JPS62205021A - 活性酸素除去剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は活性酸素除去剤、さらに詳しくは、活性酸素に
よる細胞膜脂質の過酸化、蛋白質の変性、核酸の傷害等
に起因する種々の疾病の予防および治療に有用な活性酸
素除去剤に関する。

発明の背景 近年、活性酸素が膜脂質の過酸化、老化、炎症、発癌な
どに深く関っていることが明らかにされるに至り、活性
酸素に起因するこれらの種々の疾病の予防および治療に
有用な薬剤の開発が要望されてきた。

一重項酸素、スーパーオキシドイオン、過酸化水素など
の活性酸素は、生体中にてミトコンドリアやミクロソー
ムにおける電子伝達、ヘモグロビンによる酸素運搬など
にさいして常に生成しているが、スーパーオキシドディ
スムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダー
ゼなどの酵素により分解され、細胞障害の発生が押えら
れている。

しかしながら、このような酵素機能が低下したり、活性
酸素の生成量が増加した時、細胞膜脂質の過酸化等が生
じ、種々の疾病が発生する。

本発明者は、昆虫の生体成分の研究をする間に意外にも
生体内代謝産物の一種である３−ヒドロキシキヌレニン
が生体内の活性酸素の優れた除去作用含有することを見
出し、本発明を完成するに至った。

発明の開示 本発明は、３−ヒドロキシキヌレニンまたはその医薬上
許容される塩、エステルもしくはアシル化物を有効成分
として含有することを特徴とする活性酸素除去剤を提供
するものである。

本発明の活性酸素除去剤における有効成分である３−ヒ
ドロキシキヌレニンは、ヒトや他の哺乳動物におけるト
リプトファンの代謝産物として公知の物質で、合成もさ
れており、商業的に入手も可能な物質である。３−ヒド
ロキシキヌレニンには不斉中心があり、Ｄ一体、Ｌ一体
、ラセミ体ならびにＤ−およびＬ一体の非等量混合物と
しても存在し得、これらも、本発明の活性酸素除去剤の
活性成分として使用できる。また、該活性成分には、生
体内で３−ヒドロキシキヌレニンとなるその医薬上許容
される誘導体も包含され、このような誘導体には、その
塩、エステルまたはアシル化物が包含される。これらは
公知の方法によって製造でき、例えば、塩酸塩、硫酸塩
抜たはリン酸塩のような無機酸塩、酢酸塩またはｐ−）
ルエンスルホン酸塩のような有機酸塩、ナ）　ＩＪウム
塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩のようなｒルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、ジ
メチルアミン塩のような有機アミン塩、メチル、エチル
、ｔ−ブチルまたはベンジルなどのエステル、アセチル
またはプロピオニルなどのアシル化物が含まれる。

前記のごとく、３−ヒドロキシキヌレニンはヒト等の生
体中に見出される物質で、その毒性は極めて低く、また
、後記試験で示されるように、すぐれた活性酸素除去作
用を有し、老化および種々の疾病、例えば、炎症、リュ
ーマチ、癌、循環器系傷害、放射線傷害あるいは制癌剤
の副作用などの活性酸素により生じる症状の予防および
治療に極めて有用である。

かくして、本発明の活性酸素除去剤は、経口投与、注射
、外用のいずれの形態でも用いられ、一般的な医薬製剤
、例えば錠剤、火剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、半割、注射剤、軟膏剤などの種々の剤層が
採用される。これらの製剤は通常使用される賦形剤、崩
壊剤、結合剤、滑沢剤、溶剤、等張化剤、乳化剤、懸濁
剤、安定剤などを用いて常法により製造される。

本発明の活性酸素除去剤の有効成分である３−ヒドロキ
シキヌレニンの用量は、投与対象の年令、体重、さらに
症状の程度、投与経路などによって適宜選択できるが、
通常、ヒト成人に対して、１〜３０００■７日の範囲で
用いられる。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ 成　分　　　　　　　　　　　　　　配合量（ｙ）３−
ヒドロキシキヌレニン　　　　　　　　　１リン酸カル
シウム　　　　　　　　　　　　　５結晶セルロース　
　　　　　　　　　　　　１０カルボキシメチルセルロ
ース　　　　　　　１ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　１３％乳糖ＨＰ　Ｃ３０ これらの成分をよく混合し、直接打錠により経口投与用
錠剤１００個を得る。

実施例２ 成　分　　　　　　　　　　　　　　配合量（ｙ）３−
ヒドロキシキヌレニン　　　　　　　　６０乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　１４０ポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　　　５０ヒドロキシプロピルセルロ
ース　　　　　２０これらの成分を用い、常法に従って
湿式造粒により経口投与用顆粒を得る。

実施例３ 成　分　　　　　　　　　　　　　　配合量（ｙ）３−
ヒドロキシキヌレニン　　　　　　　０．５乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．５これらの成分をよ
く混和し、経口投与用散剤を得る。

実施例４ 成　分　　　　　　　　　　　　　　配合量（１）３−
ヒドロキシキヌレニン　　　　　　　　　５乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　３０澱粉　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　１０これらの成分をよく混合し、常法に従
ってカプセル剤１００個を得る。

実施例５ 成　分　　　　　　　　　　　　　　配合量（ｙ）３−
ヒドロキシキヌレニン　　　　　　　２００精製ラノリ
ン　　　　　　　　　　　　　　７゜白色軟膏　　　　
　　　　　　　　　　７３０これらの成分を用い、常法
に従って軟膏を得る。

