JPS62185089A - Mrイメ−ジング用コントラスト剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明は、対象、例えば患者の器官の核磁気共鳴イメ
ージング(MRI)の増強における改良に関する。
ージング(MRI)の増強における改良に関する。
長い間、患者の内部器官のイメージを得るためにX−線
が使用されておシ、この場合、患者はX−線源とX−線
に感受性のフィルムとの間に位置する。器官(特に骨)
が通過を妨害する場合、フィルムは露光せず、そして該
フィルムの現像の後に得られる像は該器官の状態を標示
する。
が使用されておシ、この場合、患者はX−線源とX−線
に感受性のフィルムとの間に位置する。器官(特に骨)
が通過を妨害する場合、フィルムは露光せず、そして該
フィルムの現像の後に得られる像は該器官の状態を標示
する。
さらに最近になって、他のイメージング技法、すなわち
核磁気共鳴が開発された。この技法は、X−線被曝が時
おり示す有害な効果を回避する。
核磁気共鳴が開発された。この技法は、X−線被曝が時
おり示す有害な効果を回避する。
改良されたイメージングを得るために、イメージングに
先立って、患者に増強剤(エンハンサ−;5nhanc
er )を経口的又は非経口的に投与することができよ
う。この増強剤が患者中に分配されるための所定の時間
の後、イメージを採取することができよう。有効なイメ
ージングの時期は増強剤を投与した後可及的に短いこと
が望ましく、他方、有効性の減少が生じるため、イメー
ジングを行うことができる実質的な時間を得るためには
該有効性の減少は比較的緩慢であることが望ましい。
先立って、患者に増強剤(エンハンサ−;5nhanc
er )を経口的又は非経口的に投与することができよ
う。この増強剤が患者中に分配されるための所定の時間
の後、イメージを採取することができよう。有効なイメ
ージングの時期は増強剤を投与した後可及的に短いこと
が望ましく、他方、有効性の減少が生じるため、イメー
ジングを行うことができる実質的な時間を得るためには
該有効性の減少は比較的緩慢であることが望ましい。
1982年7月22日のオーストラリア特許AU−A−
86330/82は、錯塩、好ましくはジエチレントリ
アミンペンタ酢酸+2モル当量のアミンのガドリニウム
キレートの、NMRイメージ増強剤としての使用を開示
している。この中で報告されているデーターから、これ
らは良好に機能するようである。しかしながら、ガドリ
ニウムは高価であり、体にとって外来性であり、そして
ヒトに投与され九場合若干の潜在的な問題点を有するこ
とが報告されている。
86330/82は、錯塩、好ましくはジエチレントリ
アミンペンタ酢酸+2モル当量のアミンのガドリニウム
キレートの、NMRイメージ増強剤としての使用を開示
している。この中で報告されているデーターから、これ
らは良好に機能するようである。しかしながら、ガドリ
ニウムは高価であり、体にとって外来性であり、そして
ヒトに投与され九場合若干の潜在的な問題点を有するこ
とが報告されている。
従って、この発明は、上記の欠点の幾つかを回避する他
のイメージング増強剤を提供することを目的とする。
のイメージング増強剤を提供することを目的とする。
上記の目的及び他の目的並びに利点は、オキサミンと、
多価の、好ましくは3価の、常磁性金属との錯体を含ん
で成るイメージ増強剤に関する本発明に従って達成され
る。
多価の、好ましくは3価の、常磁性金属との錯体を含ん
で成るイメージ増強剤に関する本発明に従って達成され
る。
ランタニド、そして特にガドリニウムが高度に常磁性で
あり、そしてこの発明において有用であるが、驚くべき
ことには、他の低常磁性金属、例えばマンガン、銅、コ
バルト、そして特に鉄が実質的に同様に良好に機能する
。
あり、そしてこの発明において有用であるが、驚くべき
ことには、他の低常磁性金属、例えばマンガン、銅、コ
バルト、そして特に鉄が実質的に同様に良好に機能する
。
前記オキサミンは、有利にはトリヒドロキサミン酸、特
に次の式: %式% (式中、Rはそれぞれ独立に水素” 1.、.13−ア
ルキル、C)、8−シクロアルキル、C1〜8−アルキ
ル−〇〇−1又はC)、8−シクロアルキル−CO−で
ある)で表わされる化合物である。
