JPS62242628A - プロテインａ−シリカ免疫吸着剤及びその製造方法 - Google Patents

プロテインａ−シリカ免疫吸着剤及びその製造方法

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JPS62242628A
JPS62242628A JP61078425A JP7842586A JPS62242628A JP S62242628 A JPS62242628 A JP S62242628A JP 61078425 A JP61078425 A JP 61078425A JP 7842586 A JP7842586 A JP 7842586A JP S62242628 A JPS62242628 A JP S62242628A
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silica matrix
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 免疫グロブリン及び循環中の免疫複合体を除くための血
液の体外処理は、種々の状況において有用であろう。た
とえば、いくらかの癌患者は、患者自体のＩｇＧと癌に
関連する抗原とから成る特定の免疫複合体を生じさせる
と思われる。そのような複合体は患者の免疫系の機能を
妨げそしてその免疫系が癌に反応するのを防止すると思
われる。
ＩｇＧを吸着するためのシステムを使用して、血液から
ＩｇＧ複合体を取り除き、そして患者の生来の免疫防御
をそれらの本来の機能に取り戻すのを可能にすることが
できる。さらに、種々の“自己免疫”障害が、患者自身
の体に対して特異的である抗体の産生に関与する。重い
損傷はそのような誤って指示された免疫反応からそして
患者に疾病及び死さえも引き起こす場合がある。抗体の
免疫吸着法は身体を一層の損傷から保護することができ
る。
これらの理由のために、患者の血液から抗体を取り除く
ことを促進するシステムを供給することが所望される。
その装置は、使用するのに、殺菌するのに、そして処理
されるべき血液中への毒性物質の放出を避けるのに便利
であることが特に好ましい。
〔従来の技術〕
カラムに充填されている。熱及びホルマリン処理された
ス　フィロコーカス　アウレウス（ｓｔａ　ｈ　１ｏｃ
ｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）　Ｃｏｗａｎ土が血液か
らＩｇＧの除去のために使用された。たとえば、Ｊｏｎ
ｅｓなど、　Ｃａｎｃｅｒ（１９８０）４６　：　　６
７５〜６８４；Ｒａ　ｙなど、　Ｃａｎｃｅｒ（１９８
０）４５　：　２６３３〜２６３８　；及びＨｏ１ｏｈ
ａｎなど、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　（１９８２）　
４２　：　３６６３〜３６６８を参照のこと。そのよう
なシステムは多くの欠点を有する。カラムを通過する血
清の流量はおそ（、モしてカラムは詰まりやすい。さら
に、多分、毒性細菌性細胞壁成分が潅流過程の間、血液
中に浸出するであろう、改良されたシステムがＴｅｒｍ
ａｎなど、ムｈ紅、　Ｊ、Ｍｅｄ、　（１９８１）　３
０５　　：　１１９５〜１２００によって記載されてい
る。プロティンＡが木炭マトリックス内に取り込まれ、
そして血漿を処理するために使用される。しかしながら
、このシステムは殺閑するのがむずかしく、そして患者
の血液中にプロティンＡの有意な損失があるように思え
る（Ｂａｌｉｎｔなど、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、（１９
８４）　４４　：　　７３４〜７４３〕。抗−Ａ抗体及
び抗−Ｂ抗体の除去のための血液処理システムがＢｅｎ
ｓｉｎｇｅｒなど、ムハ■」。
Ｍｅｄ、　（１９８１）　３０４　：　１６０〜１６２
及びＢｅｎｓｉｎｇｅｒなど、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ａ　ｈｅ
ｒｅｓｉｓ（１９Ｂ２）　１　：　２〜５によって記載
されている。免疫吸着法システムはシリカマトリックス
に共有的に結合した合成ヒト血液群抗原を使用する。体
外免疫吸着法のためにプロティンＡ−シリカカラムの使
用がＢｅｎ５　ｉｎｇｅｒなど、Ｌハ紅」」皿、　（１
９８２）肢：９３５によって手短に報告されている。Ｐ
ｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ。
υｐｐｓａｌａ　ＳＳｗｅｄｅｎによって出版された“
マフィニティ　クロマトグラフィー−原理及び方法”は
、５ｅｐｈａｒｏｓｅＯと結合しているカルボジイミド
が約４．５のｐｌ＋で最っともよ〈実施されることを教
示する。
〔発明の要約〕
