JPS62255486A

JPS62255486A - Ｓ−〔（３−オキソピリダジン−２−イル）アルキル〕イソチウロニウムハライド誘導体

Info

Publication number: JPS62255486A
Application number: JP9733686A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Shimamura; 浩嶋村; Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉; Masahiko Oki; 大木　正彦
Original assignee: MORISHITA SEIYAKU KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: MORISHITA SEIYAKU KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1986-04-25
Filing date: 1986-04-25
Publication date: 1987-11-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、降圧薬として有用なＳ−（（３−オキソピリ
ダジン−２−イル）アルキル〕イソチウロニウムハライ
ド誘導体に関する。

〔従来の技術及び問題点〕

特公昭６０−１９３０１に降圧作用を存する４゜５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）　−ビリダジノンＦｉｔ体が開示さ
れている０本発明者らは、このピリダジノン誘導体に着
目し、さらに安全且つ有効な降圧薬を見出すため鋭意研
究した。その結果、所期の目的を達成する本発明化合物
を得ることができた。

〔間届点を解決するための手段〕

本発明の新規化合物、Ｓ−Ｃ（３−オキソピリダジン−
２−イル）アルキル〕イソチウロニウムハライド誘導体
は次の一般式で表される。

（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、フェニル基
又はエトキシカルボニル基を示し、ｎは１又は２を示す
、ＲｚとＲ３は、同−又は相異なって水素原子５低級ア
ルキル基、又は互いに結合した炭素数２〜３のアルキレ
ン基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す、）前記一般式で示される本発明化合物（Ｔ）において、Ｒ
’　の低級アルキル基としてはメチル基。

エチル基を、Ｒ１とＲ３の低級アルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ。

−プロピル基又はｎ−ブチル基等を、また、Ｘとしては
塩素原子をそれぞれ好ましい置換基として挙げることが
できる。

本発明化合物（１）は、下記反応式で示す方法により容
易−二製造できる。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　（１）（式中、Ｒ
１、Ｒ１、Ｒｔ及びΩは前記と同じ意義を示す。）すなわち、１９６８年、アール・シエーンベフク（Ｒ−
３ｃｈｉ；ｎｂｅｃｋ）及びニー・クロイムスタイン（
Ｂ−ＫｌｏｉｍｓＬｅｉｎ）により、モーナツヘフテ・
フェア・ヘミ−（Ｍｏｎａｔｓ−ｈｅｆ　ｔｅ　　ｆｕ
ｒ　　Ｃｈｅｍｉｅ）９９巻、１５頁に報告されている
ハライド体（ＩＩ）とチオ尿素誘導体（ＩＩＩ　）とを
溶媒中、１〜２４時間、好ましくは１〜数時間加熱還流
することにより高収率で目的とする（１）を得ることが
できる。

反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール等のアルコール類やジオキサン、
テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエー
テル、エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテ
ル類が好適である。

また、反応後の処理は通常の方法で容易に行うことがで
きる。

実施例ＩＳ−［（６−メチル−３−オキソピリダジン−２−イル
）メチル〕イソチウロニウムクロリド２−クロロメチル
−６−メチル−３−（２Ｈ）−ビリダジノン２．７３ｇ
　（０，０１５モル）及びチオ尿素１．１４ｇ　（０，
０１５モル）をエタノール３０ｍｌに溶解し１時間加熱
還流した。放冷後析出した結晶を濾取し、少量のエタノ
ールで洗浄した。得られた結晶を９０％含水エタノール
から再結晶して融点２１４〜２１５℃を示す無色プリズ
ム品３．２ｇ（収率９１．４％）を得た。

元素分析　Ｃ、ＨＩＩＣＩ　Ｎ　ａ　ＯＳとして理工歯
（直（χ＞：　　Ｃ，３５，８２Ｈ，４，７２Ｎ、　　
２３．８７実測値（χ＞：　Ｃ，３５，９３Ｈ，４，６
８！ｌ、　２３．９７ＩＲｙＨＨｇ”　ｃｍ−’：　　
３２１０（ｓｌ＋）、　　２４００〜２８００（Ｎｌｌ
ｔ）、　　１６４０（Ｃ，０）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　　δ）：　６．５２　（２
Ｈ。

