JPS6220994B2

JPS6220994B2 -

Info

Publication number: JPS6220994B2
Application number: JP10713579A
Authority: JP
Inventors: Shoji Omoto; Katsuyoshi Iwamatsu; Hiroko Suzuki; Shigeharu Inoe
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1979-08-24
Filing date: 1979-08-24
Publication date: 1987-05-11
Also published as: JPS5630999A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な塩基性16員環マクロライド抗生
物質誘導体及びその製造法に関する。本発明によつて提供される塩基性16員環マクロ
ライド抗生物質誘導体は、一般式：（式中、R₁はC₂〜C₃アルカノイル基；R₂はC₂
〜C₅アルカノイル基；R₄は水素原子又はC₂〜C₅
アルカノイル基を表わす）で表わされる化合物で
ある。これらの化合物は種々のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌に対して抗菌力を有し、医薬及び動
物薬として有用であるのみならず、他の有用抗菌
性化合物の合成における中間体としても重要であ
る。本発明の一般式で表わされる化合物は、一般
式：（式中、R₁，R₂及びR₄は前記の意義を有し；
R₃はトリクロルアセチル基、ｐ―ニトロフエノ
キシカルボニル基又はトリクロルエトキシカルボ
ニル基を表わす）で表わされる塩基性16員環マク
ロライド抗生物質誘導体又はそれらの混合物を塩
基で処理することにより９位の置換基R₃の脱離
及び９位水酸基のアリル転位を生ぜしめることを
特徴とする方法によつて製造される。すでに同じ塩基性16員環マクロライド抗生物質
に属するSF―837物質及びロイコマイシンA₃を酸
処理すると二重結合が２個移動したアリル転位を
起こし、次式に示すごとくそれぞれイソSF―837
物質およびイソロイコマイシンA₃になることは
知られている（鶴岡ら、明治製菓研究年報第13
巻、第122頁（1973）；大村ら、Chem.Pharm.
Bull.18，1501（1970）参照）。しかしながら、９位に前記の水酸基保護基R₃
を有する一般式の塩基性16員環マクロライド抗
生物質誘導体を塩基で処理することによつて９位
の水酸基保護基R₃のみが選択的に脱離されかつ
同時に一般式に示されるごとく該９位水酸基が
二重結合１個の移動を伴つてアリル転位を起すと
いう事実は本発明者らによつて初めて明らかにさ
れたものである。一般式で表わされる本発明の化合物（ネオイ
ソマクロライドと総称される）の代表的なものと
しては、R₁＝アセチル基（ロイコマイシン系
列）またはR₁＝プロピオニル基（SF―837物質
系）であり、R₂がいずれもアセチル、プロピオ
ニル、ｎ―ブチリル、イソブチリル又はイソバレ
リル基である化合物があげられる。基R₄はR₂と
同じ水酸基保護基であり得るが、抗菌力の点から
R₄が水素である化合物が好ましい。本発明のネオイソマクロライド化合物の製造の
ための出発物質である一般式で表わされる化合
物は、たとえばストレプトマイセス・マイカロフ
アシエンスの醗酵によつて生産されるSF―837物
質（R₁＝R₂＝プロピオニル基、R₃＝R₄＝水素）
又はSF―837A₂物質（R₁＝プロピオニル基、R₂
＝ｎ―ブチリル基、R₃＝R₄＝水素）をピリジン
の存在下、場合によつては不活性溶剤、たとえば
ベンゼン、トルエン等の存在で、アシルクロライ
ド又はクロルギ酸エステルと反応させることによ
つて９位に所望の置換基R₃を導入することによ
り製造できる（９―アシル置換体の製造について
はたとえば特公昭49―25271号公報参照）。同様に、ストレプトマイセス・キタサトエンシ
スの醗酵によつて得られるロイコマイシン、たと
えばロイコマイシンA₄（R₁＝アセチル基、R₂＝
ｎ―ブチリル基、R₃＝R₄＝水素）、ロイコマイシ
ンA₈（R₁＝R₂＝アセチル基、R₃＝R₄＝水素）あ
るいはストレプトマイセス・ナルボネンシスの醗
酵によつて得られるジヨサマイシン（R₁＝アセ
チル基、R₂＝イソバレリル基、R₃＝R₄＝水素）
をピリジン中、場合によつてはベンゼン、トルエ
ン等の不活性溶剤の存在下で、アシルクロライド
又はクロルギ酸エステルと反応させることによつ
て、それぞれ９位に所望の置換基R₃を導入する
ことができる。又、SF―837物質を特公昭48―29148号公報記
