JPS62221675A - β−テトラゾ−ル置換アラニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本９Ｇツーに、相困創施をの生曾放阻ｉ剤又は抗菌性物
質の合成中間体として有用なβ−テトラゾール置換アラ
ニン誘導体に関する。

（発明の構成） 本発明は、下記一般式（１） （式中、Ｒはアルキル基又はアリール基、ＸはＯ０ ミノ基の保護基、Ｂは一〇Ｈ基又はカルボキシル基の保
護基を意味する。）で示されるβ−テトラゾール置換ア
ラニン誘導体に関する。

本発明のβ−テトラゾール置換アラニン誘導体において
、一般式（１）のＡが水素原子でアシＢが−ＯＨ！であ
る化合物は細菌細胞壁の生合成阻害剤として価値がある
が、またＡがアミノ基の保護基であり、Ｂがカルボキシ
ル基の保設基である化合物と共に、さらに価値ある抗菌
性物質成造の合成用中間体として有用である。

本発明のβ−テトラゾール置換アラニン誘導体において
、一般式（１）のＡが水素原子であシＢが一〇Ｈ基であ
る化合物は１分子内湯の形で存在するが、更に他の酸あ
る１Ｆｉｉ基と塩を形成してもよい。この様な墳として
はアミンの塩は塩酸、臭化水素酸および硫酸等の鉱酸若
しくは有機酸との場、カルボン酸の増としてはナトリウ
ム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム等のアルカ
リおよびアルカリ土類金属基、アンモニウム場若しくは
有機アミン塩が挙げられる。

一般式（１）においてＲがアルキル基であるときのアル
キル基としては炭素数ｌ乃至ＩＯの直鎖又は分岐鎖アル
キルが、アリール基であるときのアリール基としてはフ
ェニル又はナフチル等の基が挙げられる。

Ａがアミノ基の保題基であるときの保護基としてはペプ
チド化学において常用される保護基。

例、ｔばカルボベンゾキシ、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベン
ジルオキシカルボニルおよびｐ−メチルベンジルオキシ
カルボニル等のアラルキルオキシカルボニル基＆　ｔａ
ｒｔ−ブトキシカルボニルおよびλ、２コートリクロロ
エトキシカルボニル等の低級アルキルオキシカルボニル
基およびト１１チル等の低級アルキル基が拳げられる。

Ｂがカルボキシル基の保護基であるときの保護基として
はペプチド化学において常用される保護基、例えばメト
キシ、エトキシ。

プロポキシおよびｔａｒｔ−ブトキシ等の低級アルコキ
シ基およびメトキシメチルオキシ、アセトキシメチルオ
キシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、ベンジルオキシ
、ｐ−ニトロベンジルオギシ、ｐ−メトキシベンジルオ
キシおよびフタリジルオキシ等の置換基を有する低級ア
ルコキシ基等が挙げられる。

一般式（１）で示される化合物は※で示される位置に不
斉炭素を有し 光学異性体が存在するが、Ｄ−、Ｌ−およびＤＩ、一体
のいずれであってもよい。

従って、本発明のβ−テトラゾール置換アラニン誘導体
の具体的な例として ｌ　日−（／−メチルテトラゾール−ｓ　−イル）−Ｎ
−カルボベンゾキシ−Ｄ−システィン−℃θｒｔ−ブチ
ルエステルー日、Ｓ−ジオキシド！Ｅ！−（／−メチル
テトラゾール−よ−イル）−Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ
−システィン−ｔａｒｔ−ブチルエステル−８−オキシ
ドユ　１３−（／−メチルテトラゾール−５−イル）−
Ｄ−システィン−８，Ｅｌ−ジオキシドｌｌ　８−（／
−メチルテトラゾール−３−イル）−Ｎ−カルボベンゾ
キシ−Ｄ−システィンエチルエステル−８，Ｓ−ジオキ
シド ｒ、８−（／−メチルテトラゾール−５−イル）Ｎ−カ
ルボベンゾキシ−Ｄ−システィンエチルエステル−８−
オキシド ｌｈ　ｏ−（／−フェニルテトラゾール−３−イル）−
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−セリン７０−（／−フェニ
ルテトラゾール−！−イル）−Ｄ−セリン 等が挙げられる。