ｓ、　　Ｎ−ＣＨｚ　　　Ｓ）。

実施例２Ｓ−（（６−フェニル−３−オキソピリダジン−２−イ
ル）メチル〕イソチウロニウムクロリド２−クロロメチ
ル−６−フェニル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン２．２
ｇ　（０，０１モル）及びチオ尿素０．７６ｇ　（０，
Ｏ１モル）をエタノール３０ｍ２に溶解し１時間加熱還
流した。放冷後、析出した結晶を濾取し、少量のエタノ
ールで洗浄した。得られた結晶を９０％含水エタノール
から再結晶して融点２１６〜２１７℃を示す無色針状晶
２．７ｇ（収率９１％）を得た。

元素分析　（＋ｚＨ＋３ＣＩＮａ　Ｏ３として理論値（
り：　ｃ、　４８．５７　１１．　ｔ４２　　Ｎ、　１
８．８８実測値（！”）：　Ｃ，４８，４５Ｈ，４，５
３Ｎ、　１８．７１１　Ｒｖ３ｉ”　ａｉ−’　：　３
２００（Ｎｌｌ）、　　２４００〜２８００（ＮＨ３）
、　　１６４０（Ｃ，Ｏ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＆、　　δ）：　５．９８　（２
Ｈ。

ｓ、Ｎ　　ＣＨｔ　　Ｓ）。

実施例３５−（（６−ニトキシカルポニルー３−オキソピリダジ
ン−２−イル）メチル〕イソチウロニウムクロリド２−クロロメチル−６−ニトキシカルポニルー３−（２
Ｈ）−ビリダジノン２．１６　ｇ　（０，Ｏ１モル）及
びチオ尿素０．７６ｇ　（０，０１モル）をエタノール
５０ｍｌに溶３￥じ３時間加熱還流した。放冷後、析出
した結晶を濾取し、少量のエタノールで洗浄した。得ら
れた結晶をエタノールから再結晶して融点１６３〜１６
４℃を示す無色プリズム品２．５ｇ（収率８６．２％）
を得た。

元素分析　Ｃ９Ｈｌ３ＣｆｆｉＮａ０３Ｓとして理論値
（：）：　Ｃ，３６，９３Ｈ，４，４８Ｎ、　１９．１
４実測値（Ｚ）：　Ｃ，３６，８１Ｈ，４，５２Ｎ、　
１９．０９ＩＲｙ：ｇｉｔ”　ｃｍ−’：　３２００（
ＮＨ）、　　２６００〜２８００（ＮＨ２）　、１７４
０　（Ｃ・Ｏ）、　　１６４０（Ｃ・０）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、　　δ）　　：５．　９４　
（２Ｈ。

ｓ、Ｎ−ＣＨｔ−３）。

実施例４Ｓ−（（６−フェニル−３−オキソピリダジン−２−イ
ル）エチル〕イソチウロニウムクロリド２−（２−クロ
ロエチル）−６−フェニル−３−（２Ｈ）−ビリダジノ
ン２．３６ｇ　　（０，０１モル）及びチオ尿素０．７
６ｇ　（０，０１モル）をエタノール５０ｍｌに−Ｈし
２時間加熱還流した。放冷後析出した結晶を５取し、少
量のエタノールで洗浄した。得られた結晶を９０％含水
エタノールから再結晶して融点２５０〜２５２℃を示す
無色針状晶２．７ｇ（収率８７％）を得た。

元素分析　Ｃｌ５ＨＩＳＣｅ　Ｎａ　ＯＳとして理論イ
直（χ）：　　Ｃ，５０，２４１１，４，８６Ｎ、　　
１８．０３実測値（χ）：　Ｃ，５０，１７Ｈ，４，９
６Ｎ、　１７．９８ｒ　ＲＩ／：：Ａ”　ｃｌｍ−”　
３２００（Ｎ１１）、２４００〜２８００　（Ｎｌ＋３
）、　　１６４０（Ｃ＝Ｏ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、　　δ）１．８１　　（２Ｈ
。

ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、ＮＣＨｚ　ＣＨｔ　Ｓ）、４．５５（
２）１．　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＮＣＨ２ＣＨｚＳ）　
。