に次の式: %式% (式中、Rはそれぞれ独立に水素” 1.、.13−ア
ルキル、C)、8−シクロアルキル、C1〜8−アルキ
ル−〇〇−1又はC)、8−シクロアルキル−CO−で
ある)で表わされる化合物である。
Rが水素である前記式のトリヒドロキサミン酸は、デス
フェリオキサミン(Desferal :商標)として
知られている鉄不含有形で、チパ・ガイギー社、556
Morris Avenue、 Sunmit N、
J、 07901から市販されている。
フェリオキサミン(Desferal :商標)として
知られている鉄不含有形で、チパ・ガイギー社、556
Morris Avenue、 Sunmit N、
J、 07901から市販されている。
この材料をイメージ増強剤の原料として使用することか
できる。すなわち、フェリオキサミンメシレート(例を
参照のこと)を形成し、そしてこれを直接使用すること
ができる。同様に、他の金属との錯体が望ましい場合、
デスフェリオキサミンと、所望のイオンの溶液、例えば
塩化マ゛ンガンの溶液と共に水に溶解し、そしてこの溶
液をそれ自体として使用することができ、又は乾燥して
乾燥固体を得、これを後で溶解して使用することができ
る。
できる。すなわち、フェリオキサミンメシレート(例を
参照のこと)を形成し、そしてこれを直接使用すること
ができる。同様に、他の金属との錯体が望ましい場合、
デスフェリオキサミンと、所望のイオンの溶液、例えば
塩化マ゛ンガンの溶液と共に水に溶解し、そしてこの溶
液をそれ自体として使用することができ、又は乾燥して
乾燥固体を得、これを後で溶解して使用することができ
る。
R・が水素以外である場合、既知の方法で、例えばアル
キルハライド(クロライド、プロミド又はイオジド)又
はサルフェート又はジアゾ銹導体のごときアルキル化剤
との反応によシ、アルキル化して基を導入することがで
き、あるいはアシル化によシ基を導入することができる
。アシル化のためには、アシルハライド及び無水物が有
用であることが証明された。分子上の他の部位、例えば
−N−OH成分の水素での不所望の反応を回避するため
、オキサミンはまず多価金属と共に錯体を形成すべきで
アシ、これによって、アルキル化又はアシル化の間前記
のごとき他の部位が効果的にプロ、りされる(後記の例
2を参照のこと)。この後、所望によシ金属を除去し、
又は置き換えることができる。
キルハライド(クロライド、プロミド又はイオジド)又
はサルフェート又はジアゾ銹導体のごときアルキル化剤
との反応によシ、アルキル化して基を導入することがで
き、あるいはアシル化によシ基を導入することができる
。アシル化のためには、アシルハライド及び無水物が有
用であることが証明された。分子上の他の部位、例えば
−N−OH成分の水素での不所望の反応を回避するため
、オキサミンはまず多価金属と共に錯体を形成すべきで
アシ、これによって、アルキル化又はアシル化の間前記
のごとき他の部位が効果的にプロ、りされる(後記の例
2を参照のこと)。この後、所望によシ金属を除去し、
又は置き換えることができる。
この発明の他の観点に従えば、デス−フェリオキサミン
及び等モル量の塩化第二鉄から調製された場合に約1で
ある錯体の水溶液の−を約4〜6に、そして好ましくは
4.5〜5.5にする。さらに低い−は投与のために適
当でない。さらに高い−、例えばpH7は短縮された商
品寿命及び低下した貯蔵安定性をもたらす。すなわち、
やがて、固体粒子がおそらく加水分解のために沈降する
。
及び等モル量の塩化第二鉄から調製された場合に約1で
ある錯体の水溶液の−を約4〜6に、そして好ましくは
4.5〜5.5にする。さらに低い−は投与のために適
当でない。さらに高い−、例えばpH7は短縮された商
品寿命及び低下した貯蔵安定性をもたらす。すなわち、
やがて、固体粒子がおそらく加水分解のために沈降する
。
錯体の溶液は無菌化し、そしてアングルに詰めることが
でき、あるいは凍結乾燥して使用に際して溶解するため
の粉末にすることができる。溶液は、常用の添加剤、例
えば塩溶液、アルブミン、緩衝液等と混合することがで
きる。所望によシ、錯体の凍結乾燥粉末を1つの区画に
収容し、そして添加剤溶液を破れやすい障壁によって第
1の区画から分離された他方の区画に収容するようにし
てアンプルを作ることができる。
でき、あるいは凍結乾燥して使用に際して溶解するため