次に１本発明の化合物の代表的な製造法を述べる事によ
シ本発明を更に詳細に説明するが。

あくまでも代表的な製造法であって、これに限定される
ものではない。

本発明の化合物の代表的な製造法として、次のＡ乃至Ｏ
法が挙げられる。

Ａ法 、八 Ｒ （ＩＶ） （式中、Ｒ，ＡおよびＢは一般式（１）のそれと同じ意
味を有する。但し、Ａが水素原子又はＢが一〇Ｈ基の場
合は含まれない） すなわち、一般式（１）で示されるシスティン誘導体を
酸化剤の存在下酸化反応を行い一般式（１）で示される
目的のスルホン化合物又は一般式（１ｖ）で示される目
的のスルホキシド化合物を製造する方法である。

酸化剤としては通常の化学合成においてスルフィドをス
ルホン又はスルホキシドに酸化する試薬が挙げられ１通
常過酸化水素水およびｍ−クロロ過安息香酸等が好都合
に使用される。。反応は適当な溶媒を使用して実施され
る。例えば過酸化水素水−酢酸およびｍ−クロロ過安息
香酸−ジクロロメタン等の組合せが推奨される。

一般式（１）で示されるスルホン化合物と一般式（１ν
）で示されるスルホキシド化合物のそれぞれの所望な化
合物の選択的な製造は、酸化剤の種類、量５反応源度お
よび反応時間の適当な組合せの選択によシ行われる。例
えば酸化剤として３ＯＮ過酸化水素水を使用する場合、
溶媒として酢Ｉ！１２ヲ使用し、一般式（１１）の化合
物１モルにつき６モルの過酸化水素を使用し、室温でデ
θ乃至ｌθ０時間反応と行うことによジスルホン化合物
を主生成物として製造する事が出来る。

反応時間の短縮又は過酸水素量の減少によりスルホキシ
ド化合物を主生成物として製造する事Ｂ法 （置換反応） （Ｖ）　　　　　　　（Ｖｌ） （圃） （式中、Ｒ，ＡおよびＢは一般式（１）のそれと同じ意
味を有する。但し、Ａが水素原子又はＢが一〇Ｈ基であ
る場合は含まれない。）すなわち、一般式（Ｖ）で示さ
れるクロロテトラゾール化合物と一般式（ｖｌ）で示さ
れるセリン誌導体を塩基の存在下、置換反応させ一般式
（■）で示される目的のテトラゾール置換セリン誘導体
を製造する方法である。

本反応の代表例を示すと一般式（Ｖ）で示されるクロロ
テトラゾール化合物と一般式（ｖｌ）で示されるセリン
誘導体を塩基として細粒水酸化カリウムを使用し、溶媒
として無水ジメチルホルムアミドを使用し、室温で反応
させる事によシ一般式（■）で示される目的の化合物を
製造する事が出来る。

Ｏ法（脱保護反応） ＡおよびＢ法で製造される目的の化合物は必要によシ保
護基が除去される。脱保護反応は公知の方法を応用して
実施される。通常のペプチド合成化学の分野で用いられ
る当該保ａ基の除去に適した方法が使用される。脱保護
試薬の代表例を示すと接触還元、臭化水素−酢酸、トリ
フルオロ酢酸、製塩ｆｌＲ，希塩酸−酢酸、蟻酸。

び被脱保護化合物の性質によプ、適宜目的に添って選択
され実施される。ここで得られる目的の化合物がアミン
の鉱酸若しくは有機酸基である場合、所望により１分子
内塩に導かれる。代表例を示すとアミンがｍｍｊＩＡ若
しくは臭化水素酸塩である場合、プロピレンオキシドと
処理する事により好都合に分子内項に導かれる。