実施例５Ｎ−メチル−３−（（６−メチル−３−オキソピリダジ
ン−２−イル）メチル〕イソチウロニウムクロリド２−クロロメチル−６−メチル−３−（２Ｈ）−ビリダ
ジノン１．ｌ１ｇ　（０，００７モル）及びＮ−メチル
チオ尿素０．６３ｇ　（０，００７モル）をエタノール
２０ｍ１に溶解し２時間加熱還流した。放冷後、溶媒を
減圧留去し、得られた油状物にエーテル３０ｍ１を加え
て結晶化させた。

結晶を濾取し、エタノールとエーテルの混液から再結晶
して融点１８８〜１８９℃を示す無色プリズム晶１．４
ｇ（収率８０．５％）を得た。

元素分析　ＣｓＨ＋、ＣｌＮａＯ３として理論値（ｚ）
：　Ｃ，３８，６３Ｈ，５，２７Ｎ、　２２．５２実測
値＜Ｘ）：　Ｃ，３８，５５１＋、　５．１９　　Ｎ、
２２．４４ｒ　Ｒｙ融Ａ。Ｌｃｓ−’　：　　３２１０
（ＮＨ）、　　２４００〜２８００（ＮＩ＋□）、　　
１６７０（Ｃ，Ｏ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　　δ）：５．７８　（２Ｈ
ｓ、Ｎ−ＣＨｚ　　Ｓ）。

実施例６〜１４実施例５に準拠して、下記第１表の実施例魚６〜１４の
化合物を合成した。

第１表〔作用及び効果〕本発明化合物は優れた降圧作用を示し、しかも低毒性で
あり高血圧症患者の治療薬として有用である。

本発明化合物の製剤化は、通常の方法に従って、賦形剤
、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、増量剤等の添加剤を適宜組
み合わせ、錠剤、散剤、顆粒剤又はカプセル剤とするこ
とができる。また、水性、非水性の溶媒を用いて溶液、
懸濁液又は乳化液とし注射剤とすることもできる。

本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、投与経路
等によって異なるが、例えば成人に対して経口投与する
場合、通常、１日当たり約５０〜１５００ｍｇの範囲で
適宜増減される。非径口投与の場合は、経口投与量の１
／１０〜１／２０程度でよい。

（薬理試験）（１）正常血圧に対する降圧作用生理食塩水に溶解した被験薬（実施例１〜１４の化合１
ｖ）Ｏ，１ｍｇ／ｋｇを正常血圧ラ−／　トに腹腔内投
与し、血圧に対する影響を調・べた。その結果、いずれ
の被験藁も５〜４ＱｍｍＨｇの血圧降下作用を示した。

（２）自然発症高血圧う７）に対する降圧作用生理食塩
水に溶解した被験藁（実施例１〜１４の化合物）５ｍｇ
／ｋｇを自然発症高血圧ラットに経口投与し、経時的に
降圧効果を測定した。その結果、実施例１４の化合物は
持続時間が長く、投与後８時間に至っても５ｍｍＨｇ程
度の降圧効果が認められた。

（毒性試験）ＤＤＹ系雄性マウスに、被験薬（実施例４及び１４の化
合物）の０．５％カルボキシメチルセルロース懸濁液を
経口投与し、投与後７日間の累積死亡例数を測定した。

その結果、いずれの被験薬についても１０００ｍｇ／ｋ
ｇの投与量で死亡例は認められなかった。

特許出圃大　森下製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、フェニル
基又はエトキシカルボニル基を示し、ｎは１又は２を示
す。Ｒ＾２とＲ＾３は、同一又は相異なって水素原子、
低級アルキル基、又は互いに結合した炭素数２〜３のア
ルキレン基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表さ
れる５−〔（３−オキソピリダジン−２−イル）アルキ
ル〕イソチウロニウムハライド誘導体。
（２）前記一般式において、Ｘが塩素原子である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
（３）前記一般式において、Ｒ＾１がフェニル基である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（４）前記一般式において、Ｒ＾１がメチル基であり、
ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（５）前記一般式において、Ｒ＾１がエトキシカルボニ
ル基であり、ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。