JPS62181295A

JPS62181295A - 胆汁ケト酸の７−位のケト基の立体選択的環元方法

Info

Publication number: JPS62181295A
Application number: JP62001993A
Authority: JP
Inventors: アムブロジオ・マグニ; オレステ・ピッコロ; アントニオ・アシェリ
Original assignee: Blaschim SpA
Current assignee: Blaschim SpA
Priority date: 1986-01-09
Filing date: 1987-01-09
Publication date: 1987-08-08
Also published as: IT8619038A0; EP0230085A1; IT1204429B; US4834919A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、胆汁ケト酸（ｂｉｌｅ　ｋｅｔｏ　ａｃｉｄ
）の７−位のケト基をニッケルの存在下に塩基の水素お
よびアルコールの水素でベータ水酸基に立体選択的に還
元する方法に関する。この場合の塩基の量は、ケト酸の
各モルに対して少なくとも０．３モルである。アルコー
ルは、３乃至１０個の炭素原子を有し、第２アルコール
、第３アルコールおよびベータ−分枝アルコールから選
択されたものである。

ここで用いる“ベータ−分枝アルコール”の語は、下記
式（ＩＩＩ）の化合物を示す。

ＲＣ−ＣＨｚＯＨ（ＩＩＩ　）ｚ式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ２は同−又は異なる基であり、
水素、アルキル、又はフェニルであって、ただしＲ５Ｒ
１およびＲ２のうち少なくとも２つは水素ではない。

好ましくは、本発明の方法は、下記式（Ｉ）を有する胆
汁ケト酸を還元して下記式（ｎ）を有する化合物を製造
する方法に関する。

上記式中、ＲはＨ１１〜１０個の炭素原子を有するアル
キル、５ｔ（Ｒ”）８、又はカチオンであり（Ｒ”は同
−又は異なる基であって、１乃至６個の炭素原子を有す
るアルキル又はフェニルである）　　；　　Ｘ’　　は
ＯＨ，ＯＲ’、　０ＣＯＨ，０ＣＯＲ’、又は０５ｉ（
Ｒ”）、であり　（Ｒ″はフェニル又はフッ素で任意に
置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、又
は任意に置換されたアリールで、Ｒ”は前記の意味を有
する）；ＸはＨｌ又はＸ′と一緒になって酸素原子とな
り；ｙｌはＨ，０Ｈ１ＯＲ’、ＱＣ）Ｉ　。

０ＣＯＲ’　、　０Ｓｉ（Ｒ”）＋、ＯＳＯ□Ｒ“であ
り　（Ｒ’およびＲ’は前記の意味を有する）；ＹはＩ
Ｉ、又はＹ′と一緒になって酸素原子となるか２と一緒
になって共有結合となり；　ＺはＨｌ又はＹと一緒にな
って上記意味を有する。

好ましい意味でＲ゛は、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ヘキシン、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−
メチルフェニル、ベンジル、およびナフチルである。

好ましい意味でＲ”は、メチル、エチル、イソプロピル
、ター・ブチル、およびフェニルである。

胆汁ケト酸の７−位のカルボニル基が種々の還元システ
ムによって水酸基に還元され得ることは公知である。

使用される還元システムによれば、得られる水酸基はア
ルファ又はベータ形状をもつので；このようにして、還
元システムが立体選択的でない場合には、エピマー的混
合物（ｅｐｉｍｅｒｉｃｍｉｘｔｕｒｅ）が得られる・実質的に純粋な形態でアルファエピマーを調製するのは
特に困難ではないということは、また、公知である。

アルファエピマーの調製に適する還元剤は、例えば、塩
基媒体中のソジウムジチオネートおよびソジウムボロハ
イドライドであり　（Ｔｅｔｒ。

Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２４８７．１９８３）　、かつに−
セレクトライド（Ｋ−５ｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）である（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ＋　４０＋　８５Ｌ１９８４）
。

これに対し、実質的に純粋形態のベータエピマーを提供
する還元システムは、未だに知られていない。

ベータエピマーの量が多いエピマー的混合物を提供する
いくつかのシステムが知られているだけである。

この還元システムは、ナトリウム、カリウム又は亜鉛の
ような金属、アルコール又は液体アンモニアからなり；
アルファエピマーに対するベータの比は、実験条件、溶
剤の種類、金属の性質等による範囲である（Ａｎｇｅｗ
、Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、Ｅｄ。

Ｅｎｇｌ、　２４＋　４９９　（１９８５）　；　Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ２４８７　（１９
８３）　；日本公開東京公報８２５６．４９７　Ｃ，Ａ
。

