JPS62267239A - 複合ワクチン - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は複合ワクチ＞、 （ｃｏｍｂｉｎｅｒｌ ｖａ
ｃｃｉｎｅ）。
ｃｃｉｎｅ）。
このようなワクチンの製法及びこのようなワクチンの使
用に関する。
用に関する。
商業的な畜産業においては、家畜の健康を維持するため
にワクチンの果す役割は特に重要である。
にワクチンの果す役割は特に重要である。
合には特にいえることである。
従って、感染を防ぐために、例えば、特に大腸菌（Ｅ
５ｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ；Ｅ 、 ｃｏｌｉ）
感染に対し、及び偽狂犬病（Ａ ｕｊｅｓｚｋＶ病とも
云う〉のようなヘルペスウィルス感染に対し、夫々別々
に家畜にを投与することにより実施する。
５ｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ；Ｅ 、 ｃｏｌｉ）
感染に対し、及び偽狂犬病（Ａ ｕｊｅｓｚｋＶ病とも
云う〉のようなヘルペスウィルス感染に対し、夫々別々
に家畜にを投与することにより実施する。
れをこのように投与することが魅力的なことは明らかで
ある。
ある。
Ｅ、ｃｏｌｉによる疾患とヘルペスウィルスによる疾発
見されたのである。
見されたのである。
従って、本発明の目的は、Ｅ、 ｃｏｌｉとヘルペスウ
ィルスに対し同時に免疫感作しうる複合ワクチンを提供
することである。
ィルスに対し同時に免疫感作しうる複合ワクチンを提供
することである。
より特定的には、このようなワクチンは免疫原性のＥ、
ｃｏｌｉ物質とウィルス物質とを含有し、その中に所望
ではない酵素活性は阻害されているか組合果せる前、す
る間及び／又はした後に酵素括れることが発見された。
ｃｏｌｉ物質とウィルス物質とを含有し、その中に所望
ではない酵素活性は阻害されているか組合果せる前、す
る間及び／又はした後に酵素括れることが発見された。
多分、このことは特にＥ、Ｃ０１ｉ物質中に存在す由来
の蛋白質分解酵素が複合ワクチンの免疫原性能力に悪い
影響を与え斗るのだろうと思われる。
の蛋白質分解酵素が複合ワクチンの免疫原性能力に悪い
影響を与え斗るのだろうと思われる。
複合ワクチンを製造する前に、Ｅ、ｃｏ＋を物質及び所
望であればウィルス物質についてもその酵素活性をなく
す又はほとんどなくすことができる。
望であればウィルス物質についてもその酵素活性をなく
す又はほとんどなくすことができる。
これは能動的にも受動的にも実施しうる。
複合ワクチン製造用Ｅ、ｃｏｌｉ物質を少なくとも十分
長い時間分離して保存することにより酵素活性を受動的
に除去することができる。十分というのは例えば、約４
℃で約２〜４週間である。上記すると結論努できた。例
えば、沈澱、（カラム）クロマトグラフィー、遠心分離
、電気泳動若しくは他の生化学的もしくは微生物学的分
離及び精製法により、例えば先ず分離した物質の酵素活
性をほとんどなくすようにするか、又は酵素阻害剤を加
えること、十分長い期間物質を置くこと、高濃度の外来
蛋白質（例えば、血清又は血清蛋白質の形態で）を加え
ること又は酵素を変性させることにより、能動的に酵素
活性をなくさせることもできる。
長い時間分離して保存することにより酵素活性を受動的
に除去することができる。十分というのは例えば、約４
℃で約２〜４週間である。上記すると結論努できた。例
えば、沈澱、（カラム）クロマトグラフィー、遠心分離
、電気泳動若しくは他の生化学的もしくは微生物学的分
離及び精製法により、例えば先ず分離した物質の酵素活
性をほとんどなくすようにするか、又は酵素阻害剤を加
えること、十分長い期間物質を置くこと、高濃度の外来
蛋白質（例えば、血清又は血清蛋白質の形態で）を加え
ること又は酵素を変性させることにより、能動的に酵素
活性をなくさせることもできる。
それに替るものとして、又は付は加えて、例えば、酵素
阻害剤又は高濃度の外来蛋白質を加えることにより、又
は生化学的又は微生物学的な分離法により免疫原物質か
ら酵素活性を分離することにより、複合ワクヂン製造中
又はその直接に酵素活性を顕著に又は完全に減少させる
ことができる。
阻害剤又は高濃度の外来蛋白質を加えることにより、又
は生化学的又は微生物学的な分離法により免疫原物質か
ら酵素活性を分離することにより、複合ワクヂン製造中
又はその直接に酵素活性を顕著に又は完全に減少させる
ことができる。
複合ワク斗ンに係る。
適切な酵素阻害剤は、例えば二Ｎ−エチル−マレイミド
、モノイオドアセテート、モノイオドアセトアミド、