この発明は、免疫吸着材を調製するための方法及び該免
疫吸着材を用いて生物学的流体、たとえば血液及び血漿
からＩｇＧ及びＩｇＧ−複合体の体外除去を行うシステ
ムを提供する。そのような処理は、種々の自己免疫障害
の治療及びＩｆｌ液中に免疫グロブリン複合体の存在が
癌に対する患者の免疫反応を抑制しているらしい場合の
癌の治療のために有用であろう。さらに、この方法及び
システムは、種々の状況下で、たとえば輸血の前に望ま
しくない免疫グロブリンを取り除くために証蚤を処理す
るために使用されるであろう。
この発明のシステムは、特定の条件下で固相マトリック
スに共有結合した精製されたプロティンＡを含んで成る
免疫吸着材を使用する。固相マトリックスは非晶質シリ
カ又は結晶質シリカのいづれかであり、そして共有結合
は、免疫吸着材の結合活性及び容量を最大にすることが
見出されている条件下で固相マトリックスを適切に誘導
体化し。
そしてプロティンを連結することによって達成される。
このようにして形成された免疫吸着剤は、免疫グロブリ
ンの吸着のためにひじょうに高い容量を有し、ひじょう
に安定であり且つ生物学的流体中に結合タンパク質を放
さず、非毒性であり、そして次の取扱の間、微粉を発生
せしめない。さらに、次に、この調製された吸着剤を、
自然乾燥し、生物適合性カートリッジ中に負荷し、そし
てガス殺菌することができる。次に、この装置を、無菌
状態で輸送し、使用する場所で再水和化し。
そして１回の使用で廃棄できる方式で臨床的処理のため
に使用することができる。
〔特定の態様の説明〕
ＩｇＧ及びＩｇＧ−複合体を除去するための。
生物学的流体、たとえば血漿の対外処理のために新規免
疫吸着材をその中に有する免疫吸着性カラムを提供する
。連続的に患者の血液を取り出し、それらから血液細胞
を分離し、免疫吸着性カラム中においてその分離された
血漿を処理し、ＩｇＧ及びＩｇＧ−複合体を取り除き、
そしてその処理された血漿と血液細胞とを混合し、そし
て直接的に患者に戻すことによって前記処理を提供する
ことができる。他方、血液が取り出されそしてその血液
細胞が分離された後、その血液細胞は患者に直接的に再
注入され得る。その分離された血漿は集められ、この発
明の免疫吸着性カラムにより処理され、再び集められ、
そして次にできるだけ早く患者に戻されるであろう。
この発明の新規免疫吸着材は、使用の間、カラムからプ
ロティンＡ及び他の物質の漏れを最小にしながら、プロ
ティンＡの活性及びカラムの結合能力を最大にすること
が見出される特定の条件下で、固相シリカマトリックス
に共有的に結合するプロティンＡを含んで成る。
プロティンＡは、スタフィロコー力ス　アウレウスの特
定の菌株から単離され、そして遊離性ＩｇＧ及びＩｇＧ
−複合体を結合することができる細胞表面タンパク賞で
ある。ＩｇＧ−複合体は、患者血清中で循環し、そして
免疫系の通常の貧食機能によって取り除かれない抗原−
ＩｇＧ複合体である。上に記載したように、そのような
循環性ＩｇＧ−複合体の除去は、種々の障害、たとえば
自己免疫障害及び癌の治療において有用である。
この発明の免疫吸着材は、少なくともＩｇＧ５＋ｎｇ／
吸着剤１ｇ、普通７ｍｇ／Ｉｇ又はそれよりも大きな結
合容量を有するであろう、この発明の免疫吸着システム
は、血漿を処理することによって循環性１ｇＧ−複合体
約７５０〜１５００ＩＬｇまで、普通約１０００ｍｇの
除去を可能にする。
スタフィロコーカス　アウレウス、たとえばＳ。
アウレウスＣｏｗａｎ　　Ｉ　＋　の培養物から細胞を
収得し、そして適切な溶菌剤、たとえばライソスタフィ
ンにより溶解することによって、プロティンＡを得るこ
とができる。次に、このプロティンＡをいずれかの適切
な技法、たとえば分子篩クロマトグラフィーと組合され
たイオン交換によって９０〜９９％、普通約９５％の最
終純度に精製することができる。
一方、適切に精製されたプロティンＡを、多くの商業的
供給者、たとえばワシントン州シアトルのＩＭＲＥ　Ｃ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得ることができる。
固相シリカマトリックスは実質的に、非晶質シリカ、た
とえばコロイド状シリカ、シリカゲル、沈降シリカ、及
びヒユームドシリカ又は熱分解法シリカ；微晶質シリカ
、たとえば珪藻土；及び結晶質シリカ、たとえば石英を
含む任意の形の粒状シリカを含んで成るであろう。シリ
カは約４５〜１２０メツシュの範囲、普通４５〜６０メ
ツシュの範囲の粒子サイズを持つべきである。
好ましい態様においては、免疫吸着材の固相マトリック
スは珪藻土凝集体から形成されるであろう。普通、使用
の間免疫吸着剤の破壊及び分解を少なくするために珪藻
土材料を焼成し、すべての残存する有機物質を除き、そ
して前記凝集体の長面を硬化せしめるであろう。この珪