Ａ乃至Ｏ法の実施において製造される目的物の分離精製
は何等格別の方法を用いる必要はなく、かかる目的の為
に通常用りられる周知の手段１例えば溶媒抽出、洗浄、
結晶化、イオン交換樹脂、順イｌおよび逆相カラムクロ
マトグラフィー等により容易に目的を達成する事が出来
る。

（実施例） 以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、
本発明は、その要旨を越えない限υ以下の！ｉｌ！施例
によって限定されるものではない。

参考例１ Ｓ−（／−メチルテトラゾール−！−イル）−Ｎ−カル
ボベンゾキシ−Ｄ−システィン−ｔａｒｔ−ブチルエス
テルの合成 Ｎ−カルボベンゾキシ−β−クロｏ　−Ｄ−７ラニン一
℃θｒ℃−ブチルエステル／、０コｌ（３，２！ｒミリ
モル）と！−メチルカプトー／−メチルテトラゾール０
．３ｇ　ｆｌ　（３，２Ｓミリモル）をエタノールクゴ
に溶かし、／Ｎ−水酸化す）　ＩＪウム水溶液３・２ｍ
ｇを加え９時間煮沸還流する。反応液を減圧乾固し、残
渣を酢酸エチルに溶かし。

希炭酸水系す）　＋Ｊウム水溶液で洗浄、乾燥（Ｎａ、
Ｓｏ、）、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔展開液、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン（／：ｊ　　ｖ／ｖ　）によシ精製すると表記の化合
物４．２＜７ｍｇ（収率Ｓ　ＯＸ　）を得る。

工Ｒ（ＥＢｒ　、ｔｙｒ−’　）　／　７２　Ｄ、　／
　！ｒコ５ＮＭＲ（ＯＤＯ４，、δ）八Ｑｊ（？Ｈ，ｓ
、’（’−Ｈａ）ｉ　）。

３、ざ７（ＪＨ，ｓ　、　Ｎ−ａｍ、　）　、　３．１
１Ｎ＋−Ｊ（コＨ，ｍ。

８−ＯＨ，−）、１１．ｌＩ−＋、？（／Ｈ，ｍ　Ｎ−
〇ｍ−）、！ｒ、１０（コＨ２８１−ＯＨ２Ｐり９％５
．ざＯ（／Ｈ，ｄｌＪ＝７６ヨＨ２゜ＣＯＭＭ−）ａ　
　７．．７５（ｊ−）１．θ、−ｐｈ）参考例λ Ｓ−（／−メチルテトラゾール−５−イル）−Ｎ−カル
ボベンゾキシ−Ｄ−システィンエチルエステルの合成 ８−（ｌ−メチルテトラゾール−よ−イル）Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−Ｄ−システインコ、？９ｇ　（ｇ、ｇミリ
モル）をエタノール３０ｄに溶かし、水冷下チオニルク
ロリドハｏｒ　ｙ　（ｔ、ｇミリモル）を加え、室温で
２参時間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残渣をエーテ
ルに溶かし希炭酸水素ナトＩＪウム水溶液および水で洗
浄、乾燥（’ａｔ”４　）　ｓ　＃媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開Ｑ　ｎ
　−ヘキサン−酢酸エチル（ｊ：／　　ｖ／ｖ　）　〕
によシ精製すると表記の化合物コ、ｏｂ　ＩＩ（収率ｂ
ダ幻を油状物質として得る。

工Ｒ（ｎＪａｔ　、、ｙｎ−’　）　／り３０．／！、
ｌ！；ＮＭＲ（ＯＤＯｔ、　、δ）ハコ７（ＪＨ，：、
Ｊ＝７Ｈ２，−ＯＢ、ＯＨり。

、３．ｌＩ　−１１，３（コＨ１ｍ、５−ＯＨ，−）　
、　　Ｊ、Ｌ７（ＪＨ１８ｔ　Ｎ−ａｌｉ、　）、ｑ、
ｔｒ（−Ｈｓ　ｑ　＋　Ｊ＝？　ＨＮ　ｓ　　’Ｈ，’
　Ｈ％　）、ダ、ダ〜ｊ、Ｏ（／Ｈ，ｍ、Ｎ−０Ｈ−）
　、ｊ’、１０（コＨ，ａ、−ＯＨ，Ｐｈ）　。

