のＲはアミノ基を示し、こ
   れらの基は置換されうるものである〕にて表わされるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のポリサッカ
   ライド誘導体。 （６）置換する基が第一アミノ基、第二アミノ基、第三
   アミノ基、カルボキシル基、アシルオキシ基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシル基、および脂肪族オキシ
   基から成る群から選択されることを特徴とする特許請求
   の範囲第５項記載のポリサッカライド誘導体、 （７）Ｒが１〜３０個の脂環式炭素原子を有することを
   特徴とする特許請求の範囲第５項または第６項記載のポ
   リサッカライド誘導体。 （８）Ｒが４〜１６個の脂環式炭素原子を有することを
   特徴とする特許請求の範囲第５項記載のポリサッカライ
   ド誘導体。 （９）Ｒがペプチドまたは蛋白から誘導された基である
   ことを特徴とする特許請求の範囲第５項記載のポリサッ
   カライド誘導体。 （１０）Ｒへの置換基がペプチドまたは蛋白から誘導さ
   れた基であることを特徴とする特許請求の範囲第５項記
   載のポリサッカライド誘導体。 （１１） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡｌｋはＣ＿４〜Ｃ＿１＿０のアルキレン基、
   Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立にＨ、 Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル基もしくはヒドロキシエチ
   ル基、または交互に薬剤であることを示す〕であること
   を特徴とする特許請求の範囲第５項記載のポリサッカラ
   イド誘導体。 （１２）次式 ［Ｄ．２５］−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ＿３Ｈ＿７［Ｄ．
   ２５］−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ＿７Ｈ＿１＿５［Ｄ．２
   ５］−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ＿１＿２Ｈ＿２＿３［Ｄ．２５］
   −ＣＯ−ＮＨ−Ｃ＿４Ｈ＿８−ＮＨ＿２［Ｄ．２５］−
   ＣＯ−ＮＨ−Ｃ＿４Ｈ＿８−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｅｔ［Ｄ．
   ２５］−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ＿４Ｈ＿８−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｏ
   ｌｙＬｙｓ［Ｄ．２５］−アレルゲン 〔式中、Ｒｅｔはレチン酸基、ＰｏｌｙＬｙｓはポリリ
   シン基を示す〕 にて表わされることを特徴とする特許請求の範囲第５項
   記載のポリサッカライド誘導体。 １３）特許請求の範囲第１〜１２項のいずれか一つに記
   載の免疫刺激剤。 （１４）特許請求の範囲第１３項に記載の少なくとも一
   つの薬剤を含有する治療用組成物。 （１５）免疫性化合物または細胞毒化合物をさらに含有
   することを特徴とする特許請求の範囲第１４項記載の組
   成物。