JPS6225141B2

JPS6225141B2 -

Info

Publication number: JPS6225141B2
Application number: JP52120441A
Authority: JP
Inventors: Etsukaaruto Raazuntsu Hansu; Orutsu Deiitaa; Baumugarutsu Manfuretsudo; Yoohen Shuriipu Hansu; Yoahimu Enenkeru Hansu
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1976-10-06
Filing date: 1977-10-05
Publication date: 1987-06-01
Also published as: DE2644972C2; BE859423A; AU510216B2; JPS5346941A; SE7711146L; AU2942677A; US4309441A; SE427656B; AT365170B; CH640832A5; CH639950A5; ATA710377A; PT67086A; CA1120927A; FR2367061A1; IL53050A0; IT1090237B; ES472511A1; HU178640B; FR2367061B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中R¹はＨまたはCH₃であり、そしてR²は１〜
８個の炭素原子を有するアルキルである）で示さ
れる新規な13−チアプロスタン酸誘導体に関す
る。

本発明は、特に医薬の製造に使用し得る新規な
化合物を得ようとしてなされたものであり、この
課題は式で示される新規な化合物を見い出すこ
とによつて達成された。

式で示される13−チアプロスタン酸誘導体は
価値ある薬理学的性質を有することが見い出され
た。例えば、これらの化合物群は、それをバルビ
ツレート麻酔したネコに持続注入した場合に見ら
れる様に、血圧降下作用を示す。この試験では動
脈圧をキモグラフで記録した。また供試物質は水
性プロピレングリコール溶液にして、10分間を要
して注入した。

さらに、式で示される13−チアプロスタン酸
誘導体は、血管拡張作用、消炎作用、利尿作用、
毛細気管支拡張作用または胃液分泌抑制作用、血
小板凝集抑制作用、脂質減成抑制およびノルアド
レナリン遊離抑制作用並びに鼻粘膜収縮作用を示
し、これらの作用もまた、この目的に適つた周知
の実験方法で例証することができる。式の13−
チアプロスタン酸誘導体はまた、黄体の機能、フ
アロピアン管を通しての卵の輸送機能、卵着床お
よび受精能などに影響を与えることができる。

従つて、式で示される化合物は、医薬として
または他の医薬を製造するための中間体として使
用することができる。

式で示される化合物は結晶性が良いので、遊
離のカルボキシル基を有する13−チアプロスタグ
ランジン類、例えば一般に油状物として得られ、
精製の困難な式（後述）で示される13−チアプ
ロスタグランジン類を精製するために好都合に使
用することができる。これらの油状物を式で示
される結晶性の良い化合物に変換した後、その必
要性があれば、これらを自体公知の方法で、通常
の溶媒でかんたんに再結晶することができる。

この純粋な式の化合物は、次いで自体公知の
方法、例えば西独国特許出願公告第2242792号に
記載されている方法と類似の酵素的方法で加水分
解することができる。

その結晶性の性質の故に、式の化合物はま
た、医薬組成物の製造、例えば錠剤の製造におい
て、特に簡便に取扱うことができる。さらに、本
発明に係る化合物は、優れた貯蔵安定性を有す
る、非常に安定な化合物群である。これらの化合
物はその遊離酸に比較して酸触媒分解を受けるこ
とが少なく、それ故により優れた安定性を有し、
特に溶液状態においての優れた安定性を有する。

本発明は式で示される化合物（式中、R¹お
よびR²は前記の意義を有する。）に関するもので
ある。

本明細書中の式およびその他の式に於ては、
α−結合は点線で、β−結合は太線で示してあ
る。α−またはβ−配置の結合のいずれをも表わ
すには波線が用いられている。

式の化合物は、その５員環に３個の不斉炭素
原子を有する。チオエーテル側鎖にも、さらに不
斉中心が存在し得る。従つて、式の化合物は多
くの立体異性構造をとることができるが、それら
は通常ラセミ体混合物として存在している。