実施例６ 成　分　　　　　　　　　　　　　配合量３−ヒドロキ
シキヌレニン塩酸塩　　　　１５２注射用蒸留水　　　
　　　　　　　　　　適皿１　０　０　ｔｎｅ これらの成分を混合溶解し、無菌沖過して注射剤を得る
。

発明の効果 本発明の活性酸素除去剤の有効成分°である３−ヒドロ
キシキヌレニンは、活性酸素を失活させ、除去するもの
である。かかる該化合物の活性酸素除去作用に関し以下
の試験を行なった。

（１）−事項酸素除去作用 光路長５ｆｌの反応セル中の２５ｍＭＩＪン酸カリウム
緩衝液（ｐＨ７，６）　１　ｍｅにローズベンガルをＱ
、３ｍＭおよび５−グアノシン−１−リン酸（５′−Ｇ
ＭＰ）を３００μＭの濃度になるように溶かした。該反
応セル中の反応液が充分攪拌できる程度に酸素を吹き込
みつつ、セルから３０６Ｉｎの距離から６０Ｗ白熱灯を
照射した。１０分毎に反応液５μｌをサンプリングして
、高速液体クロマトグラフィーにて以下の測定条件、 カラム；　Ｆｉｎｐａｃｋ　ＳＩＬ　Ｃ，８Ｓ　（内径
４×長さ１６０鮎） 移動相：２５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３，１） 圧カニ１５気圧 試料量：５μｌ 検出器：紫外線吸光光度計２５４ｎｍ（０，０１ＡＵＦ
Ｓ） で５’−ＧＭＰ残存率を定量した。結果を第１図に示す
。

５’　−Ｇ　Ｍ　Ｐ　ヲ３−ヒドロキシキヌレニンに代
えて前記と同様の操作を行ない、１０分毎に反応液４μ
ｌをサンプリングし、試料量を４μｌ、検出器をＥＣＤ
（＋〇、７Ｖ、２００ｍＡ）に代えて前記と同様にして
３−ヒドロキシキヌレニン残存率を定量した。結果を第
１図に示す。

第１図から明らかなように、ＲＮＡ合成の重要な前駆体
である５’　−Ｇ　Ｍ　Ｐがほとんど分解を受けない弱
い条件下においても、３−ヒドロキシキヌレニンは１時
間後に約８４％分解し、効果的に一重項酸素を除去した
。

（２）スーパーオキシドイオン除去作用光路長５鯖の反
応セル中に２５ｍＭＩＪン酸カリウム緩衝液（ＰＨ７，
６）１＊にテトラメチルエチレンジアミンを２８ｍＭ、
リボフラビンを０．０２８ｍＭおよび３−ヒドロキシキ
ヌレニンを３００μＭの濃度になるように溶かした。該
反応セル中に酸素を前記と同様に吹き込みつつ、セルか
ら２０ｃｙの距離から１５Ｗ螢光灯を照射した。１０分
毎に反応液４１ｔｌをサンプリングして、高速液体クロ
マトグラフィーにて前記と同様にして３−ヒドロキシキ
ヌレニンの残存率を定量した。結果を第２図に示す。

第２図に示すように、３−ヒドロキシキヌレニンは１時
間後に約２０％分解し、スーパーオキシドイオン除去作
用を示した。

（３）溶血防止作用 ヒト血液３０−にヘパリフ　１４　ＵＳ　Ｐ　ｕｎｉｔ
ｓを加えた後静置し、生じた沈澱を１５２ｍＭ塩化ナト
リウムを含む１９ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，
４）　３０　ｄずつで３回洗浄した。該沈澱を９％塩化
ナトリウムを含む０．１　Ｍ　）　ＩＪスス−酸緩衝液
（ＰＨ７，２）に懸濁して５％へマドクリット値の懸濁
液を得た。５　Ｑ　ｍｅエーレンマイヤーフラスコ中の
前記トリス−塩酸緩衝液２．５　ｍ（および該懸濁液２
．５ｔｎｃ中に【−ブチルペルオキシドおよび３−ヒド
ロキシキヌレニンを後記第１表に示ｔＣ度になるよう溶
かし、３７℃で攪拌した。０．２．５および８時間後に
反応液を５００μｌずつサンプリングし、それぞれをシ
アン化ナトリウム１００ｍｙ／ｌおよびフェリシアン化
カリウム３００ｒｑ／１を含む緩衝液４．５ｍＣを加え
たのち１０分間遠心分離した。上清を分光光度計を用い
、５４０　ｎｍにて分析し、赤血球から漏出したヘモグ
ロビンを定量することにより溶血率を測定した。結果を
第１表に示す。

３−ヒドロキシキヌレニンの代わりにアスコルビン酸す
）　ＩＪウムを用いて前記と同様にして溶血率を測定し
た。結果を第１表に示す。

第１表から明らかなように、３−ヒドロキシキヌレニン
は、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドから生じた活性酸素
による赤血球膜脂質の過酸化によって生じる溶血を抑制
し、また、アスコルビン酸す）　ＩＪウムに比べて高い
溶血抑制率を示した。

【図面の簡単な説明】

第１図は３−ヒドロキシキヌレニンの一重項酸素除去作
用を示すグラフ、第２図は３−ヒドロキシキヌレニンの
スーパーオキシドイオン除去作用を示すグラフである。 特肝出願人住友商事株式会社 代理　人　弁理士　青　山　葆ほか２名ｍ１ｌｌ！１ ｏ　　　ｏ　　５’−ＧＭＰ Δ−Δ３セμ、０キシ孜し＝ン 反庄吟閘（分）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）３−ヒドロキシキヌレニンまたはその医薬上許容
   される塩、エステルもしくはアシル化物を有効成分とし
   て含有することを特徴とする活性酸素除去剤。