Ｔｒａｓｙｌｏｌ 、ＥＤＴＡ、ＰＭＳＦ及びいわゆる
「大豆トリプシンインヒビタ〕のようなトリプシンイン
ヒビターである。
、モノイオドアセテート、モノイオドアセトアミド、
Ｔｒａｓｙｌｏｌ 、ＥＤＴＡ、ＰＭＳＦ及びいわゆる
「大豆トリプシンインヒビタ〕のようなトリプシンイン
ヒビターである。
ワクチン及びワクチン成分に加えるために適した蛋白質
は、例えば全血清又はそのある成分（例えば血清アルブ
ミンのようなもの）の形態の既述の血清蛋白質又はミル
ク蛋白質又は卵の蛋白質である。
は、例えば全血清又はそのある成分（例えば血清アルブ
ミンのようなもの）の形態の既述の血清蛋白質又はミル
ク蛋白質又は卵の蛋白質である。
ＮＡ組換え手シ炙により改変したＥ、ｃｏｌｉ）の単島
征抗原画分を使用する。ブタのワクチンについては、こ
れは、例えば、いわゆるＫ ８８−ｐｉ ｌ ｉ抗原を
含有する抗原画分に相当する。もちろん、種々の微生Ｆ
、Ｃｏ１ｔ抗原ρ製造しうるような方法での組換え手法
により改変されているものである。
征抗原画分を使用する。ブタのワクチンについては、こ
れは、例えば、いわゆるＫ ８８−ｐｉ ｌ ｉ抗原を
含有する抗原画分に相当する。もちろん、種々の微生Ｆ
、Ｃｏ１ｔ抗原ρ製造しうるような方法での組換え手法
により改変されているものである。
１’）ＮＡ組換え手法により適宜減少又は破壊されてい
る。そして、複合ワクチンには適宜、甲離した免疫原ウ
ィルス物質も使用できる。
る。そして、複合ワクチンには適宜、甲離した免疫原ウ
ィルス物質も使用できる。
例えば、ブタの下痢及び偽狂犬病のウィルス感染の両方
に対しそれらの子孫を保護する目的でブタを同時に免疫
感作、するために本発明のこのような複合ワクチンを使
用しうるちのである。
に対しそれらの子孫を保護する目的でブタを同時に免疫
感作、するために本発明のこのような複合ワクチンを使
用しうるちのである。
本発明ワクチンは、免疫原物質の他に、所望であれば次
の成分ニ ー安定剤； 一補助剤、例えばアルミニウム塩（例えば、１） （Ｏ
Ｈ） 、 Ａｔ） ＰＯ４゜あればビタミンＥ 、
Ｐ Ｉｕｒｏｎｉｃｓ、ア羊字ジン、デキストラン硫酸
等を含有する水中浦型エマルジョン：所望であればＭａ
ｒｃｏｌ 、 Ｐｏ１ｙｓｏｒｂａｔｅ ８０ 。
の成分ニ ー安定剤； 一補助剤、例えばアルミニウム塩（例えば、１） （Ｏ
Ｈ） 、 Ａｔ） ＰＯ４゜あればビタミンＥ 、
Ｐ Ｉｕｒｏｎｉｃｓ、ア羊字ジン、デキストラン硫酸
等を含有する水中浦型エマルジョン：所望であればＭａ
ｒｃｏｌ 、 Ｐｏ１ｙｓｏｒｂａｔｅ ８０ 。
ポリソルビタンモノオレート、サポニン、ミグジオール
。イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテー
ト等、を含有する油中水型−「マルジョン、又は、例え
ばリボニンを含むもしくは含まないヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレ−］・又はゼラチンのカプセル
の形態；−リン酸塩バッファ、重炭Ｍ塩バッファ又はト
リスバッファのような緩衝物質（好ましくは５〜１００
ｍｍｏｌ＃の濃度）； −Ｔ ｈｉｏｍｅｒｓａｌ、ｍ−もしくはＯ−クレゾー
ル又うな保存剤を含有する。
。イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテー
ト等、を含有する油中水型−「マルジョン、又は、例え
ばリボニンを含むもしくは含まないヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレ−］・又はゼラチンのカプセル
の形態；−リン酸塩バッファ、重炭Ｍ塩バッファ又はト
リスバッファのような緩衝物質（好ましくは５〜１００
ｍｍｏｌ＃の濃度）； −Ｔ ｈｉｏｍｅｒｓａｌ、ｍ−もしくはＯ−クレゾー
ル又うな保存剤を含有する。
次の実施例を参照して本発明を説明する。
夫１」」−
偽狂犬病ウィルスに対する未処理Ｆｃｏｌｉ抗原のマイ
ナスの効果を確立するために、等量のＦ、Ｃ０１ｉ抗原
の存在下に偽狂犬病ウィルスの感染能を測定した。
ナスの効果を確立するために、等量のＦ、Ｃ０１ｉ抗原
の存在下に偽狂犬病ウィルスの感染能を測定した。
ながら、標準条件下に、カゼイン氷解物／ソルビトール
培地中でＥ、ｃｏｌｉを培養した。
培地中でＥ、ｃｏｌｉを培養した。
４０時間後に培養を停正し、培養器の内容物を６０〜６
５℃で１５分間加熱した。冷却後に、物質を遠心分離し
た。上清中の抗原を限外濾過により濃縮した。得られた
抗原濃縮物を、０．５％のホルマリンの存在下に、３７
℃で１６時間インキュベートした。