本発明は、個々のラセミ体化合物及びラセミ体
混合物の他に、式で示される光学活性異性体を
も包含する。

本発明はまた、式で示される化合物の製造方
法に関するものであつて、この方法は、式（式中R³はＺが核置換基であり、そしてＹが水素
であるか、またはＺとＹとが一緒になつてもう一
つの結合を表わす場合には、OHであり、あるい
はＹが水素である場合には、Ｚと一緒になつて酸
素原子を表わすことができ；ＺはR³がOHである
場合には、核置換基であるか、またはＹと一緒に
なつてもう一つの結合を表わし、あるいはＹが水
素である場合には、R³と一緒になつて酸素原子
を表わすことができ；そしてＹは水素原子を表わ
すか、あるいはR³がOHである場合にはまたＺと
一緒になつて、もう一つの結合を表わすことがで
きる）の化合物を一般式 MS−CH₂−Ｃ（OH）R¹R² （式中ＭはＨ、一当量のアルカリ金属またはアル
カリ土類金属原子あるいはアンモニウムであり；
そしてR¹およびR²は前記の意味を有する）の化
合物と反応させるか、または一般式（式中R¹およびR²は前記意味を有する）の化合物
またはその反応性誘導体の一種をｐ−ベンゾイル
アミノフエノールと反応させるか、または少なく
とも１個の水素基および（または）カルボニル基
が官能性に変えられている形で存在している以外
は式に相当する化合物を加溶媒分解剤と反応さ
せる、ことを特徴とするものである。

本発明はまた、一般式で示される化合物の少
くとも一つを含有することを特徴とし、薬学分野
で通常使用される担体および補助物質を含有す
る、血圧降下用または胃液分泌抑制用医薬組成物
に関する。

上記式中、R²は炭素原子数が１〜８のアルキ
ル、好ましくは、特に炭素原子数が４〜７の非分
枝状アルキル（例えばブチル、ペンチル、ヘキシ
ルまたはヘプチルなど）であるが、メチル、エチ
ル、プロピルまたはオクチルであつてもよい。

R²が分枝状アルキル基である場合、それは炭
素原子数が５〜７の分枝状アルキル基であること
が好ましく、例えば１−メチルブチル、１−メチ
ルペンチル、１−メチルヘキシル、１・１−ジメ
チルブチル、１・１−ジメチルペンチル、４−メ
チルペンチルまたは４・４−ジメチルペンチルな
どが好ましいが、例えばイソプロピル、イソブチ
ル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、１−メチルヘプチルまたは１・１−ジメチル
ヘキシルなども重要である。

式の化合物は、１−（２−オクチルシクロペ
ンチル）−ヘプタン酸（プロスタン酸）から導か
れるプロスタグランジン類と構造的に関連してい
る。式の化合物は13−チアプロスタン酸誘導体
として特徴づけることができる。

出発化合物および式で示される化合物を製造
するための以下に述べる反応において、類似の方
法が重要である。その反応条件については有機合
成化学の標準的学術書、例えばホウベン−ヴアイ
ル；メト−デン・デル・オーガニツシエン・ヘミ
ー（HOUBEN−WEYL、Methoden der
organischen Chemie、Georg Thieme Verlag、
Stuttgart）またはオーガニツク・シンセシス
（ORGANIC SYNTHESS、J.Wiley New York−
London−Sydney）などを参考にすることができ
る。

式で示される化合物は新規である。式にお
いて、Ｚは、Ｙと一緒に、もう一つのＣ−Ｃ結合
を表わしていることが好ましく、この場合R³は
水素またはOHを表わす。しかしＺは核置換基を
表わすこともでき、この場合R³はOHを表わし、
そしてＹは水素を表わす。核置換基としては、特
に塩素、臭素、沃素および反応性OH基、例えば
スルホン酸でエステル化されたOH基（例えば炭
素原子数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基、
特にメチルスルホニルオキシまたはエチルスルホ
ニルオキシ基、または炭素原子数６〜10のアリー
ルスルホニルオキシ基、特にフエニルスルホニル
オキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、ｐ−ブロ
モフエニルスルホニルオキシ、α−ナフチルスル
ホニルオキシまたはβ−ナフチルスルホニルオキ
シ基など）などが特に重要である。さらに、Ｚは
R³と共に酸素原子を表わすこともできる。この
場合Ｙは水素原子でなければならない。