藻土材料は主としてシリカ（＝酸化珪素）及びそれより
少量の他の鉱物、たとえば酸化アルミニウム、酸化カル
シウム、酸化マグネシウム、酸化第二鉄、及び同様のも
のから成るであろう。普通、珪藻土材料は、少なくとも
８０重量％のシリカ、及び５重量％よりも少ない他の鉱
物を含んで成るであろう。他の不純物は珪藻土中に存在
することができるが、しかしそのような不純物が処理さ
れる生物学的流体に対して非毒性であり且つ非分解性で
あるように注意すべきである。特に適切な固相シリカ（
珪藻土）マトリックスを商標Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ＠と
してＪｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌｌｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎから得ることができる。
プロティンＡは、マトリックスを誘導体化して、活性反
応官能基を導入しそしてその誘導体化されたマトリック
スとカップリング剤とを反応せしめることによって、又
はプロティンＡをマトリックスに結合せしめる化学的条
件下で、固相シリカマトリックスに共有結合せしめる。
そのような結合のための典型的な方法は次のとおりであ
る。
アミノ基を反応官能基としていずれかの適切な方法によ
ってシリカマトリックスに導入することができる。たと
えば、まずシリカマトリックスを酸により洗浄し、次に
水により十分にすすぎ、そして乾燥せしめる。次に、酸
により洗浄されたシリカを、アミノシラン、たとえばγ
−アミノプロピルトリエトキシシランの５％〜１０％溶
液中において反応せしめ、そしてｐＨを約３．０に調整
する。
約７５℃で２時間のインキュベーションの後、そのシリ
カマトリックスを再び水により十分に洗浄し、そして１
００℃で１晩乾燥せしめる。
すぐ上に記載したようなアミノ誘導材料と無水コハク酸
とを次のようにしてさらに反応せしめることによってカ
ルボキシル基を反応官能基としてシリカマトリックスに
導入することができる。シリカマトリックスと適切な緩
衝液、たとえば０．５Ｍのリン酸緩衝液中において無水
琥珀酸とを混合し、そしてｐＨを約６．０に調整する。
室温で１２〜１６時間後、シリカマトリックスを十分に
洗浄し、そして乾燥せしめる。
水酸基を（マトリックスの本来の構造中に存在するこれ
らの水酸基の他に）いずれか適切な方法によってシリカ
マトリックスに導入することができる。たとえば、まず
シリカマトリックスを酸により洗浄し、水により十分に
すすぎ、そして乾燥せしめる。次に、酸により洗浄され
たシリカをシラン、たとえばＴ−グリシドオキシプロピ
ルトリメトキシシランの５〜１０％溶液中において反応
せしめる。７５℃で２時間のインキュベーションの後そ
のシリカマトリックスを再び水により十分に洗浄し、そ
して１００℃で乾燥せしめる。
いったんシリカマトリックスがアミノ基及び／又はカル
ボキシル基のいづれかにより誘導体化された後、プロテ
ィンＡを、マトリックスとプロティンＡとの間に共有結
合を形成するカルボジイミドとの反応により導入する。
カルボジイミドは次の式： ％式％ 〔式中、Ｒ′及びＲＩＩは同じか又は異なることができ
、そしてアルキル、置換アルキル、ベンジル、置換ベン
ジル、又は水素のいずれかである〕を有するであろう。
アルキル又は置換アルキルは線状、分枝又は環状である
ことができ、そしてＲは普通、１６個よりも少ない原子
、より一般的には１２個よりも少ない水素以外の原子、
及び６個又はそれよりも少ないペテロ原子（すなわち、
炭素及び水素以外の原子）を有するであろう。置換ベン
ジルの場合、Ｒは普通、３又はそれよりも少ない置換基
を有し、そしてこの置換基は典型的にはノ１０ゲン原子
テあろう。適切なカルボジイミドは当業界において良く
知られている。好ましいカルボジイミドは１−シクロへ
キシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
メト−ｐ−）ルエンスルホネートである。
アミ／’−誘ｇ体化マトリックスのための結合反応を次
の条件下で実施する。プロティンＡをカルボジイミドの
存在下において水中で混合する。この溶液のｐＨを３．
５〜４．５の範囲に、普通３．５に調整し、そしてシリ
カマトリックスを導入し、そして室温で長時間、普通約
１５〜３０時間、より一般的には約１０〜２５時間穏や
かに混合する。次に、このマトリックスを水により十分
に洗浄し、乾燥せしめ、そして約２．０〜２．５、普通
約２．２５のｐｌ＋の酸により洗浄し、シリカマトリッ
クスに非共有的に結合されている不安定タンパク質及び
他の物質を取り除く。次に、最後に、この材料を洗浄し
、乾燥せしめ、そして発熱物質の存在について調べる。
発熱物質の存在についての適切な試験は、Ｐ、０゜Ｂｏ