の粉末にすることができる。溶液は、常用の添加剤、例
えば塩溶液、アルブミン、緩衝液等と混合することがで
きる。所望によシ、錯体の凍結乾燥粉末を1つの区画に
収容し、そして添加剤溶液を破れやすい障壁によって第
1の区画から分離された他方の区画に収容するようにし
てアンプルを作ることができる。
コントラスト剤の実際の投与の直前に、再溶解された溶
液を直接投与することができ、又は100−以上(10
00d以下)の適当な稀釈剤の添加によシさらに稀釈す
ることができる。この稀釈剤の例として次のものが挙げ
られる。
液を直接投与することができ、又は100−以上(10
00d以下)の適当な稀釈剤の添加によシさらに稀釈す
ることができる。この稀釈剤の例として次のものが挙げ
られる。
塩化ナトリウム注射剤(USP )
デキストロース注射剤(USP )
(無菌水中5%デキストロース)
デキストロース塩化ナトリウム注射剤(USP )(塩
化ナトリウム中5チテキストロース)乳酸リンダル注射
剤(USP ) 蛋白質・加水分解物注射剤 低ナトリウム(USP ) 5 % 5%+デキストロース5% 5%十転化糖10チ 投与方法及び投与量並びにスキャンニングの方法は従来
技術のものと同じである。!当り約50〜200 rr
moLの錯体を含有する溶液を用いて、約1〜100
、COnoνkg(成人患者1人当シ約1〜50 ra
moLに相当する)を与えるのに十分な量の溶液を経口
的に又は非経口的に投与する。
化ナトリウム中5チテキストロース)乳酸リンダル注射
剤(USP ) 蛋白質・加水分解物注射剤 低ナトリウム(USP ) 5 % 5%+デキストロース5% 5%十転化糖10チ 投与方法及び投与量並びにスキャンニングの方法は従来
技術のものと同じである。!当り約50〜200 rr
moLの錯体を含有する溶液を用いて、約1〜100
、COnoνkg(成人患者1人当シ約1〜50 ra
moLに相当する)を与えるのに十分な量の溶液を経口
的に又は非経口的に投与する。
さらに小さい患者又は他の動物のためには、それに応じ
て投与量を変えるべきである。特定の錯体及びイメージ
ングされるべき器官が投与とイメージングの間の待ち時
間を決定するであろう。待ち時間は短かく2秒間でもよ
く長く1時間程度でもよい。
て投与量を変えるべきである。特定の錯体及びイメージ
ングされるべき器官が投与とイメージングの間の待ち時
間を決定するであろう。待ち時間は短かく2秒間でもよ
く長く1時間程度でもよい。
バルミトイルのごとき長鎖オレフィン残基の存在が腎臓
への移動を遅くシ、これは肝胆汁系のごとき効果的な脂
肪酸敗シ込み系を有する器官での一時的捕捉又は濃縮の
ためである。従って、肝臓のイメージングのためにはこ
のようなアシル化体が特に有用である。他の器官、例え
ば腎臓、尿管、膀胱、脳、及び心臓は、低級同族体又は
非アシル化錯体によシ良好にイメージングすることがで
きる。錯体は通常の条件下で血液脳関門と通過しないの
で、これらは脳出血中の脈管外空間における、及び腫瘍
を包囲する浮腫液における動脈血の浴出を検出する場合
に有用である。
への移動を遅くシ、これは肝胆汁系のごとき効果的な脂
肪酸敗シ込み系を有する器官での一時的捕捉又は濃縮の
ためである。従って、肝臓のイメージングのためにはこ
のようなアシル化体が特に有用である。他の器官、例え
ば腎臓、尿管、膀胱、脳、及び心臓は、低級同族体又は
非アシル化錯体によシ良好にイメージングすることがで
きる。錯体は通常の条件下で血液脳関門と通過しないの
で、これらは脳出血中の脈管外空間における、及び腫瘍
を包囲する浮腫液における動脈血の浴出を検出する場合
に有用である。
鉄が好ましい金属であるが、他の多価常磁性金属、例t
ばマンガン、クロム、コバルト、ニッケル、銅等を使用
することもできる。好ましいランタニドはガドリニウム
であるが、しかし他のランタニド、例えばランタン、セ
リウム、ノぐラセオジニウム、ネオジム、ゾロメチウム
、サマリウム、ユウロピウム、テルビウム、ジスプロシ
ウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビ
ウム、及びルテニウムも使用することができる。
ばマンガン、クロム、コバルト、ニッケル、銅等を使用
することもできる。好ましいランタニドはガドリニウム
であるが、しかし他のランタニド、例えばランタン、セ