従つて、式で示される好適な出発化合物とし
ては、式ａで示される化合物、式ｂ（式中Ｚは核置換基を表わす。）で示される化合物、および式ｃで示される化合物をあげることができる。

式ａで示される化合物を式で示される化合
物を製造するための出発化合物として使用するの
が特に好都合である。

式で示される化合物は式〔式中、ＹおよびR³は前記と同意義である。〕で示される化合物またはそれらの反応性酸誘導体
をｐ−ベンゾイルアミノフエノールと反応させる
ことにより製造される。式で示される化合物の
反応性酸誘導体としては、酸ハライド類、特に酸
クロリドおよび酸ブロミド、反応性エステル類、
例えばフエナシルエステル類、および特に混合酸
無水物、特に炭酸半エステルとの混合酸無水物、
例えば炭素原子数２〜６の炭酸モノアルキルエス
テル類（例えば炭酸モノエチル、炭酸モノプロピ
ル、炭酸モノブチル、炭酸モノイソブチル、炭酸
モノ−sec−ブチル、炭酸モノペンチルまたは炭
酸モノイソペンチルエステルなど）との混合酸無
水物などが挙げられる。式で示される化合物と
炭酸モノアルキルエステル類とのこの混合酸無水
物は、自体公知の方法により、式で示される遊
離酸とクロロギ酸アルキルエステルとを、好まし
くは有機塩基（例えばトリエチルアミンなど）の
存在下、このような反応について知られている反
応条件下（例えばフイーザーアンドフイーザー
著、Reagent′s for Organic Synthesis、86頁
New York−London−Sydney、1967年参照）で
反応させることにより製造することができる。

式で示される最も重要な化合物は式ａで表
わされる化合物である。

さらに、式ｂ（式中Ｚは核置換基を表わす。）で示される化合物および式ｃで表わされる化合物もまた出発物質として使用さ
れる。

式の化合物は一部、既知であり、一部、新規
である。式の新規化合物は、式の公知の化合
物の製造と類似の方法で、文献既知の標準的方法
により、既知の前駆物質から製造し得る。

式で示される化合物またはその酸誘導体の一
種とｐ−ベンゾイルアミノフエノールとの反応
は、自体公知の方法に従つて行われる。式の遊
離酸を用いる場合は、水結合剤、例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの如きカルボジイミドの
存在下、不活性有機溶媒、好ましくはエーテル
（例えばジエチルエーテル、１・２−ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン（TEF）またはジ
オキサンなど）またはハロゲン化炭化水素（例え
ばメチレンクロリドまたは１・２−ジクロロエタ
ンなど）などの不活性有機溶媒中で反応させるの
が好都合である。この反応に適した反応条件は知
られており、例えばテトラヘドロン
（Tetrahedron 21 3531（1965年））に記載され
ている。反応温度は、例えば約20〜100℃であ
る。

式の化合物を製造するために式で示される
化合物の反応性酸誘導体を用いる場合、それは炭
酸半エステル、特に炭酸モノイソブチルエステル
との混合酸無水物であることが特に好ましい。こ
の混合酸無水物は単離せず、むしろそのままｐ−
ベンゾイルアミノフエノールと反応させるのが好
ましい。この反応は、通常、約10゜〜約40℃、好
ましくは室温で、不活性有機溶媒を使用して行わ
れる。好適な溶媒（式で示される化合物の混合
酸無水物を製造するためにも好適な溶媒）として
は、例えばケトン類、好ましくは脂肪族ケトン類
（例えばアセトン、ブタノン、ジイソプロピルケ
トンなど）、エーテル類（例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、１・２−ジメトキ
シエタン、THFまたはジオキサンなど）、炭化水
素類（石油エーテル、シクロヘキサン、ベンゼン
またはトルエンなど）、ハロゲン化炭化水素類、
好ましくは塩素化炭化水素類（例えばメチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１・２−ジ
クロロエタン、１・１・２−トリクロロエタンま
たはクロロベンゼンなど）、複素環化合物類（例
えばピロリジン、ピペリジンまたはピリジンな
ど）およびこれらの溶媒の混合物などが挙げられ
る。反応混合物は通常の方法で仕上げる。