５℃で１５分間加熱した。冷却後に、物質を遠心分離し
た。上清中の抗原を限外濾過により濃縮した。得られた
抗原濃縮物を、０．５％のホルマリンの存在下に、３７
℃で１６時間インキュベートした。
偽狂犬病ウィルスと共に、調製したばかりのＦ、ｃｏｌ
ｉを３７℃で１時間インキュベートした後、マイクロタ
イタープレート内の単層のＶ ｅｒｏ ＆８１１’ｌ：
１上にウィルスを１０倍希釈で滴定した。ＣＰＥ観察か
らウィルス力価を計算した。
ｉを３７℃で１時間インキュベートした後、マイクロタ
イタープレート内の単層のＶ ｅｒｏ ＆８１１’ｌ：
１上にウィルスを１０倍希釈で滴定した。ＣＰＥ観察か
らウィルス力価を計算した。
表中の結果は、Ｌ−並旦物質は偽狂犬病ウィルスの感染
能に対してかなりの作用を持つことを示している。
能に対してかなりの作用を持つことを示している。
４ ０．５ ０．５ に９９
４．７９ ０．４８実施例２ この実施例は、本発明の処理を行わないと、偽狂犬病抗
原とＥ、ｃｏｌｉ抗原とが有効なワクチンの組合せとな
らないことを示している。マウスの予防テストにおいて
偽狂犬病抗原の有効性を測定した。
４．７９ ０．４８実施例２ この実施例は、本発明の処理を行わないと、偽狂犬病抗
原とＥ、ｃｏｌｉ抗原とが有効なワクチンの組合せとな
らないことを示している。マウスの予防テストにおいて
偽狂犬病抗原の有効性を測定した。
漸減量のワクチン（各々１００．２５又は６．２５μｇ
）でマウス（Ｃｋ７ｈ１１０種）にワクチン接種し、４
週間後に毒性の偽狂犬病ウィルス株ｐ ｈｙ＋ａｘｔａ
でテを計算した。この実験から、Ｅ、ｃｏｌｉ抗原を処
理しないと、ワクチンは偽狂犬病ワクチンに必要とが明
らかである。
）でマウス（Ｃｋ７ｈ１１０種）にワクチン接種し、４
週間後に毒性の偽狂犬病ウィルス株ｐ ｈｙ＋ａｘｔａ
でテを計算した。この実験から、Ｅ、ｃｏｌｉ抗原を処
理しないと、ワクチンは偽狂犬病ワクチンに必要とが明
らかである。
本発明の処理後には、複合ワクチンは実際、必要とされ
る質を満足させる。
る質を満足させる。
３６３３ ４０％ −ナシ ２
５．０ 良好４５１０ ４１％ ４％
１０％子牛血清 ２８．０ 良好（＜５０）５０
８９ ２５％ １２％ ４％子牛而面
４０．７ 良好（１５０） １３ 一 実施例３ Ｆ、ｃｏｌｉ−今 ゛での ｉｆ！ｆｌｉｉｌｌΔ
皿月 多くの酵素阻害剤により予期された内因性プ０抗原皐を
測定するための標準ＥＬＩＳＡで阻害剤の効果を測定し
た。
５．０ 良好４５１０ ４１％ ４％
１０％子牛血清 ２８．０ 良好（＜５０）５０
８９ ２５％ １２％ ４％子牛而面
４０．７ 良好（１５０） １３ 一 実施例３ Ｆ、ｃｏｌｉ−今 ゛での ｉｆ！ｆｌｉｉｌｌΔ
皿月 多くの酵素阻害剤により予期された内因性プ０抗原皐を
測定するための標準ＥＬＩＳＡで阻害剤の効果を測定し
た。
処理なしでは、偽狂犬病抗原の測定しつる量は５３％に
減少する。種々の処理の結果、抗ｆｉｌの少ＰＭＳＦ：
フェニルメタンスルホニルフルオライド ＮＭ １＝Ｎ−エチルマレイミド ＭＩＡ：モノイオドアセトアミド Ｔ Ｉニトリプシンインヒビター（大豆）Ｔ ＲＡ Ｓ
： Ｔ ｒａｓｙｌｏｌＦＤＴＡ：エチレンジアミン
テ］−ラ吊酸実施例４ 本発明による「、Ｃ０Ｉｉの処理（エージング特定のワ
クチンを段階的な量（各々４，１６又は６４μｇ）で６
〜８週令のマウス（Ｓ ｗｉｓｓ ａｌｂｉｎｏ）に
筋肉接種した。ワクチン接種の４週後に、実施例２ど同
様にマウスをテスト感染させた。
減少する。種々の処理の結果、抗ｆｉｌの少ＰＭＳＦ：
フェニルメタンスルホニルフルオライド ＮＭ １＝Ｎ−エチルマレイミド ＭＩＡ：モノイオドアセトアミド Ｔ Ｉニトリプシンインヒビター（大豆）Ｔ ＲＡ Ｓ
： Ｔ ｒａｓｙｌｏｌＦＤＴＡ：エチレンジアミン
テ］−ラ吊酸実施例４ 本発明による「、Ｃ０Ｉｉの処理（エージング特定のワ
クチンを段階的な量（各々４，１６又は６４μｇ）で６
〜８週令のマウス（Ｓ ｗｉｓｓ ａｌｂｉｎｏ）に
筋肉接種した。ワクチン接種の４週後に、実施例２ど同
様にマウスをテスト感染させた。
マウスの予防は５０％予防する量（ＰＤ５ｏ）で表わす
。是認に必要な質はＰ Ｄ ５０％ ＜ ５０μｇでな
ければならないことである。
。是認に必要な質はＰ Ｄ ５０％ ＜ ５０μｇでな
ければならないことである。
抗体価測定用標準ＥＬＩＳＡにより同じマウスの血清中
でのＥ、ｃｏ＋＋成分に対する抗体を測定した。各数値
は６つの自涜の平均である。
でのＥ、ｃｏ＋＋成分に対する抗体を測定した。各数値
は６つの自涜の平均である。
念力母ｊＥ 、 ｃ ｏ Ｉ ｉワクチンそれ自体のも