リウム、ノぐラセオジニウム、ネオジム、ゾロメチウム
、サマリウム、ユウロピウム、テルビウム、ジスプロシ
ウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビ
ウム、及びルテニウムも使用することができる。
現在入手できる任意の装置、例えばエルシエント(El
sclent )、東芝、西独のシーメンス社、ゼネラ
ルエレクトリック、ダイアソニックス(Diasoni
cs )、テクニカレ(Technlcare )、フ
ォナー(Fonar )、レソニクス(Re5onix
)、及びアクスカン(Accuscan )制の装置
を用いて、常法に従ってイメージを採取することができ
る。
sclent )、東芝、西独のシーメンス社、ゼネラ
ルエレクトリック、ダイアソニックス(Diasoni
cs )、テクニカレ(Technlcare )、フ
ォナー(Fonar )、レソニクス(Re5onix
)、及びアクスカン(Accuscan )制の装置
を用いて、常法に従ってイメージを採取することができ
る。
イメージング系の一層詳細な事項は従来技術、例えばW
olf and Popp 5lack Book D
ivlmlon(Is北−〇−943432−19−7
)及びSci@ntlfic Americanによる
“NMRA Primerfor MedicatIm
aging ’ + 1982年、78〜88頁に記載
されている。
olf and Popp 5lack Book D
ivlmlon(Is北−〇−943432−19−7
)及びSci@ntlfic Americanによる
“NMRA Primerfor MedicatIm
aging ’ + 1982年、78〜88頁に記載
されている。
次に、例によりこの発明をさらに詳細に説明する。これ
らの例中、すべての部は、荷にことわらない限り重量に
よる。
らの例中、すべての部は、荷にことわらない限り重量に
よる。
例1.7エリオキサミンメシレートの形成a) 7’
スフエリオキサミンメシレート(450y;チパ・ガイ
ギー社、スミ、ト、ニューシャーシー)を1260mの
注射用水に加え、そして溶解するまで攪拌した。他の容
器中で、塩化第二鉄六水和物(185,2g:アルドリ
、チ・ケミカル社、ミルウォーキー、ウィスコンシン)
i148dの水に加え、そして溶解した。溶解が完了し
た時、塩化第二鉄溶液をデスフェリオキサミン溶液に、
攪拌しなからゆりくりと加えた。pH2,0未満の暗赤
色溶液が生成した。さらに15分間攪拌を続けた。
スフエリオキサミンメシレート(450y;チパ・ガイ
ギー社、スミ、ト、ニューシャーシー)を1260mの
注射用水に加え、そして溶解するまで攪拌した。他の容
器中で、塩化第二鉄六水和物(185,2g:アルドリ
、チ・ケミカル社、ミルウォーキー、ウィスコンシン)
i148dの水に加え、そして溶解した。溶解が完了し
た時、塩化第二鉄溶液をデスフェリオキサミン溶液に、
攪拌しなからゆりくりと加えた。pH2,0未満の暗赤
色溶液が生成した。さらに15分間攪拌を続けた。
5、ON水酸化ナトリウム溶液を用いて、−を注意深く
中性に中和した。ここで注意深く中和を行りたのは、沈
澱を誘発するおそれがある−の過剰変化を回避するため
である。
中性に中和した。ここで注意深く中和を行りたのは、沈
澱を誘発するおそれがある−の過剰変化を回避するため
である。
b)驚くべきことには、長期間安定性は最終溶液−に対
して感受性である。第1表は、低(4,87)−又は中
間(7,47)pHにおける2つの異るロフトの安定性
データを示す。
して感受性である。第1表は、低(4,87)−又は中
間(7,47)pHにおける2つの異るロフトの安定性
データを示す。
3週間放置後に最終生成物中に見出される粒子の数に対
する最終声の効果 最終溶液 8プパイアル当シ粒子数声 温度
o−25μ 2シ40μ 50μ 合計4.87
.40℃ 11 1 3 154.
87 、50℃ 25 1 2 2
87.47,40℃ 237 35 66
3387.47,50℃ 全体的に沈澱(赤色)
pH4,87の材料は中性−の材料に対して4%の粒子
を有する。
する最終声の効果 最終溶液 8プパイアル当シ粒子数声 温度
o−25μ 2シ40μ 50μ 合計4.87
.40℃ 11 1 3 154.