式で示される化合物において、基R¹および
R²は前記の意義、特に好ましい基として挙げた
意義を有する。式で示される化合物としては、
２−ヒドロキシアルキルメルカプタン類またはそ
れらのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩ある
いはアンモニウム塩などが重要である。

式で示されるメルカプタン類の大部分は、例
えば西独国特許出願公告第2256537号および同第
2359955号などにより公知である。式の新規な
化合物は、既知の化合物である２−ヒドロキシ−
２−メチル−ヘプタンチオールの場合と同様にし
て、文献既知の標準的方法（例えば西独国特許出
願公告第2359955号の実施例Ａに記載された方
法）によつて製造することができる。

式で示される化合物と式で示されるチオー
ルとの反応は、通常、塩基性触媒の存在下、不活
性溶媒の存在下または非存在下で、約−20〜＋50
℃の温度で、好ましくは０〜30℃の温度で行われ
る。溶媒としてはアルコール類（例えばメタノー
ルまたはエタノールなど）が特に適しており、さ
らに炭化水素類（ベンゼンまたはトルエンなど）
または水なども適している。好適な塩基性触媒と
しては、例えば水酸化アルカリ金属または水酸化
アルカリ土類金属〔例えばNaOH、KOHまたは
Ca（OH）₂など〕、アルカリ金属アルコラート
〔例えばNaOCH₃、NaOC₂H₅またはKO tert−
C₄H₉など〕、塩基性の塩、好ましくは炭酸塩また
は酢酸塩（例えばK₂CO₃、またはNaOCOCH₃な
ど）、アンモニア、アミン類、好ましくは第２級
または第３級アミン類（例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ジメチルアニリン、ピペリジン、２・６−
ジメチルピペリジン、２・２・６・６−テトラメ
チルピペリジン、ピロリジン、ピリジン、キノリ
ン、ジアザ−ビシクロ〔２・２・２〕オクタンま
たはジアザ−ビシクロ〔３・４・０〕ノネンな
ど）または第１級アミン類（例えばtert−ブチル
アミンまたはシクロヘキシルアミンなど）または
第４級水酸化アンモニウム（例えば水酸化テトラ
メチルアンモニウムまたは水酸化ベンジルトリメ
チルアンモニウムなど）などが挙げられる。上記
アミン類、特に第２級または第３級アミン類を、
溶媒としても使用し、従つて不活性溶媒の非存在
下で反応を行うのが特に好ましい。

式で示される化合物において、基R¹および
R²は前記と同意義であり、特に、好ましい基と
して挙げた意義を有する。式の化合物は大部分
が、例えば西独国特許出願公告第2359955号およ
び同第2422924号により既知である。式で示さ
れる新規な化合物は既知の化合物である11・15−
ジヒドロキシ−９−オキソ−13−チア−プロスタ
ン酸と同様にして文献既知の標準的方法により製
造することができる。例えば式の相当する化合
物と式ａで示される化合物との反応により得る
ことができる。式で示される化合物の反応性酸
誘導体としては、式の化合物に於て既に記載し
たすべてのものを挙げることができる。

式で示される化合物またはその活性酸誘導体
とｐ−ベンゾイルアミノフエノールとの反応は自
体公知の方法で実施できる。この反応は式で示
される化合物またはそれらの反応性酸誘導体とｐ
−ベンゾイルアミノフエノールとの相当する反応
において既述した反応条件下で行なうことが好ま
しい。

少くとも１つの水酸基および／または１つのカ
ルボニル基が官能性に変えられている以外は式
に相当する化合物は、式で示される化合物が製
造され得る方法に従つて製族するのが好ましい。
しかしこの場合、相当する水酸基および／または
カルボニル基が官能性に変えられている出発物質
を原料とする。この様な基を官能性に変えている
残基は容易に脱離し得るものであるべきである。