９７、１２７９２８ｓ（１９８２）；　フランス国出願
２，４５３．１８２Ｃ，Ａ、五、　１６３３２７ｄ（１
９８２）；　スペイン特許４８９．６６ＩＣ，Ａ、９６
．２０３７５ｍ　（１９８２）　　；日本公開７７０７
，９５０（Ｃ，Ａ、　８７，１６６８２７４ｎ）　；　
Ａｃｔａ　Ｃｈｅ＋ｓ、５ｃａｎｄ、１４．　１７（１
９６０））。

ベータエピマー（約９５１５）に向けられる最も大きな
立体選択性は、アルカリ金属、特にカリウムを、および
第３アルコールを用いるときに得られる。

しかしながら、この方法は、過剰に用いるアルカリ金属
の公知の可燃性のために、特別の安全手法を必要とし、
かつ、比較的小さなスケールで行われ得るだけである。

したがって、胆汁ケト酸の７−位のケト基をベーター水
酸基に還元するための高度に立体選択的で、安価でかつ
安全な方法が依然として要求されている。

さて、ニッケルの存在下に塩基の水素およびアルコール
の水素を用いることによりこの目的を達成し得ることが
驚くべきことに判明した。

この場合、塩基の量はケト酸の各モルに対して少なくと
も０．３モルである。アルコールは３乃至１０個の炭素
原子を有し、第２アルコール、第３アルコールおよび下
記式（ＩＩＩ）を有するベータ−分枝アルコールから選
択されたものである。

Ｒ嘗ＲＣＣＨｇＯＨ（ＩＩＩ）Ｒ黛上記式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ２は同−又は異なる基であ
り、水素、アルキル、又はフェニルであって、ただしＲ
ＳＲ，およびＲ２のうち少なくとも２つは水素ではない
。

本発明の方法のさらなる利点は、特に純粋のニッケルを
必要どしないことであり、かつ、ラネーニッケルのよう
な他金属からの不純分のある市販ニッケルを用い得るこ
とである。

本発明の方法によって得られる結果は、下記のことを考
慮した場合には全く予測し得ないものである：ａ）ラネーニッケルの存在下に、水素は３−位のケト基
を立体選択的に還元するが７−位のケト基は還元しない
、実際、日本特許出願７７／７８８６４（Ｃ，Ａ、　８
７．２０１８９７ｔ（１９７７））は、ウルソナオキシ
コリック酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉ
ｄ（ＵＤＣＡ））の調製方法を開示している。この方法
では、第１段階において、７−位のケト基に影響を与え
ることなしに式（Ｉ）の化合物（Ｒ＝Ｚ＝Ｙ＝Ｙ’＝Ｈ
：　Ｘ＋Ｘ’＝０）の３−位のケト基を水素およびラネ
ーニッケルで還元して対応化合物（Ｘは水素、Ｘ’＝ア
ルファー〇〇）を生成する。ついで、７−位のケト基を
カリウムおよびター・ブタノールで還元して主にベータ
ーエピマーからなる混合物を生成する。

ｂ）すでに述べたように、ラネーニッケルが存在しない
場合には、ハイドライドはアルファーエピマーを提供す
る。

Ｃ）ラネーニッケルは、立体水酸基、例えば３−位の立
体水酸基のエピマー化（多分ケト中間体の形成を経て）
を助け、および／又はステロイドリングＡ／ＢシスのＡ
／Ｂ　）ランスへの異性化を助ける（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅａ＋、３３．１７５（１９６Ｂ）；　１ｂｉｄ。

ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２０８５（１９７９））。

本発明の方法の必須の特長は、塩基の存在であり、該塩
基の量はケト酸の各モルに対して少なくとも０．３モル
である。

塩基が存在しない場合、水素を用いると（実施例３）シ
ステムが害されてその容量が減少するか又はハイドライ
ドを用いると（実施例２）主にアルファエピマーの形成
を惹起する。

量が０．３モルよりも少ないと、収量およびプロセスの
再現可能性の両方について不満足な結果をもたらす。

塩基の量は、ケト基の各当量に対して０．３乃至２モル
からなるのが好ましい。

適当な塩基の例は、アルカリおよびアルカリ土類金属の
アルコレート、フェネート、カーボネート、水酸化物等
である。

好ましい塩基の例は、ナトリウムおよびカリウムのター
・ブチレート、イソプロピレート、ター・アミレート、
メチレートおよびフェネート、炭酸カリウムおよび水酸
化カリウムである。

胆汁ケト酸に関するニッケルの量は、０．１乃至２　（
Ｗ／Ｗ）からなるのが好ましい。

アルコールは、脂環式又は環式のいずれでもよい。適当
なアルコールの例は、イソプロピル、ター・ブチル、セ
フ・ブチル、ター・アミル、イソブチルおよびネオペン
チルアルコール、２−ペンタノール、１−フェニル−エ
タノール、およびシクロヘキサノールである。