のに匹敵する。マウスにおける偽狂犬病の予防テストは
このような複合ワクチンに必要とされる質を満足させる
ものである。
のに匹敵する。マウスにおける偽狂犬病の予防テストは
このような複合ワクチンに必要とされる質を満足させる
ものである。
Claims (7)
- （１）免疫原性大腸菌（￥Ｅ ｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ￥）とヘルペスウイルスのウイルス物質との組
合せを含有することを特徴とする家畜において免疫感作
作用を有する複合ワクチン。 - （２）所望ではない酵素活性を少なくともほとんど有し
ていないことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の複合ワクチン。 - （３）ウイルス物質の少なくとも１部が偽狂犬病ウイル
ス又は偽狂犬病ウイルスの免疫原特性を有する物質であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項に
記載の複合ワクチン。 - （４）￥Ｅ．ｃｏｌｉ￥及びウイルスの活性免疫原物質
を一緒に加え、該￥Ｅ．ｃｏｌｉ￥物質及び所望であれ
ば該ウイルス物質についても組合せる前、組合せる間及
び／又は組合せた後にその酵素活性がほとんどなくされ
ていることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
ワクチンの製法。 - （５）酵素活性のない￥Ｅ．ｃｏｌｉ￥物質と、偽狂犬
病ウイルス物質を使用することを特徴とする特許請求の
範囲第４項に記載の製法。 - （６）ａ、安定剤； ｂ、補助剤； ｃ、緩衝物質； ｄ、保存剤 というワクチン製造用の一般成分の１つ以上も使用する
ことを特徴とする特許請求の範囲第４項又は第５項に記
載の製法。 - （７）免疫原として適当な量の、特許請求の範囲第１項
から第３項のいずれかに記載の複合ワクチンを投与する
ことを特徴とする家畜の免疫感作法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8601001 | 1986-04-21 | ||
| NL8601001 | 1986-04-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62267239A true JPS62267239A (ja) | 1987-11-19 |
| JP2536751B2 JP2536751B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=19847903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62097249A Expired - Lifetime JP2536751B2 (ja) | 1986-04-21 | 1987-04-20 | 複合ワクチン |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788056A (ja) |
| EP (1) | EP0246680B1 (ja) |
| JP (1) | JP2536751B2 (ja) |
| CA (1) | CA1287579C (ja) |
| DE (1) | DE3786301T2 (ja) |
| DK (1) | DK196687A (ja) |
| ES (1) | ES2058100T3 (ja) |
| HU (1) | HU200696B (ja) |
| ZA (1) | ZA872532B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008507537A (ja) * | 2004-07-23 | 2008-03-13 | アドバイシーズ，インコーポレイテッド | 予防接種レスポンスを増強する成長ホルモン放出ホルモン |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5583112A (en) * | 1987-05-29 | 1996-12-10 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin-antigen conjugates and the use thereof |
| US5069901A (en) * | 1988-02-03 | 1991-12-03 | Jones Elaine V | Preparation of a recombinant subunit vaccine against pseudorabies infection |