官能性にかえられているOH基としては、例え
ば飽和または不飽和脂肪族、脂環式脂肪族または
芳香族の置換又は未置換のカルボン酸またはスル
ホン酸あるいは無機酸などによつてエステル化さ
れたOH基が好ましい。好適なカルボン酸エステ
ル類は、炭素原子数が１〜18の脂肪酸、好ましく
は炭素原子数１〜６の脂肪酸（例えば蟻酸、酢
酸、イソ酪酸など）から導かれるが、また、例え
ばピバリン酸、トリクロロ酢酸、安息香酸、ｐ−
ニトロ安息香酸、パルミチン酸、ステアリン酸ま
たはオレイン酸などから導かれるものも好まし
い。好ましいスルホン酸エステル類は炭素原子数
１〜６のアルキル−スルホン酸（例えばメタン−
またはエタン−スルホン酸など）または炭素原子
数６〜10のアリール−スルホン酸（例えばベンゼ
ン−、ｐ−トルエン−、１−および２−ナフタレ
ン−スルホン酸など）から導かれるが、また置換
スルホン酸（例えば２−ヒドロキシエタン−また
は４−ブロモベンゼン、スルホン酸など）から導
かれるものも好ましい。好適な無機酸エステルと
しては硫酸エステルおよび燐酸エステルが挙げら
れる。

官能性に変えられているOH基は、またエーテ
ルであつてもよく、例えば好ましくは炭素原子数
７〜19のアルアルコキシ（例えばベンジルオキ
シ、ｐ−メチルベンジルオキシ、１−および２−
フエニルエトキシ、ジフエニルメトキシ、トリフ
エニルメトキシまたは１−若しくは２−ナフチル
メトキシなど）、好ましくは炭素原子数が６を超
えないアルコキシ（例えばメトキシ、エトキシま
たは特にtert−ブトキシなど）、テトラヒドロピ
ラニルオキシまたはトリアルキルシリルオキシ、
好ましくはトリメチルシリルオキシなどが挙げら
れる。

ケト基は、ヘミケタール（例えば−Ｃ（OH）
（OR⁴）−など）、ケタール（例えば−Ｃ（OR⁴）₂
など）または環状ケタール（例えばエチレンケタ
ールなど）として官能性に変換されていることが
好ましい場合もあり、この場合基R⁴は同一であ
つても異なつてもよく、通常それは炭素原子数１
〜６の低級アルキル基を表わす。しかし、この基
R⁴は単なる保護基に過ぎず、本発明の目的生成
物にはもはや存在しないので、その性質に制限は
ない。

少くとも一つの水酸基および／またはカルボニ
ル基が官能性に変えられている以外は式の化合
物に相当する化合物は、文献既知の方法により、
加溶媒分解剤によつて式の化合物に変換するこ
とができる。

加溶媒分解剤は、通常酸性または塩基性触媒の
存在する水または有機溶媒と混合した水の如き加
水分解剤であることが好ましい。有機溶媒として
はアルコール類（例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、tert−ブチルアルコール、アミルアルコー
ル、２−メトキシエタノールまたは２−エトキシ
エタノールなど）、エーテル類（例えばジエチル
エーテル、THF、ジオキサンまたは１・２−ジ
メトキシエタンなど）、酸類（例えば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸または酪酸など）、エステル類
（酢酸エチルまたは酢酸ブチルなど）、ケトン類
（例えばアセトンなど）、アミド類（例えばジメチ
ルホルムアミド（DMF）またはヘキサメチル燐
酸トリアミド（HMPT）など）、ニトリル類（例
えばアセトニトリルなど）、スルホキシド類（例
えばジメチルスルホキシド（DMSO）など）、ス
ルホン類（例えばテトラヒドロチオフエン−Ｓ・
Ｓ−ジオキシドなど）および加溶媒分解用のこれ
らの溶媒の混合物などを使用することができる。

加溶媒分解における酸触媒としては、無機酸
（例えば塩酸、硫酸、燐酸または臭化水素酸な
ど）、有機酸（例えばクロロ酢酸、トリクロロ酢
酸またはトリフルオロ酢酸）あるいはメタン−、
エタン−、ベンゼン−またはｐ−トルエン−スル
ホン酸などが適している。加溶媒分解における塩
基性触媒としては、水酸化アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属（例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムまたは水酸化カルシウムなど）または
塩基性の塩（例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カ
リウムなど）などを用いるのが好都合である。ま
た有機塩基（例えばエチル−、ジエチル−、トリ
エチル−、イソプロピル−、ｎ−ブチル−または
トリ−ｎ−ブチルアミン、エタノールアミン、ト
リエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジ
メチルアニリン、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン、ピリジン、α−ピコリンまたはキノリン
など）または第４級水酸化アンモニウム塩（例え
ば水酸化テトラメチルアンモニウム塩または水酸
化ベンジルトリメチルアンモニウム塩など）など
も塩基性触媒として使用し得る。また、これらの
触媒の過剰を溶媒の代りに使用することもでき
る。