載の方法で微生物変換して得られるSF―837M₁
物質（R₁＝プロピオニル基、R₂＝R₃＝R₄＝水
素）を最初の原料とし、これにピリジンの存在
下、場合によつては不活性溶剤中で、アシルクロ
ライド又はクロルギ酸エステルを反応させて９位
置換SF―837M₁とし、ついで室温で無水酢酸―
塩基を作用させることによつてさらにその2′，
4″―ダイアセチル化誘導体を得ることができる。
又無水酢酸の代りに無水イソ吉草酸を用いれば対
応する2′，4″―ダイイソバレリル化誘導体を得る
ことができ、いずれも本発明方法において出発物
質として使用し得る。本発明の方法を実施するに当つては、塩基とし
て種々の無機及び有機塩基を使用し得るが、重炭
酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミ
ンのごとき有機塩基を使用するのが特に好まし
い。９位の水酸基置換基R₃がｐ―ニトロフエノ
キシカルボニル基である場合には、塩基としてイ
ミダゾールを使用することもできる。反応溶媒として本発明の原料物質を溶解する任
意の水溶性溶媒を使用し得る。特にメタノール、
エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒を
使用するのが好ましい。反応温度は室温から溶媒の沸点附近まで適宜選
択できる。反応時間は使用する塩基、溶媒、温度によつて
異なるが、通常、室温、30〜50時間で反応が完了
する。かく得られる生成物のR₄が水素以外の置換基
を表わす場合、すなわち2′位の水酸基が保護され
ている場合、この2′位置換基R⁴の脱離は隣接する
ジメチルアミノ基の影響により含水アルコールで
処理することにより容易に達成し得る。特に含水
メタノールを用い、30〜50℃程度、たとえば約40
℃に加熱する方法が実用上好ましい。反応液から目的とするネオイソマクロライド化
合物を単離するためには、通常、塩基性マクロラ
イド抗生物質の単離に用いられている手法が広く
適用できる。例えば、反応液を多量の水に注入し
て析出するマクロライド化合物を別する方法、
水に注入した後、アルカリ性で酢酸エチル、クロ
ロホルム等の有機溶媒で抽出し、抽出液を乾固す
る方法、あるいは有機溶媒層を酸性水で逆転抽出
する方法、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル、
クロロホルム等で抽出、水洗後、抽出液を濃縮乾
固する方法などが適用できる。本発明のネオイソマクロライド化合物は抗菌剤
として優れた性質を有し、例えば、4″―アセチル
―ネオイソSF―837M₁（式においてR₁＝プロ
ピオニル基、R₂＝アセチル基）及びネオイソSF
―837（式において、R₁，R₂＝プロピオニル
基）の抗菌スペクトルを例示すれば表１に示す通
りである。

【表】以下、実施例を示して本発明をさらに説明す
る。実施例中に本発明方法の出発物質の製造工程
も同時に示す。実施例１ (a) SF―837M₁10ｇをベンゼン80mlとピリジン
20mlの混液に溶解させ、撹拌しつつ、20mlのベ
ンゼンに溶解させたトリクロロアセチルクロラ
イド2.5ｇを徐々に滴加した。一時間後、氷水
120ml中に投じ、NaHCO₃でPH7.0に調整した。
ベンゼン層を分離し、水層にベンゼン50mlを加
え抽出し、先のベンゼン層と合し、水洗、
Na₂SO₄で脱水の後、濃縮乾固し、11.5ｇの９
―トリクロロアセチルSF―837M₁を粉末とし
て得た。融点114℃。 (b) 得られた９―トリクロロアセチルSF―
837M₁11.5ｇを50mlのピリジンと25mlの無水酢
酸に溶解させ、35℃で一夜放置しアセチル化し
た。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、トルエ
ンを加えて数回減圧濃縮を繰返し、2′，4″―ダ
イアセチル―９―トリクロロアセチル―SF―
837M₁11.8ｇを粉末として得た。融点118℃。 (c) 2′，4″―ダイアセチル―９―トリクロロアセ
チル―SF―837M₁11.8ｇを80mlのアセトンに溶
解させ、これに50％Na₂CO₃溶液20mlを加え、
室温で２日間撹拌の後、Na₂CO₃を別し、一
旦、アセトンを減圧濃縮する。残渣を150mlの
ベンゼンに溶解し、100mlの水で２回洗浄し、
Na₂SO₄で脱水の後、濃縮乾固し、2′，4″―ダ
イアセチル―ネオイソSF―837M₁8.4ｇの粉末
を得た。融点96.5〜98℃、質量分析法による分
子イオン：841。 (d) 引き続きこの化合物を90％メタノール60ml
中、40℃で２日間処理し、濃縮乾固して粗4″―