ｘ　５４６＋　Ｍａｒｍｏｒｏ、Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ
　０８２２２のＭａｒｉｎｅＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、
　Ｉｎｃ、からキットとして商業的に入手可能なリムル
ス　アムベオサイト　ライセード（ｌｉｍｕｌｕｓ　ａ
ｎ＋ｂｅｏｃｙｔｅ　１ｙｓａｔｅ　（ＬＡＬ））試験
である。
カルボキシル−誘導体化シリカマトリックスについての
結合方法は次のとおりである。カルボジイミド（上記の
ような）を水に溶解し、そしてその溶液を３．５〜４．
５の範囲に、普通約３．５のｐ）ｌに調整する。シリカ
マトリックスを導入した後、その溶液を室温で長時間、
普通約１０〜２５時間、より一般的には約１０〜２５時
間穏やかに混合する。次に、このシリカマトリックスを
取り出し、そして水により十分に洗浄する。次に、プロ
ティンＡを水に溶解し、ｐｎを３．５〜４．５の範囲に
、普通約３．５に調整し、そして前記シリカマトリック
スを添加し、そして室温で約１５〜３０時間、普通約１
０〜２５時間混合する。次に、シリカマトリックスを水
により十分に洗浄し、乾燥せしめ、そして酸洗浄後（２
，０〜２．５、普通約２．２５のｐＨ）により１度洗浄
し、非共有的に結合するプロティンＡ及び他の物質を取
り除く。次に、最後にこのシリカマトリックスを洗浄し
、そして発熱物質について調べる。
水酸基−誘導体化シリカマトリックスについての結合方
法は次のとおりである。臭化シアンを水に溶解する。シ
リカマトリックスを水に添加し、そしてｐＨを１１．０
に調整する。臭化シアン溶液を前記シリカマトリックス
溶液に添加し、このシリカ粒子を懸濁状に保持しながら
該混合物を絶えず攪拌し、そしてｐＨが安定するまでＮ
ａ０）１の添加によってｐｌ（を１１．０〜１１．５の
間に維持する。活性化されたシリカマトリックスを水に
より十分に洗浄し、８．５〜９．０に調整されたｐｎを
有するプロティンＡ溶液と共に混合し、そして２５℃で
１晩混合する。
結合した後、このマトリックスを水により十分に洗浄し
、乾燥せしめ、そしてｐＨ＝２．５の酸洗浄液により１
度洗浄し、非共有的に結合し且つ酸不安定性プロティン
Ａ結合体を取り除く。最後に、このシリカマトリックス
を洗浄し、そして発熱物質について調べる。
この後実験部に説明されているように、シリカマトリッ
クス上のアミノ及び／又はカルボキシル官能基へのプロ
ティンＡの結合のためには、３．５〜４．５のｐＨ範囲
が臨界的である。同様に、８．５〜９．０の範囲のｐＨ
で水酸基官能基へのプロティンＡの結合もまた臨界的で
ある。ｐＨがこれらの狭い範囲以外に外れる場合、結合
の効率及びプロティンＡの保持された活性度の両者は、
減少する。さらに、約２．　Ｑ〜２．５の範囲のＤＨを
有する緩衝洗浄液は、シリカマトリックスから非共有的
に結合する物質、特に開裂性不安定プロティンＡ結合体
を好都合には除去する。従って、酸処理は、結合された
ＩｇＧ及びＩｇＣ−複合体をカラム内に保持し、そして
処理される血清中へのプロティンＡの損失を避けること
ができる安定した免疫吸着材を得るために重要である。
今、第１図を参照すれば、ちょうど上に記載されている
ような免疫吸着材を含むための適切なカートリッジ１０
の構造が例示される。このカートリッジは、シリンダー
１２．一対の保持スクリーン１４、及び一対の端のキャ
ップ１６を含んで成る。おのおのの端のキャップ１６は
、それらの１つの表面から突起するフランジ要素１８及
びそれらの他の長面から突起するコネクターニップル２
０を含む。そのコネクターニップルは、端のキャップ１
６を通って入口／出口を構成する軸方向通路２２を含む
。
シリンダー１２はそれらのおのおのの端に輪形溝２６を
含む、おのおのの端のキャップ上のフランジ要素１８は
、それらの内部のシリンダー表面上に嵌め合いリング２
８を含み、そしてこの嵌め合いリングは、キャップがシ
リンダー１２の端上に置かれる場合輪形溝２６にかみ合
う。おのおののスクリーンはその円周の囲りにガスケッ
ト３０を含み、そしてこのガスケットは、カートリッジ
１０が組み立てられる場合、端のキャップ１６とシリン
ダー１２との間の密封部材として働く。カートリッジｌ
Ｏを組み立てる場合、第一のスクリーン１４はシリンダ
ー１２の１つの端上に置かれ、そして端のキャップ１６
はスクリーン１４上に嵌められる。次に、シリンダー１
２は上記のような免疫吸着性材料を充填され、そしてカ
ートリッジの組み立ては残るスクリーン１４及び端のキ
ャップ１６を適切に配置することによって完結される。
カートリッジ１０の寸法は臨界的ではなく、そして免疫
吸着材の目的の容積に依存するであろう。
シリンダー１２の容積は典型的には、５０〜５００ｃｃ