87 、50℃ 25 1 2 2
87.47,40℃ 237 35 66
3387.47,50℃ 全体的に沈澱(赤色)
pH4,87の材料は中性−の材料に対して4%の粒子
を有する。
c) (、)において−を調製した後、注射用水によシ
容積を増して200ay/+jの最終濃度とした。
容積を増して200ay/+jの最終濃度とした。
次に材料を無菌−過し、そしてバイアルに加えた。
例2.ラマンンデス7エリオキサミンメシレート例1
(a)における塩化第二鉄六水和物を等モル量の塩化マ
ンガンWInCt2・4H20で代替することによシ、
標記化合物を例1(a)及び(、)の方法によシ得た。
(a)における塩化第二鉄六水和物を等モル量の塩化マ
ンガンWInCt2・4H20で代替することによシ、
標記化合物を例1(a)及び(、)の方法によシ得た。
例3.バレリルフェリオキサミンメシレート例1におい
て形成され次7エリオキサミンメシレートを、ブチ(B
uchi )モデルRE120ロータリーエバポレータ
ーでの真空蒸発により乾燥粉末とし、そして0.549
(0,761mnoL )を30dの水に加え、そし
てNaOHによりP)i&8.50に調製した。別KS
0.3mjのバレリルクロリド(2,53rrmoL
: 3.3倍過剰;アルドリッチ・ケミカル社)をクロ
ロホルムに溶解した。バレリルクロリド溶液にフェリオ
キサミンメシレートを、激しく攪拌しながら満願した。
て形成され次7エリオキサミンメシレートを、ブチ(B
uchi )モデルRE120ロータリーエバポレータ
ーでの真空蒸発により乾燥粉末とし、そして0.549
(0,761mnoL )を30dの水に加え、そし
てNaOHによりP)i&8.50に調製した。別KS
0.3mjのバレリルクロリド(2,53rrmoL
: 3.3倍過剰;アルドリッチ・ケミカル社)をクロ
ロホルムに溶解した。バレリルクロリド溶液にフェリオ
キサミンメシレートを、激しく攪拌しながら満願した。
反応が進行すると共にpHが低下しそして0.6 N
NaOHを加えて−を8〜9に維持した。バレリルクロ
リドの添加に約20分を要した。バレリルクロリドの添
加が完了した後約45分間でpHが安定した。
NaOHを加えて−を8〜9に維持した。バレリルクロ
リドの添加に約20分を要した。バレリルクロリドの添
加が完了した後約45分間でpHが安定した。
生成物溶液を50mのクロロホルムで洗浄して過剰のバ
レリルクロリド及び吉草酸を除去し、そしてn−ブタノ
ールで抽出した。n−ブタノール溶液をロータリーエバ
ポレーター蒸発にかけた。
レリルクロリド及び吉草酸を除去し、そしてn−ブタノ
ールで抽出した。n−ブタノール溶液をロータリーエバ
ポレーター蒸発にかけた。
元素分析値はバレリル7エリオキサミンメシレートの理
論値と一致した(ガルプライス・うがラドリーズ)。
論値と一致した(ガルプライス・うがラドリーズ)。
フェリオキサミンメシレートの200■/コ溶液〔例1
(e) 〕を、ヒト対象の背側手静脈に201n9/
kg体重(8,25mAりの投与量で迅速血管内注射に
より投与した。対象を仰臥にし、そしてGKl、5テス
ラMRイメージヤーに入れた。部分飽和イメージング技
法(TI−25maec :TR=300ms+ec
: 2平均)を用いて15分間連続的にイメージを採取
した。腎臓及び膀胱の両者は、注射後90秒という早期
に実質的なイメージの増強を示した。
(e) 〕を、ヒト対象の背側手静脈に201n9/
kg体重(8,25mAりの投与量で迅速血管内注射に
より投与した。対象を仰臥にし、そしてGKl、5テス
ラMRイメージヤーに入れた。部分飽和イメージング技
法(TI−25maec :TR=300ms+ec
: 2平均)を用いて15分間連続的にイメージを採取
した。腎臓及び膀胱の両者は、注射後90秒という早期
に実質的なイメージの増強を示した。
以上記載した説明及び例は例示的なものであり、この発
明の範囲がこれらに限定されるものではない。
明の範囲がこれらに限定されるものではない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、デス−フェリオキサミンと、ランタニド、マンガン
、銅及びコバルトから成る群から選ばれた金属との錯体
。 2、前記金属がガドリニウム、マンガン、銅及びコバル
トから成る群から選択される特許請求の範囲第1項に記