アセチル―ネオイソSF―837M₁7.42ｇを得た。
粗4″―アセチル―ネオイソSF837M₁2.0ｇをシ
リカゲルカラム（内径４cm×高さ100cm）にチ
ヤージし、クロロホルム―メタノール250：１
にて展開し、シリカゲルTLC（クロロホルム
―メタノール15：１）上でRf＝0.41を示すフラ
クシヨンを集め、濃縮乾固して300mgの4″―ア
セチル―ネオイソSF―837M₁を得た。融点125
〜131℃、比旋光度―53.5゜（ｃ＝１，
EtOH），質量分析法による分子イオン：799、
元素分析値：炭素59.07％、水素7.98％、窒素
1.66％、酸素（差）31.29％。臭化カリウム錠
剤法による赤外部吸収スペクトルを第１図に、
重クロロホルム中での100MHz核磁気共鳴スペ
クトルを第２図に示す。実施例２９，4″―ダイアセチルSF―837M₁500mgを10ml
のメタノールに溶解させ、この溶液を更に500ml
の1/10Ｍリン酸バツフアー（PH7.0）で希釈す
る。この希釈液を55℃で一夜放置後、Na₂CO₃で
PHを8.0とし、100mlの酢酸エチルで２回抽出す
る。抽出液をNa₂SO₄で脱水の後、濃縮乾固し、
残渣をシリカゲルカラム（２cm×70cm、クロロホ
ルム―メタノール150：１）にかけた。TLC（ク
ロロホルム―メタノール＝15：１）において、
Rf＝0.41を示すフラクシヨンを集め濃縮して4″―
アセチル―ネオイソSF―837M₁250mgの粉末を得
た。融点128〜130℃。実施例３ (a) 実施例１で得られる９―トリクロロアセチル
―SF―837M₁1.0ｇを50mlのピリジンに溶解さ
せ、これに2.0mlの無水イソ吉草酸を加え室温
で30時間放置した。反応終了後、反応液にメタ
ノールを加え、１時間放置後に減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラム（15mm×200mm）上、
ベンゼン―アセトン10：１の混液にて展開精製
し、2′，4″―ダイイソバレリル―９―トリクロ
ロアセチル―SF―837M₁800mgを粉末として得
た。融点120℃。 (b) 2′，4″―ダイイソバレリル―９―トリクロロ
アセチル―SF―837M₁500mgを20mlのアセトン
に溶解させ、これに50％Na₂CO₃溶液1.0mlを加
え、室温で２日間撹拌の後、実施例１と同様に
処理し、2′，4″―ダイイソバレリルネオイソ
SF―837M₁450mgを得た。融点102℃。 (c) この化合物を引続き90％メタノール中、40℃
で２日間処理した後、濃縮乾固し、粗4″―イソ
バレリルネオイソSF―837M₁400mgを得た。こ
れをシリカゲルカラム（15mm×400mm）にチヤ
ージし、クロロホルム―メタノール250：１に
て展開精製して170mgの4″―イソバレリル―ネ
オイソSF―837M₁を得た。融点132℃、比旋光
度―56゜（ｃ＝１，EtOH），質量分析法によ
る分子イオン841、元素分析値：炭素60.95％、
水素8.47％、窒素1.60％、酸素（差）28.98％。実施例４ (a) SF―837M₁750mgをピリジン３mlとベンゼン
10mlの混液に溶解させ、ｐ―ニトロフエニルク
ロロホルメート300mgをベンゼン２mlに溶解さ
せたものを加え、室温で１時間撹拌した。次い
で、この反応液に無水酢酸５mlを加え、３時間
放置してアセチル化した。反応液を多量の氷水
に投じ、水相をまず50mlのエーテルで２回抽出
し、次いで酢酸エチル50mlで２回抽出した。酢
酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮し、粗2′，4″―ダイアセチル―９―ｐ
―ニトロフエノキシカルボニル―SF―
837M₁740mgをシロツプとして得た。 (b) この物質を90％ジオキサン20mlに溶解させ、
100mgのイミダゾールを加え一夜放置した後、
減圧濃縮すると、粗2′，4″―ダイアセチル―ネ
オイソSF―837M₁のガラス状固体800mgが得ら
れた。 (c) この物質を引続き90％メタノール50ml中、一
夜37℃に加熱した後、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラム（20mm×600mm）上、クロロホル
ム―メタノール200：１の混液で展開精製して
4″―アセチル―ネオイソSF―837M₁の粉末200
mgを得た。実施例５ (a) SF―837物質10ｇをベンゼン500mlとピリジ
ン100mlの混液に溶解させ、撹拌しつつ氷冷
下、ベンゼン50mlに溶解させたトリクロロアセ
チルクロライド3.05ｇを徐々に滴加した。一時