| JPH085804B2 (ja) * | 1988-04-28 | 1996-01-24 | 財団法人化学及血清療法研究所 | Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン |
| ATE115862T1 (de) * | 1989-02-04 | 1995-01-15 | Akzo Nobel Nv | Tocole als impfstoffadjuvans. |
| ZA927037B (en) * | 1991-09-30 | 1993-03-29 | Akzo Nv | Respiratory disease vaccine for cats. |
| US6872398B2 (en) * | 1995-12-22 | 2005-03-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Conjugate vaccine against gram-negative bacterial infections |
| EP1009429B1 (en) * | 1997-08-29 | 2009-07-08 | Antigenics Inc. | Compositions comprising the adjuvant qs-21 and polysorbate or cyclodextrin as excipient |
| PT1248646E (pt) * | 1999-12-21 | 2008-03-19 | Merial Sas | Composições e vacinas contendo antigénio(s) de cryptosporidium parvum e de outro patógeno entérico |
| WO2003058248A2 (en) * | 2002-01-11 | 2003-07-17 | Id-Lelystad, Instituut Voor Dierhouderij En Diergezondheid B.V. | Diagnostics and vaccines for mycrobacterium paratuberculosis infections |
| FR2878746B1 (fr) | 2004-12-02 | 2007-02-23 | Vetoquinol Sa Sa | Nouvelle composition pharmaceutique utilisable dans le domaine des vaccins |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1792256C3 (de) * | 1968-08-10 | 1979-07-05 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Oral applizierbare, polyvalente Impfstoffe gegen lokale Darminfektionen |
| US3873422A (en) * | 1972-10-30 | 1975-03-25 | Univ Nebraska | Vaccine for neonatal calf diarrhea |
| SE419500B (sv) * | 1972-10-30 | 1981-08-10 | Univ Nebraska | Forfarande for attenuering av ett koronavirusliknande kalvdiarrevirus for framstellning av kalvdiarrevaccin |
| US4298597A (en) * | 1979-09-04 | 1981-11-03 | University Of Saskatchewan | Vaccine for diarrhea caused by E. coli |
| US4440748A (en) * | 1982-04-03 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Strain of Escherichia coli by bacterial conjugation |
| ZA84467B (en) * | 1983-02-01 | 1984-09-26 | Upjohn Co | Pseudorabies vaccine |