加溶媒分解に要する時間は約１時間〜約48時間
であり、またこの反応は約−５℃〜約80℃の温
度、好ましくは室温で行われる。

式の化合物は、大抵の場合、種々の立体異性
体の混合物、即ち通常ラセミ体の混合物として得
られる。ラセミ体は、例えば化合物自体を再結晶
することにより、または良結晶性の誘導体として
から再結晶することにより、このラセミ体混合物
から単離し、純粋に得ることができるが、特にク
ロマトグラフ法が優れており、この場合吸着クロ
マトグラフイーおよび分配クロマトグラフイーの
みならず、混合型クロマトグラフイーも重要であ
る。

ラセミ体は、例えば文献記載の公知の方法によ
り、その光学対掌体に分割することができる。化
学的分割法が好ましい。

例えば光学的に活性な酸〔例えば（＋）−また
は（−）−酒石酸またはカンフアー酸など〕で水
酸基をエステル化したりケト基を光学活性なヒド
ラジン類（例えばメチルヒドラジンなど）と反応
させ、これらの誘導体から純粋な対掌体を得るこ
とができる。

また、既に光学的に活性な出発物質を使用し
て、前記した方法に従つて光学活性な化合物を製
造することも勿論可能である。

式の新規化合物は薬学分野で通常使用される
少くとも１種の固状、液状および／または半液状
担体または補助物質と混合することができる。式
で示される化合物とこの薬学分野で通常使用さ
れる担体または補助物質との混合物は、ヒトおよ
び動物用医薬として使用することができる。担体
物質としては非経腸投与、腸内投与（例えば経口
投与）または局所投与に適した有機または無機物
質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポ
リエチレングリコール、グリセリントリアセテー
ト、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ワセリン、コレステロール
などが重要である。経口投与には錠剤、糖衣錠、
カプセル剤、シロツプ剤、ジユース剤またはドロ
ツプ剤などが適しており、直腸内投与には坐剤が
適しており、非経腸投与には溶液剤、好ましくは
油性または水性溶液剤、懸濁剤、乳剤または植込
剤が適しており、局所投与には軟膏、クリーム剤
または粉末剤が適している。

この新規化合物は凍結乾燥することができ、例
えば得られた凍結乾燥物を用いて注射剤を製造す
ることもできる。上記の製剤は滅菌したり、潤滑
剤、貯蔵剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧
に影響を与える塩類、緩衝剤、着色剤、矯味剤お
よび／または矯臭剤などの補助物質と混合するこ
とができる。また、所望によりさらに１種または
それ以上のその他の活性物質、例えば１種または
それ以上のビタミン類を含有せしめることもでき
る。

式の化合物は投与単位当たり0.01〜200mgの
割合で投与するのが好ましいが、投与量は被処理
動物種、投与剤型および治療目的に依存するの
で、上記の値を上回つても下回つてもよい。

例えば式の化合物の発情同期作用を利用する
場合には、例えば牛（牝牛または若牝牛）に、こ
の活性物質の約0.1mg〜約30mg、好ましくは約0.5
mg〜約20mg、特に約1.5mg〜約15mgを筋肉内注射
するのが特に好都合である。この有効量を周期の
約７日目〜約12日目の間に１回注射するのが好ま
しいが、数日にわたつて、場合により分割された
分割投与量を注射してもよく、またこの有効量を
異つた日に２回、例えば最初の日と第３日目に投
与してもよい。式の化合物はまた、他の家畜
類、例えば犬、馬、羊および豚などの発情を同期
化するのに用いることもできる。有効投与量は被
処理動物種の平均体重に依存し、また上記の牛に
対する好適投与量を参照して当業者が容易に見い
出すことができる。