！、？３（／Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、０ＯＮＨ−）＋１　
７．ｊＪ（Ａ；Ｈ，Ｂ。

−ｐｈ　） 実施例１ Ｓ−（／−メチルテトラゾール−３−イル）−Ｎ−カル
ボベンゾキシ−Ｄ−システィン−ｔａｒｔ−ブチルエス
テル−８，Ｂ−ジオキシドおよび８−（／−メチルテト
ラゾール−５−イル）−Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−シ
スティン−１θｒｔ−ブチルエステル−８−オキシドの
合成Ｓ−（／−メチルテトラゾール−５−イル）−Ｎ−
カルボベンゾキシ−Ｄ−システィン−’ｒ；ａｒｔ−ブ
チルエステル３７３１！ｑ（／、！；／　　ミリモル）
に酢ａ１３１ｍおよび３ｏｘ過酸化水素水／、０コＪ　
（９，０ミｌ）モル）を加え、室温で９３時間攪拌する
。反応液を減圧乾固し、残渣を酢を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開液、酢酸エ
チルーｎ−ヘキサン（／：ｊ　　ｖ／ｖ　）　）によシ
分離すると８−（ｌ−メチルテトラゾール−５−イル）
−Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−システィン−℃θｒｔ−
ブチルエステルー８．Ｓ−ジオキシドＪ７７ｙ（収ｌＸ
６７３）融点ｉｏｏ℃ エＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’　　）／り２０．／３１７０．
／、？！ｒＯ，／／’１ＯＮＭＲ（ＣＤ０Ｌ、　、δ）
ハ１Ｉ５（？Ｈ，ａ、０（ＯＨ，）、　）　、ダ、−３
（３１１，θ、Ｎ−ＯＨ，）。

３．９〜ｅ、１Ｉ（２Ｈ，出、　−ｄ　　ＯＨ，）　、
　　＋４．ダ３〜１．９０（ＩＨ，ｍ、Ｎ−０Ｈ−）　
、　　！ｒ、００（コＨ，ｓ　、−Ｃ！Ｈ，Ｐｈ）、３
．７ｙ（ｌＨ，ａ、Ｊ＝７Ｈ２，−０ＯＮＩ（−）、　
　　ｊ、コア（ｔＨ，ｓ。

−ｐｈ　） およびＳ−（／−メチルテトラゾール−５−イル）−Ｎ
−カルボベンゾキシ−Ｄ−システィン、−ｔａｒｔ−ブ
チルエステル−８−オキシド亭７■（収累Ｓ宛）を得る
。

ＮＭＲ（ＯＬ＋０４　　ｍ　　δ）　　ｚ−＋ｔ（ｖｎ
＊ｓ＋’（ａＨｍ）ｓ　　）＆：）、６０−１１．２０
（ＩＨ，ｊｎ、　ｌｌＯＨ，−）　、　ｅ、−〇（／、
５ｎ、ａ。

Ｎ−ｎＨ，Ｘ　３／ｌ）　、　Ｑ　−２４（／−！；Ｈ
，８、Ｎ　ＣＪ　Ｘ　３／Ｉ　）　。

Ｑ　、１ＩＯ−！ｒ　−００（／　Ｈ、ｍ、　Ｎ　ａｎ
　）　、Ｓ　−ＯＪ　（−２１（、ｓ　０Ｈｔｐｈ）、
　　ｒ、ｓｏ〜４．００（ＩＨ，θ、ｃｏｉＨ−）、　
　ワ、ＪＯ（！ｉＪ、ＬＨ，Ｐｈ）。