| NL8301996A (nl) * | 1983-06-06 | 1985-01-02 | Duphar Int Res | Werkwijze ter bereiding van geadjuveerde levende vaccins en aldus verkregen geadjuveerde levende vaccins. |
| NL8303501A (nl) * | 1983-10-12 | 1985-05-01 | Centraal Diergeneeskundig Inst | Deletiemutant van een herpesvirus en vaccin, dat dit virus bevat. |
| FR2569984B1 (fr) * | 1984-09-12 | 1987-08-14 | Anvar | Molecule synthetique contenant une pluralite d'epitopes distincts, procede pour son obtention et application a la production de polyvaccins |
| US4657761A (en) * | 1985-06-05 | 1987-04-14 | Pinto Cesar M | Polyvalent non-specific immuno-stimulating vaccine and method |
-
1987
- 1987-04-08 ZA ZA872532A patent/ZA872532B/xx unknown
- 1987-04-09 US US07/036,408 patent/US4788056A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-10 CA CA000534400A patent/CA1287579C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-15 DE DE87200709T patent/DE3786301T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-15 EP EP87200709A patent/EP0246680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-15 ES ES87200709T patent/ES2058100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-15 DK DK196687A patent/DK196687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-17 HU HU871719A patent/HU200696B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-20 JP JP62097249A patent/JP2536751B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008507537A (ja) * | 2004-07-23 | 2008-03-13 | アドバイシーズ，インコーポレイテッド | 予防接種レスポンスを増強する成長ホルモン放出ホルモン |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2058100T3 (es) | 1994-11-01 |
| EP0246680A1 (en) | 1987-11-25 |
| CA1287579C (en) | 1991-08-13 |
| US4788056A (en) | 1988-11-29 |
| DK196687A (da) | 1987-10-22 |
| DE3786301D1 (de) | 1993-07-29 |
| DE3786301T2 (de) | 1993-09-30 |
| DK196687D0 (da) | 1987-04-15 |
| HU200696B (en) | 1990-08-28 |
| EP0246680B1 (en) | 1993-06-23 |
| HUT43792A (en) | 1987-12-28 |
| JP2536751B2 (ja) | 1996-09-18 |
| ZA872532B (en) | 1987-11-25 |
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