実施例１ (a) ７−（３−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シ
クロペンテン−１−イル）−ヘプタン酸0.326ｇ
を無水アセトン20mlに溶解し、−20℃でトリエ
チルアミン0.23ml、次いでクロロ蟻酸イソブチ
ルエステル0.216mlを加える。５分間放置して
温度が25℃まで上昇したら、乾燥ピリジン10ml
中のｐ−ベンゾイルアミノフエノール0.4ｇを
滴下し、２時間後に溶媒を留去する。この残渣
を酢酸エチルにとり、有機層を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した後溶媒を留去し、残渣をク
ロマトグラフイー（シリカゲル／酢酸エチル）
を用いて精製すると、７−（３−ヒドロキシ−
５−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）
−ヘプタン酸ｐ−ベンゾイルアミノフエニルエ
ステルａが得られる。m.p.168〜169℃ (b) 上記ａの化合物1.4ｇをメタノール40mlに
溶解し、これに２−ヒドロキシ−２−メチル−
ヘプタンチオール2.8mlを加え、この混合物を
窒素雰囲気下で７℃まで冷却し、これにメタノ
ール５mlに溶解したジイソプロピルアミン2.24
mlを滴下し、７℃で30分間撹拌する。これにク
ロロホルム15mlを加えてさらに15分間撹拌した
後氷水100ml中に注ぎ入れ、クエン酸を加えて
PHを３〜４に調節し、クロロホルムで抽出す
る。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフイー
（シリカゲル／酢酸エチル）で精製すると11
α・15−ジヒドロキシ−15−メチル−９−オキ
ソ−13−チアプロスタン酸ｐ−ベンゾイルアミ
ノフエニルエステルが得られる。m.p.74〜76
℃（ジエチルエーテルで再結晶）同様にして、ａの化合物を式の相当するチ
オール化合物と反応させることにより、以下の実
施例２〜５に記載する式の化合物が得られる。

実施例２ 11α・15−ジヒドロキシ−９−オキソ−13−チ
アプロスタン酸ｐ−ベンゾイルアミノフエニルエ
ステル実施例３ 11α・15−ジヒドロキシ−16−メチル−９−オ
キソ−13−チアプロスタン酸ｐ−ベンゾイルアミ
ノフエニルエステルm.p.＝72〜74℃ 実施例４ 11α・15−ジヒドロキシ−15・16−ジメチル−
９−オキソ−13−チアプロスタン酸ｐ−ベンゾイ
ルアミノフエニルエステルm.p.＝82〜83℃ 実施例５ 11α・15−ジヒドロキシ−16・16−ジメチル−
９−オキソ−13−チアプロスタン酸ｐ−ベンゾイ
ルアミノフエニルエステル。

実施例６７−（３−ヒドロキシ−５−オキソ−２−ブロ
モシクロペンタ−１−イル）−ヘプタン酸ｐ−ベ
ンゾイルアミノフエニルエステル5.02ｇ（この化
合物はａの化合物からHBrの付加により得られ
る。〕、乾燥エタノール60mlおよびナトリウム２−
ヒドロキシ−２−メチルヘプタン−チオラート
1.9ｇからなる混合物を０℃で３時間撹拌した
後、混合物を２時間室温で放置する。これに
NaCl飽和水溶液30mlを加え、クロロホルムで抽
出し、有機層を水洗した後、Na₂SO₄上で乾燥
し、溶媒を留去する。残渣をクロマトグラフイー
（シリカゲル／酢酸エチル）で精製すると、11
α・15−ジヒドロキシ−15−メチル−９−オキソ
−13−チアプロスタン酸ｐ−ベンゾイルアミノフ
エニルエステルが得られる。m.p.74〜76℃（ジ
エチルエーテルで再結晶）。

以下の例は、式で示される化合物と、特に医
薬として使用し得る、薬学分野で通常使用される
担体または補助物質との混合物に関するものであ
る。

例Ａ錠剤 11α・15−ジヒドロキシ−15−メチル−９−オ
キソ−13−チアプロスタン酸ｐ−ベンゾイルアミ
ノフエニルエステル30ｇ、乳糖50ｇ、とうもろこ
しでんぷん16ｇ、セルロース粉末２ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム２ｇからなる混合物を、そ
れぞれの錠剤がこの活性物質10mgを含有する様
に、通常の方法で錠剤に打錠する。