の範囲であり、そして約４〜８ｃｍの範囲の直径及び約
５〜１０ｃｍの範囲の長さを有する。
上記のようにして調製された適切な量の免疫吸着材を含
むカートリッジｌＯを含んで成るカラム１１（第２図）
は、典型的にはガス滅菌剤、たとえば酸化エチレンによ
り殺菌され、そしてすぐ使用するか又は密封し、そして
後で使用するために貯蔵され得る。
使用の前、カラム１１は標準的生理的食塩水により、次
にヘパリン又は他の適切な抗−凝集剤、たとえば抗−凝
集性シトレードデキストロース（ＡＣＤ）を含む標準的
生理的食塩水によって洗浄されるであろう。次に、カラ
ム１１は細胞分離器４０　（第２図）に連結され、それ
から分離された血漿を受けることができる。この細胞分
離器４０は連続流れ細胞分離器、たとえば１８Ｍモデル
２９９７（ＩＢＭ、　Ａｒｍｏｎｋ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋから人手できる）であり、又は血漿及び血液タンパク
質の通過を許容するが、但し、血液中の細胞性成分の通
過を妨げる半透膜を含んで成ることができる。半透膜の
場合、血液ポンプ４２が該膜を通して血液を通過せしめ
るために必要とされるであろう。適切な血液ポンプは、
チューブ及びペリスタルーポンプを含み、ここで血液は
汚染を防ぐためにポンプ装置から分離される。約２リツ
ターの合計体積の血液が通過するまで、血液は約１０〜
２０ｍ１／分の範囲の速度で細胞分離器４０を通過する
であろう、この血液は処理用カラム１１から通過する血
漿と混合され、そしてこの再混合された血液は患者へ戻
される。典型的には、ミクロフィルター４４を、処理用
カラム１１の出口に備え付け、カラム１１から失われる
かも知れないマクロ粒子の通過を妨げる。
次の例は制限的でなく例示的に示される。
酸により洗浄されたシリカマトリックス（Ｃｈｒｏｍｏ
ｓｏｒｂＯＰ、　＃Ｃ３Ｂ８９．Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｖ
ｉｌｌｅｓ１、１５Ｋｇ）を計量し、一定量ずつ４つに
分け、そして４つのＦｅｒｎｂａｃｋ型フラスコに移し
た。このマトリックスを水により再水和化し、そしてお
よそ１５０ｒｐｍ＋で回転振盪機軸ｙｒｏｔａｒｙ　５
ｈａｋｅｒ）上で１晩激しく振盪した。この方法の後、
シリカマトリックスを水により十分に洗浄し、発生した
微粒子を取り除いた。この方法は、シリカマトリックス
粒子の形をより均一にし、そしてのちの処理方法におい
てほとんど微粉を発生しないマトリックス粒子をもたら
すように思えた。洗浄の後、このシリカマトリソクスを
適切なシランのおよそ５〜１０％？Ｂ液に添加し、７５
℃で２時間インキュベートし、水により十分に洗浄し、
そして１１５℃で乾熱乾燥せしめた。
このシラン処理された乾燥シリカマトリックス（Ｉ　Ｋ
ｇ）を再水和化し、そして水により十分に洗浄し、発生
した微粉を取り除いた。次に、このシリカマトリックス
をプロティンＡ２ｇ及びカルボジイミド〔１−シクロへ
キシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
　メト−ｐ−）ルエンスルホネート〕　５０ｇと共に混
合し、そしてその混合物のｐＨを３．５に調整した。本
発明者の研究は、３．５〜４．５のｐＨ範囲がより高い
ｐＨ範囲（４，５〜５．０）に対してプロティンＡのよ
り高いパーセントの吸収率を生じた（７７．４２％対６
７．４９％の吸収率）を示した。プロティンＡの起りう
る酸による加水分解のために長時間の結合インキュベー
シヨンの間、低いｐＨ範囲（３，５以下）を避けた。
前記混合物を２５℃で２２時間ローラー装置上でゆっく
りと回転せしめた。次に、このシリカマトリックスを水
により十分に洗浄し、３７℃で乾燥せしめ、そしてプロ
ティンＡの吸収率を測定した。乾燥後、ｐＨ＝２．５の
酸性水３１を前記シリカマトリックスに添加し、２５℃
で５分間インキュベートし、そしてこのマトリ乙りスか
ら放されるプロティンＡの量を測定した。そのマトリッ
クスを水により十分に洗浄し、乾燥せしめ、そしてシリ
カＩｇ当りプロティンＡの量を測定した。結果は次の通
りであった。： 結合したプロティンＡ　−−−−−−−−１９６６ｍｇ
放されたプロティンＡ−−−−−−−−４４０ｍｇ九テ
ィンＡ／吸着剤１　ｇ　　−−−−−−一−１，５Ｂ上
記のようにして調製された免疫吸着剤を２５℃で５分間
正常なヒト血清２ｍｌと共にインキュベートした。イン
キュベートの後、シリカマトリックスをｐＨ１，５のリ
ン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）１６０ｍｌにより洗浄した。結
合したタンパク質をＰ　Ｂ　Ｓ　１２．５ｍ７！により
溶出し、そしてＰＨ＝７．５に中和した。
溶出された合計タンパク質は、Ｌｏｗｒｙなど。
Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ＋ｎ、　（１９５１）　１９３　
：　２６５〜２７２によって記載されたようにして、お
よそ１０ｍｇであることが測定された。この溶出された
タンパク質をポリアクリルアミドゲル電気線重力にかけ
、そして顕著なバンドが５０ＫＤ及び２５１１１　（そ
れぞれＨｌｌＷ及びＬｔｆｆに対応する）に検出された
。ＩｇＧの存在をγ−鎖特異的抗−ヒ）ＩｇＧを使用し
て二重免疫拡散分析によって確めた。
免疫吸着剤によるＩｇＧ複合体の除去を測定するために
、正常なヒト血清２．５ｍｊ２を熱−凝集したヒトＩｇ
Ｇと共にインキュベートし、この凝集体に補体を固定し
た。この結合体は免疫複合体されたＩｇＧとして挙動す
る。上記のようにして調製された免疫吸着剤を、２５℃
で５分間熱−凝集した血清０．８ｍｆと共にインキュベ
ートした。
２．４ｍｆの合計体積が免疫吸着剤を通り抜けるまでこ
れを３度くり返えし、そしてすべての血清が免疫吸着剤
を通り抜けるまで両分を集めた。潅流前及び潅流後の血
清画分中のＩｇＧ免疫複合体をＴｈｅｏｆｉｌｏｐｏｕ
ｌｏｓなど、　Ｌ」■Ｌｌ迫、　（１９７４）　　１４
０　：１２３０〜１２４４によって記載されているよう
なＲａｊｉ細胞結細胞結合性１疫Ｇ免疫複定を使用して
測定した。この結果を第１表に示す。
潅流前　　　　　　１６０　　　　　　　　−潅流後 百分１　　　　　１２０　　　　　　　２５画分２　　
　　　１２５　　　　　　　２２画分３　　　　　１０
５　　　　　　　３４画分４　　　　　１０４　　　　
　　　３５＊等量タンパク質量が希釈効果について照査
するために検定された。
第１表に示されるように、血清の免疫複合体レベルは免
疫吸着剤を通り抜けることによって減少した。
以下余白 ３、にａｏＳｉ　　重をン１７、するためにカラムの？
ム１、法進行した散在性Ｋａｐｏｓｉ肉腫及び後先性免
疫不全症群（ＡＩＤＳ）を有する患者を上記のようにし
て調製されたプロティンＡカラムを介して血漿潅流によ
り処理した。処理の間観察される免疫的変化及び腫瘍の
変化を下に報告する。
患者は、広範なにａｐｏｓｉ肉腫及びＡＩＤＳの病歴を
存する４４才の同性愛の男性であった。皮膚病巣が最初
に足及び脚並びに鼠経節部上にプロティンＡ治療の前２
６カ月に認められた。この時、１週１回ビンブラスチン
により静脈内治療を開始した。
投与量は完全な血球算定に従って調整された。
Ｋａｐｏｓｉ肉腫は安定して存続し、そして１年間下肢
に局在し、この時、少々の散在する病巣がゆっくりと前
腕及び両ふくらはぎ上に現われ始めた。６力月後、鼠経
節及び新しい恥骨病巣の増大のために、クロラムブシル
２ｍｇ　（ｂ、ｉ、ｄ、）を投与した。
２力月内に、結節は減少し、そして皮膚病巣は安定し、
そしてクロラムブシル投与を止めた。疾病の活性化が再
びプロティンＡ治療の前、４力月で進行し始め、そして
新しい病巣が、ビンブラスチン注入を続けたにもかかわ
らず、右脛骨上の古い病巣群の他に、体幹、顔、脚、足
、腕、及び手玉に形成し始まった。呼吸困難及び乾燥性
せきが３力月のち現われ始まり、そしてＸ−線フィルム
は新しい両側の基部浸潤を示した。切開かれた肺のバイ
オプシはＫａｐｏｓｉ肉腫を有する肺の広範な関与を示
した。さらに皮膚病巣がほとんど毎日現れ、そして患者
の様態は悪化し続けた。
体外のプロティンＡ潅流処理について始める時、患者の
白血球細胞数は７．５００細胞／韻３であり、そしてそ
れは多形核白血球７０％、バンド３％。
リンパ球１１％、単球１４％、及び好酸球２％から成っ
た。ヘモグロビンレベル８．３ｇ／ｃＨ！、及びヘマト
クリットは２５．６％であり、そして血小板数は８７．
０００個／ｍ’であった。合計タンパク質レベルは５．
３ｇ％であり、アルブミンは２．８ｇ％であり、そして
ＩｇＧレベルは１．１７０ａ＋ｇ％であった。
固相Ｃ１ｑ−結合検定を用いて測定された循環性免疫複
合体（Ｉ　ｇＧ−複合体）は、凝集性ヒＩ−ｒ−グロブ
リン（Ａ　ＨＧ）の４．７μｇ当量であった。
補体レベルは５５ａ＋ｇ％（Ｃ３）及び６Ｂ％（Ｃ４）
であった。
循環性リンパ球に対するモノクローナル抗体（Ｏｒｔｈ
ｏ−ａ＋ｕｎｅ、Ｒａｒｉｔａｎ、ＮＪ）を有する免疫
螢光研究は、全Ｔ−細胞（Ｔ３）５８％、ヘルパー／イ
ンデエーサーＴ−細胞（Ｔ、）１２％、サプレッサー／
細胞障害性ニー細胞（Ｔ＊）４４％示し、そしてＴ　ａ
　／　Ｔ　ｓの比率は０．２１であった。
肺機能試験は２．４６Ｊの強制締括−ｆｆｉ（予想の５
１％）及び１秒当り１．６Ｉｌの強制呼気量（予想の４
５％）を示した。−酸化炭素の拡散力は止常の５７％で
あった。室内の空気に基づいての動脈血のガスは次のと
おりであった：すなわち６２ｍｍ）ＩＨのＰ　Ｏｚ＋　
４１ｍ５＋ＨｇのＰ　ｃｏｔ、　３０．５ｍＥｑ／　Ｌ