載の錯体。 3、前記オキサミンがトリヒドロキサミン酸である特許
請求の範囲第1項に記載の錯体。 4、前記オキサミンが次の式:▲数式、化学式、表等が
あります▼ (式中、Rはそれぞれ独立に水素、C_1_〜_18−
アルキル、C_3_〜_8−シクロアルキル、C_1_
〜_1_8−アルキル−CO−、又はC_3_〜_8−
シクロアルキル−CO−である)で表わされる、特許請
求の範囲第1項に記載の錯体。 5、Rがそれぞれ独立に水素又はC_1_2_〜_1_
8−アルキル−CO−である特許請求の範囲第4項に記
載の錯体。 6、デス−フェリオキサミンと、ランタニド、マンガン
、銅及びコバルトから成る群から選ばれた金属との錯体
の有効量及び生理的に許容されるキャリヤーを含んで成
る、NMRイメージングにおいて緩和時間を変更するた
めの組成物。 7、pHを約4〜6にするのに十分な量のアルカリを含
有する、デス−フェリオキサミンと多価常磁性金属との
錯体の安定な溶液。 8、前記pHが約4.5〜5.5である特許請求の範囲
第7項に記載の溶液。 9、前記金属がランタニド、マンガン、銅、コバルト及
び鉄から成る群から選ばれる、特許請求の範囲第7項に
記載の溶液。 10、前記金属がガドリニウム、マンガン、銅、コバル
ト及び鉄から成る群から選択され、そして前記オキサミ
ンがトリヒドロキシム酸である特許請求の範囲第7項に
記載の溶液。 11、前記オキサミンが次の式:▲数式、化学式、表等
があります▼ (式中、Rはそれぞれ独立に水素、C_1_〜_1_8
−アルキル、C_3_〜_8−シクロアルキル、C_1
〜_1_8−アルキル−CO−、又はC_3_〜_8シ
クロアルキル−CO−である)で表わされる、特許請求
の範囲第10項に記載の溶液。 12、前記金属が鉄であり、そしてRがそれぞれ独立に
水素又はC_1_2_〜_1_8−アルキル−CO−で
ある特許請求の範囲第11項に記載の溶液。 13、多価金属と、次の式:▲数式、化学式、表等があ
ります▼ (式中、Rはそれぞれ独立にC_1_〜_1_8−アル
キル、C_3_〜_8−シクロアルキル、C_1_〜_
1_8−アルキル−CO−、又はC_3_〜_8−シク
ロアルキル−CO−であり、そして1つのRは水素であ
ることができる) で表わされるN−置換オキサミンとの錯体の製造方法で
あって、次の式:▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるオキサミンを多価金属の塩と反応せしめる
ことによって該多価金属と該オキサミン酸との錯体を形
成せしめ、そして次に、この錯体をアシル化剤又はアル
キル化剤と反応せしめることによりHをRで置き換える
ことを含んで成る方法。 14、前記多価金属が鉄であり、そして前記錯体を式C
_1_〜_1_8−アルキル−COOHで表わされる酸
の酸ハロゲン化物又は無水物と反応せしめる、特許請求
の範囲第13項に記載の方法。 15、イメージの改質のために有効な量のイメージ増強
剤を含有する組成物を対象に投与し、該増強剤を該対象
にわたって移動せしめ、そして一定の時間間隔の後に対
象のNMRイメージを採取することを含んで成る対象の
NMRイメージング法において、前記増強剤としてオキ
サミンと多価常磁性金属との錯体を使用することを特徴
とする改良された方法。 16、前記金属がガドリニウム、マンガン、銅、コバル
ト及び鉄から成る群から選択され、そして前記オキサミ
ンがトリヒドロキサミン酸である、特許請求の範囲第1
5項に記載の方法。 17、前記オキサミンが次の式:▲数式、化学式、表等
があります▼ (式中、Rはそれぞれ独立に水素、C_1_〜1_8ア
ルキル、C_3_8−シクロアルキル、C_1_〜_1
_8−アルキル−CO−、又はC_3_〜_8−シクロ
アルキル−COである)で表わされる、特許請求の範囲
第16項に記載の方法。 18、前記金属が鉄であり、そしてRがそれぞれ独立に
水素、又はC_1_2_〜_1_8−アルキル−CO−
である、特許請求の範囲第17項に記載の方法。 19、少なくとも1つのRがC_1_2_〜_1_8−
アルキル−CO−であり、そしてイメージングを対象の
肝胆汁系器官について行う、特許請求の範囲第18項に
記載の方法。
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