実施例− ８−（／−メチルテトラゾール−５−イル）−Ｄ−シス
ティン−日、Ｓ−ジオキシドの合成り−（／−メチルテ
トラゾール−よ−イル）−Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−
システィン−ｔａｒｔ−ブチルエステル−８，Ｓ−ジオ
キシド３７７１１１ｉ（Ｑ、？２ミリそル）に臭化水素
飽和酢酸溶液ｌＩ−を加え、室温で６０分間攪拌する。

反応液にエーテル６０ｆｆｌを加え、析出する沈殿をろ
取。

エーテルで洗浄する。得られる粉末をメタノールコ―に
溶かし、プロピレンオキシド４（ａＩ７！’ｉｉ加え暫
く放置後反応液にエーテル２０−を加え、析出する結晶
を水冷後ろ取しエタノールと水で再結晶すると表記の化
合物ｌＩり■（収車コＯ％）を白色結晶として得る。融
点／１０−／／３℃工Ｒ（ＫＢｒ　、ｃｍ−’　）　／
６６０．／！ｒｂＯ，／Ｊ！ｒＯ８／／；ＯＮＭＲ［Ｄ
、。、δ、２７０ＭＨｚ　］　Ｌ、、？ＩＩ−ｆ、４１
（，７Ｈ，ｍ。

一日一〇ｙ、ａＨ−）、　　４！、亭θ（ＪＨ１８１”
　　”’ｓ）実施例Ｊ Ｂ−（／−メチルテトラゾール−３−イル）−Ｎ−カル
ボベンゾキシ−Ｄ−システィンエチルエステル−Ｓ、Ｓ
−ジオキシ）”オｊヒＳ−（／　−メチルテトラゾール
−５−イル）　−Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−システィ
ンエチルエステル−８−オキシドの合成 日−（ｌ−メチルテトラゾール−５−イル）−Ｎ−カル
ボベンゾキシ−Ｄ−システィンエチルエステル１１．？
　６ｑ（へ７９ミリモル）全酢酸３−に溶かし３ｏＸ過
酸化水素水ざ０９岬（７，／ＩＩ　ミＩＪモル）を加え
室温で９０時間攪拌する。析出する結晶（Ａ）をろ別し
、ろ液を減圧乾固、残渣をジクロロメタンに溶かし、希
亜硫酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥（Ｎ
ａｔＢＯｉ）　ｓ　　溶媒を減圧留去し、残渣を結晶（
勾と合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開
液、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（ｌ：コＶ／Ｖ　）　］
によシ分離すると８−（／−メチルテトラゾール−ｊ−
（ル）−Ｍ−カルボベンゾキシ−Ｄ−システィンエチル
エステル−８，Ｓ−ジオキシドコロ７！（収率よ７％）
、融点／２１７〜■ 〇 −ＯＨ，ＯＨ，）、　Ｉｌ、ｊ７（ｊＨ，ａ、Ｎ−ＯＨ
，）、　！、０７（２Ｈ。

ｓ、−ＯＢ、Ｐｈ）、、　７．ＪＯ（！ｒＨ，ａ、−Ｐ
ｈ）および日−（ｌ−メチルテトラゾール−５−イル）
　−Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−システィンエチルエス
テル日−オキシド９　ｇ　ｙａｐ　（収率コλＸ）、融
点１６〜２ｔ℃を得る。