のＨＣＯ３及びｐ）ｌ＝７．４８であった。
体外免疫吸着方法を集中医療ユニットに実施した。５ｉ
ｖａｎ　−Ｇａｎｚカテーテルを肺動脈内に配置し、血
流力学的変化をモニターした。連続流の血漿細胞分離器
（ＩＢＭ２９９７、Ａｒａ＋ｏｎｋ、　ＮＹ）を用いて
、抗凝血処理された血液を細胞成分及び血簗に分離した
。
細胞成分は処理しないで戻した。血漿を、上記のように
して調製された。シリカに共有結合しているプロティン
Ａ　２００Ｂを含むカラムに通して潅流し、そして患者
に戻した。プロティンＡをスタフィロコーカス　アウレ
ウスＣｏｗａｎ　Ｉの純粋培養がらりソスタフィン消化
法を用いて単離した。プロティンＡの純度をポリアクリ
ルアミドゲル電気泳動によって測定し、そしてＩｇＧ結
合能力を測定した。プロティンＡをシリカに共有結合せ
しめ。
生物適合性カートリッジに充填し、そして酸化エチレン
に暴露することによって殺菌した。無菌性はバシラス　
サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　　５ｕｂｔｉｌｉｓ）
の胞子により含浸されたストリップ（ＲａｖｅｎＢｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　、　Ｏｍａｈ
ａ　、　ＮＥ）を用いて確められた。さらに使用のすぐ
前で、研究は、無菌で、発熱物質を含まない水４１によ
るカラムの十分な洗浄が検出可能な発熱物質（ユ１．）
Ｌ／ス　アメーバ細胞溶解物＋　Ｐｙｒｏｇｅｎｔ（ｌ
ｅ　；Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ。
Ｉｎｃ、　、　ＳＬ、Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯ）の欠乏をも
たらすことを示した。おのおのの処理されたプロティン
Ａカラムは血漿からおよそ１．５ｇのＩｇＧを結合する
能力を有した。血漿の流量は１０〜２０ｍ１／分の間で
あった。おのおのの処理の間に３１の血漿を潅流した。
隔日のスケジュールに基づいて７日間にわたって３回の
処理を実施した。プロティンＡカラムを通しての血漿の
体外潅流により患者を３度処理した。
最後の手順後３日目で患者は呼吸困難で死亡し、そして
検死を実施した。
猪−来 治療方法の間、主な合併症は生じなかった。
１２０拍動／分までの洞様血管頻脈の他に収縮期血圧の
ゆるやかな降下（１０〜２０ｍ５＋Ｈｇ）が観察された
が、しかしどちらも治療は必要でなかった。体温の変化
は１℃よりも小さかった。患者は、最後の処理の間、右
の下肢上に腫瘍病巣による苦痛を訴えた。その他の点で
は、病巣による苦痛は示されなかった。患者の肺の状態
はおのおのの処理を通して安定したままであり、そして
全体として、処理を十分に耐えることができた。
処理の開始の後、皮膚の新しい病巣は現れなかった。総
体的に、中心壊死の他に皮膚病巣の約２０％が大きさに
おいて衰えた。紅斑状のかさがこれらの病巣のまわりに
現れ、そして２回目の処理後明白になった。治癒を大き
な、融合性の潰瘍化した右脛骨の病巣に開始した。測定
できるほどのアゾツバシーの変化は示されなかった。処
理の前、開放肺のバイオプシーの間の胸郭の内部手術試
験は、胸膜においては、平らな、硬化した、出血性溶出
斑、及び肺胞においては、広範囲にわたる赤色の結節性
病巣を示した。患者の死後１６時間後の検死試験では、
これらと同じ胸膜部分が明確な中心へそ形陥凹を有して
いるように見えた。
肺はより出血し、そして結節は減少した。開放肺のバイ
オプシーからの前処理組織は、組織学的に、結節性で、
出血性の、密集した細胞性浸潤物群。
不十分な束を形成する紡錘状細胞、及び多数の発育不全
の血管腔を伴う特有のＫａｐｏｓ　ｉ肉腫を示した。
死後のこの肺の顕微鏡的試験は、腫瘍細胞密度の減少、
核の大きさの縮小、及び腫瘍細胞間にコラーゲン沈着物
の増加を示した。類似した変化がバイオプシーの前処理
検体と比較して、相応する皮膚病巣のいくらかに観察さ
れた。
処理の前に採取された皮膚腫瘍病巣からのバイオプシー
は、冷凍切片に対する直接的な免疫螢光検査によって測
定される場合、　ＩｇＭ、　ＩｇＧ、又はＩｇＡの沈着
もまたＣ３又はＣ４の沈着も示さなかった。
最後の処理後採取された同じ病巣からのバイオプシーは
、Ｃ３沈着を示したが、しかし免疫グロブリンの沈着は
示さなかった。
免疫的パラメーターの変化を第２表に示す。注目すべき
ことには、ＩｇＧ−複合体レベルは、第３処理の前、２
．６μｇ当量のＡＨＧから２４時間後６．５μｇ当量の
ＡＨＧに増大した。
以下余白 第一」Ｌ−表 パラメーター　　第１処理　　第２処理　　第２処理Ｉ
ｇＧＷｇ％　　　　　１．１７　　　　　０　　　　　
０８免疫複合体（ＩｇＧ）　　　４．７　　　　２．３