例Ｂ糖衣錠例Ａと同様にして錠剤を打錠し、次いで庶糖、
とうもろこしでんぷん、タルクおよびトラガカン
トからなる被覆剤を用い、通常の方法で被覆す
る。

例Ｃ軟質ゼラチンカプセル剤カプセル１個は下記の成分を含有する： 11α・15−ジヒドロキシ−15−メチル−９−オキ
ソ−13−チアプロスタン酸ｐ−ベンゾイルアミノ
フエニルエステル 0.1mg C_8〜12脂肪酸トリグリセリド 99.9mg 例Ｄ軟質ゼラチンカプセル剤カプセル１個は下記の成分を含有する： 11α・15−ジヒドロキシ−15−メチル−９−オキ
ソ−13−チアプロスタン酸ｐ−ベンゾイルアミノ
フエニルエステル 0.25mg C_8〜12脂肪酸トリグリセリド 98.75mg ポリソルベート85 1.00mg 例Ｅ懸濁液 11α・15−ジヒドロキシ−15−メチル−９−オ
キソ−13−チアプロスタン酸ｐ−ベンゾイルアミ
ノフエニルエステル4.175mgおよび乳糖95.825mg
を下記の成分を含有する担体20mlに加える：グリセロール 4.0ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルNa塩
0.02ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステルNa塩
0.01ｇリン酸二水素ナトリウム 0.1ｇキサンタンガム 0.12ｇサツカリン−Na 0.0012ｇ水および稀塩酸
全量を20mlにし、およびPHを4.5〜５にする量投与単位（５ml）は活性物質１mgを含有する。

例Ｆ油性溶液 11α・15−ジヒドロキシ−15−メチル−９−オ
キソ−13−チアプロスタン酸ｐ−ベンゾイルアミ
ノフエニルエステル0.3ｇおよびC_8〜12脂肪酸ト
リグリセリド99.7ｇよりなる溶液は経口滴下して
施用する。各滴は活性物質0.01mgを含有する。単
位投与量は10滴またはそれ以上よりなる。

式で示されるその他の活性物質の一若しくは
それ以上を含有する錠剤や糖衣錠も、同様にして
得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹はＨまたはCH₃であり、そしてR²は１〜
８個の炭素原子を有するアルキルである）で示さ
れる化合物。２ 11α・15−ジヒドロキシ−15−メチル−９−
オキソ−13−チアプロスタン酸（４−ベンゾイル
アミノフエニルエステル）である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。３一般式（式中R¹はＨまたはCH₃であり、そしてR²は１〜
８個の炭素原子を有するアルキルである）で示さ
れる化合物の製造方法であつて、一般式（式中R³はＺが核置換基であり、そしてＹが水素
であるか、またはＺとＹとが一緒になつてもう一
つの結合を表わす場合には、OHであり、あるい
はＹが水素である場合には、Ｚと一緒になつて酸
素原子を表わすことができ；ＺはR³がOHである
場合には、核置換基であるか、またはＹと一緒に
なつてもう一つの結合を表わし、あるいはＹが水
素である場合には、R³と一緒になつて酸素原子
を表わすことができ；そしてＹは水素原子を表わ
すか、あるいはR³がOHである場合にはまたＺと
一緒になつて、もう一つの結合を表わすことがで
きる）の化合物を一般式 MS−CH₂−Ｃ（OH）R¹R² （式中ＭはＨ、一当量のアルカリ金属またはアル
カリ土類金属原子あるいはアンモニウムであり；
そしてR¹およびR²は前記の意味を有する）の化
合物と反応させるか、または一般式（式中R¹およびR²は前記意味を有する）の化合物
またはその反応性誘導体の一種をｐ−ベンゾイル
アミノフエノールと反応させるか、または少なく
とも１個の水酸基および（または）カルボニル基
が官能性に変えられている形で存在している以外
は式に相当する化合物を加溶媒分解剤と反応さ
せる、ことを特徴とする上記一般式の化合物の
製造方法。