間反応させた後、反応液を約1/3に減圧濃縮
し、氷水100mlを加え、酢酸エチル400mlにて抽
出した。酢酸エチル層を冷水200mlで２回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固
し、９―トリクロロアセチルSF―837物質12.6
ｇを粉末として得た。融点123〜125℃（分
解）。 (b) (a)で得られた９―トリクロロアセチルSF―
837物質9.0ｇをアセトン480mlに溶解させ、こ
れに５％炭酸ナトリウム水溶液120mlを加え、
室温で約18時間撹拌した。析出する炭酸ナトリ
ウムを別し、反応液を減圧濃縮した後、酢酸
エチル500mlを加えて抽出した。酢酸エチル層
を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮し、粗ネオイソSF―837物質の粉末8.0
ｇを得た。このうち、2.0ｇをシリカゲルカラム（内径
２cm×高さ120cm）にチヤージし、クロロホル
ム―メタノール50：１〜30：１にて展開し、相
当するフラクシヨンを濃縮乾固して、ネオイソ
SF―837物質785mgを得た。さらに逆相カラム
を用いた分取HPLCにおいて、メタノール―
0.1M酢酸バツフアー（PH4.7）―アセトニトリ
ル40：15：45にて展開し、ネオイソSF―837物
質の純品360mgを得た。融点114〜116℃、比旋光度―53゜（ｃ＝１、
エタノール）、質量分析法による分子イオン
813。実施例６ (a) SF―837物質2.0ｇをベンゼン80mlとピリジ
ン20mlの混液に溶解させ、撹拌しつつ氷冷下、
ベンゼン10mlに溶解させた２，２，２―トリク
ロロエチルクロロホルメート700mgを徐々に滴
加した。一時間撹拌した後、反応液を約1/3に
減圧濃縮し、氷水50mlを加え、酢酸エチル100
mlにて２回抽出した。酢酸エチル層を冷水100
mlで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固して９―トリクロロエトキシカル
ボニルSF―837物質2.64ｇを得た。融点125〜
129℃。 (b) (a)で得られた９―トリクロロエトキシカルボ
ニルSF―837物質2.0ｇをアセトン100mlに溶解
させ、これに５％炭酸カリウム水溶液27mlを加
え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、析出す
る炭酸カリウムを別し、反応液を減圧濃縮し
た。これを酢酸エチル100mlにて２回抽出し、
酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下濃縮し、粗ネオイソSF―837物
質1.68ｇを得た。このうち1.5ｇを実施例５の(b)と同様に精製
してネオイソSF―837物質の純品250mgを得
た。本物質の理化学的性状は実施例５の(b)と一
致した。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の代表的な一化合物である4″―
アセチル―ネオイソSF―837M₁物質の臭化カリ
ウム錠剤法による赤外部吸収スペクトルを、第２
図は同じ化合物の重クロロホルム中での100MHz
核磁気共鳴スペクトルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：（式中、R₁はC₂〜C₃アルカノイル基；R₂はC₂
〜C₅アルカノイル基；R₄は水素原子又はC₂〜C₅
アルカノイル基を表わす）で表わされる塩基性16
員環マクロライド抗生物質誘導体。２ R₄が水素原子である一般式で表わされる
特許請求の範囲第１項記載の塩基性16員環マクロ
ライド抗生物質誘導体。３一般式：（式中、R₁，R₂及びR₄は後記の意義を有し；
R₃はトリクロルアセチル基、ｐ―ニトロフエノ
キシカルボニル基又はトリクロルエトキシカルボ
ニル基を表わす）で表わされる塩基性16員環マク
ロライド抗生物質誘導体又はそれらの混合物を塩
基で処理することにより９位の置換基R₃の脱離
及び９位水酸基のアリル転位を生ぜしめることを
特徴とする一般式：（式中、R₁はC₂〜C₃アルカノイル基；R₂はC₂
〜C₅アルカノイル基；R₄は水素原子又はC₂〜C₅
アルカノイル基を表わす）で表わされる塩基性16
員環マクロライド抗生物質誘導体の製造法。４ R₄が水素原子以外の基を表わす一般式の
化合物を出発物質とする場合において、塩基処理
後の生成物をさらに含水アルコールで処理するこ
とにより基R₄を脱離せしめてR₄が水素原子を表
わす一般式の化合物を生成せしめることを特徴
とする特許請求の範囲第３項記載の製造法。