　　　　６．５（ＡＩＩＧのμｇ当量） 抗リンパ球　　　　　ｌ：１６　　　検出不可能　　検
出不可能抗体力価 Ｔ４／ＴＩ比率　　　　０．２１　　　　０．１８　　
　　０．１９抑制因子　　　　　　１：１６　　　検出
不可能　　検出不可能循環性リンパ球　　　８２５　　
　　　９６２　　　　７２０（１ｍＩ１１３　　当り） すべての値は前処理検体からである。Ａ）ＩＣ１すなわ
ち凝集性ヒトＴグロブリンは、Ｈａｙなど。
■旦」ｕ、　Ｉｎ＋＋５ｕｎｏ１．　（１９７６）　２
４　：　　３９６〜４００によって記載されているよう
にして測定された。
血液学的値には有意な変化は存在せず、但し処理期間に
わたって血小板数の４６％減少が存在した。
前述の発明は明確に理解するために詳細に記載されてい
るけれども、特許請求の範囲内でいくらかの変更を行な
うことができる。
【図面の簡単な説明】
第１図はこの発明の免疫吸着性カラムの分離された分解
図である。 第２図はこの発明に従って構成された血液の体外処理の
ためのシステムの略図である。 ｌＯ：カートリッジ、１１：処理用カラム、１２ニジリ
ンダ−１１４ニスクリーン、１６：キャップ、　　　１
８：フランジエレメント、２０：コネクターニップル、 ２２：軸方向通路、　２６二輪形溝、 ２８：嵌め合いリング、 ３０：ガスケット、　４０：細胞分離器、４２：血ｉポ
ンプ、　　４４：マクロフィルター。 以下余白

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、生物学的流体からＩｇＧ及びＩｇＧ−複合体を取り
    除くために有用な免疫吸着材を調製するための方法であ
    って、 シリカマトリックス上に遊離アミノ基又はカルボキシル
    基を導入し； 前記マトリックスと精製されたプロテインＡとを３．５
    〜４．５の範囲のｐＨで、カルボジイミドの存在下にお
    いて反応せしめ、前記アミノ基又はカルボキシル基を介
    して該マトリックスにプロテインＡを共有結合せしめ；
    そして ２．０〜２．５の範囲のｐＨで前記マトリックスを洗浄
    し、該マトリックスからゆるく結合したプロテインＡを
    取り除くことを含んで成る方法。 ２、アミノ基をシランの反応によってシリカマトリック
    ス上に導入する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、前記アミノシランがγ−アミノプロピルトリエトキ
    シシランである特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、まずシリカマトリックスとアミノシランとを反応せ
    しめることによって、アミノ基を導入し、それに続いて
    該シリカマトリックスと無水コハク酸とを反応せしめ、
    前記アミノ基をカルボキシル基と置換することによって
    カルボキシル基を導入する特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 ５、前記シリカマトリックスが非晶質シリカである特許
    請求の範囲第１項記載の方法。 ６、前記非晶質シリカが珪藻土である特許請求の範囲第
    ５項記載の方法。 ７、前記珪藻土を４５〜６０メッシュの大きさである特
    許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、前記プロテインＡがシリカマトリックスの少なくと
    も０．０５重量％で存在する特許請求の範囲第１項記載
    の方法。 ９、生物学的流体からＩｇＧ及びＩｇＧ−複合体を取り
    除くために有用な免疫吸着材を調製するための方法であ
    って、 シリカマトリックス上に遊離ヒドロキシル基を導入し； １１．０−１１．５の範囲のｐＨで、臭化シアンの存在
    下において前記シリカマトリックスを活性化し、そして
    該マトリックスにプロテインＡを８．５〜９．０の範囲
    のｐＨで共有結合せしめ；そして 前記シリカマトリックスを２．０〜２．５の範囲のｐＨ
    で洗浄し、該マトリックスからゆるく結合したプロテイ
    ンＡを取り除くことを含んで成る方法。 １０、水酸基をシランの反応によってシリカマトリック
    ス上に導入する特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、前記シランがγ−グリシドオキシプロピルトリメ
    トキシシランである特許請求の範囲第１０項記載の方法
    。 １２、前記シリカマトリックスが非晶質シリカである特
    許請求の範囲第９項記載の方法。 １３、前記非晶質シリカが珪藻土である特許請求の範囲
    第１２項記載の方法。
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