工Ｒ（ＫＢｒ、ｔｙｎ−’　）／７１４０．／７００，
１５３ｚ、ｉｏｓよＮＭＲ（ＯＤ（］／、、　、δ）　
／、、７０（，７Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、−”’ｍ）Ｊ　
−１ｓＯ−ｊ　−／　（７（！ｒＨ１ｍｌ　Ｂ　ＯＨ＊
Ｏ！！７．　　”ｔ　ＣＨｔ　）　ｈダ、）０（ＪＦＩ
、ｓ、Ｎ−ＣＨｔ）、　ｚ、ｏ７（、、ｕｉ、θ、−ａ
！！Ｊｐｈ）ｌｆＯ（ＩＨ，ｄ、０ＯＮＨ−）、　　？
、、１（ｊＨ，ｓ、−Ｐｈ）実施例ダ ０−（／−フェニルテトラゾール−！−イル）−Ｎ−カ
ルボベンゾキシ−Ｄ−セリンの合成細粒水酸化カリウム
ｌＩｌ：　Ｏｍｇ　（５，３６ミリモル）ＫＮ−カルボ
ベンゾキシ−Ｄ−セリンタ５９ｒａｐ（１１，０／ミリ
モル）の無水ジメチルホルムアミド２０ｔｄ溶液およＯ
ｓ−クロロ−／−フェニルテトラゾールざ０λη（＋、
＋ｐミリモル）の無水ジメチルホルムアミド、２０ｔｄ
溶液を加え。

窒素気流中、室温で３日間攪拌する。反応液を希塩酸で
弱酸性とし、ジメチルホルムアミドを減圧留去、残渣を
酢酸エチルに溶かし希炭酸ナトリウム水溶液で抽出する
抽出液を希塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで抽出する事
を繰返し。

抽出液を乾燥（”ｇ”Ｊｈ減圧乾固する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔展開液。

ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（Ｊ　＊　／　ｖ／ｖ　）　
］による精Ｍｔ繰返すと表記の化合物１ｑｏｑｃ収尤／
／％）を白色結晶として得る。

工Ａ（ＫＢｒ、ｃｍ−’　）／７．７ｊ％　／７θ０．
−／４０ｊ？、／より、ｔ、／ｊｌｊ。

／！／！ ＭＭＲ（ＱＤＱｔ、　＃δ）　’Ｉ　、　７０−１　、
３０　（，７Ｈ、ｍ、−００Ｈ，０Ｒ−）！ｒ、０．ｌ
（コＨ，ｓ、−ＯＨ，Ｐｈ）　、　　Ａ、０．７（／Ｈ
，ｂｒ、０ｏＮＨ−）　ｓ？、ｊ、７（ｊＨ，ａ、　−
Ｐｈ）、　　７．０θ〜７．９０（３；Ｈ，ｍ、　−Ｐ
ｈ）、？、２θ（／　Ｈ＊　ｂｒ　ｒ　８．００１　Ｈ
）実施例よ Ｏ−（／−フェニルテトラゾール−！−イル）−Ｄ−セ
リンの合成 ０−（／−フェニルテトラゾール−５−イル）−Ｎ−カ
ルボベンゾキシ−Ｄ−セリンＪ９．３η（０，１０ミリ
モル）のメタノールコ□ｏａｔ浴沿に５３パラジウム炭
素を加え、水素気流中、室温でｌＩｏ分間攪拌する。触
媒をろ去、ろ液より溶媒を減圧留去し、残渣を水とエタ
ノールで再結晶すると表記の化合物ｉｙ、ｓ　Ｗ　（収
率７６Ｓ）を白色結晶として得る。

融点ｌ！７〜ｌよデ℃ 工Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−”）／ＡＱＯ，／Ａ００．／！ｒ
りｊ−、／！；１０ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ＋ＯＤ、ＯＤ　、δ
、λ７０ＭＨｚ）、　　Ｉｌ、２ｇ　（／　Ｈｒ　ｍ　
＋０Ｈ−Ｎ）、　　ｊ−、Ｏ，ｔ（２Ｂ、ｍ、−００Ｈ
ｆｆＯＨ）、　　７−！ｉＡ〜７．７Ｑ（ｊＨ，ｍ、−
Ｐｈ）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはアルキル基又はアリール基、Ｘは▲数式、
   化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼又は−Ｏ−、Ａは水素原子又はアミノ基の保護
   基、Ｂは−ＯＨ基又はカルボキシル基の保護基を意味す
   る。）で示されるβ−テトラゾール置換アラニン誘導体
   。