適当な水素供与体により“その場で”水素を発生させて
もよい。水素供与体の例は、第２アルコールおよびソジ
ウムボロハイドライドやポタシウムボロハイドライドの
ようなハイドライド、およびトリブチルチンハイドライ
ドである。

好ましい条件は、温度については０〜１５０℃、なお好
ましくは２０℃〜８５℃：圧力については１〜ｌＯ気圧
、なお好ましくは１乃至４気圧；反応時間については２
〜５０時間である。

本発明によれば、７−位のケト基の少なくとも９０％が
還元され、得られる生成物は９８％までのベーターエピ
マーを含有する。

胆汁ケト酸が例えば３−および／又は１２位に他のケト
基を含有する場合には、これらをもまた本発明の方法で
還元してもよい。この場合、反応物の量を期待される結
果により調整すればよく、また、塩基の量はケト酸の各
モルに対して３モルまででよい。

本発明の方法を行なう場合に、化合物（Ｉ）に存在する
エステル基を加水分解して二重結合を形成し、基ＯＳＯ
□Ｒ゛を除去してもよい。

本発明によって提供される利点は、本開示および下記の
実施例を通して当業者に明白となるであろう。これらの
実施例は、本発明の説明のためのものであって、本発明
を限定するものではない。

実施例１ポタシウム３α−ヒドロキシ−７−オキソ−５β−コラ
ネート（９，０５ｇ　；　　２１．１ｍモル）、イソプ
ロピルアルコール（４５０ｍｌ）　、およびボタシウム
ター・ブチレート（２，７４ｇ　；　　２４．４ｒａモ
ル）を、窒素雰囲気下にラネーニッケル（９，５ｇ）に
添加した。水素を添加し、ＨＰＬＣ分析により反応過程
を監視しながら、反応混合物を４０℃および大気圧に維
持した。

反応が完結したときに、攪拌および加熱を停止した。ア
ルコール相を分離し、溶剤を蒸溜により除去した。

残渣を水（２００ｍ／）で処理し、このようにして得ら
れた溶液をＩＮ−塩酸で酸とした。沈澱物を濾過により
集め、水洗し、乾燥した。

ウルソデオキシコリック酸（ＵＤＣＡ　；　　７．６３
ｇ　；９７％）とケノデオキシコリック酸（ｃｈｅｎｏ
ｄｅｏｘｙ−ｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）（ＣＤＣＡ　　
；　　０．２７ｇ　；　３％）との混合物（７，９０ｇ
　；収量、９５％）がこのようにして得られた。

下記の置き換えを除いて上記と同様に行なうことにより
同族体の結果物が得られたニーイソプロピルアルコール
をター・ブチルアルコールに、および４０℃の代りに８
０℃に加熱。

一イソプロピルアルコールをペンタン−２−オルに、お
よび４０℃の代りに６０℃に加熱。

−イソプロピルアルコールをセフ・ブチル又はイソブチ
ルアルコールに。

一イソプロピルアルコールをネオペンチルアルコールに
、および４０℃の代りに５５℃に加熱。

一ボタシウムター・ブチレートを水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、又はボタシウムフエネートに。

一ラネーニッケルを市販純ニッケルに。水素を添加しな
い。８１℃で水素供与体としてイソプロピルアルコール
を使用。

一水素をボタシウムボロハイドライＦ（３ｇ；５５．６
ｍモル）。

実施例２ポタシウム３α−７−オキソ−５β−コラネート　（２
ｇ　；　４．６７ｍモル）を、イソプロピルアルコール
（８０ｍＺ）のラネーニッケル（２ｇ）懸濁液に添加し
た。ついで、ポタシウムボロハイドライド（０，６３ｇ
　；　１１．６８ｍモル）を添加した。

混合物を、反応が終了するまで（ＨＰＬＣ分析）、４０
℃で攪拌下に保持した。

最後に、反応混合物を実施例１で示したように処理した
。

６５％のＣＤＣＡ、　１０％のＵＤＣＡ、および２５％
の出発物質からなる混合物がこのようにして得られた。

実施例３ボタシウムター・ブチレートを除外して実施例１で示さ
れるように行ったところ、何らの還元生成物も得られな
かった。

実施例４ボタシウム３，７−ジオキソ−５β−コラネート　（２
ｇ　；　４．７ｎ＋モル）、イソプロピルアルコール（
８０ｍ／）　、およびボタシウムター・ブチレート（１
，１５ｇ　；　１０．３ｍモル）を、窒素雰囲気下にラ
ネーニッケル（２ｇ）に添加した。水素を添加し、ＨＰ
ＬＣ分析により反応過程を監視しながら、反応混合物を
４０℃および大気圧に維持した。

残渣を水（４０ｍＺ）で処理し、このようにして得られ
た溶液をＩＮ−塩酸で酸とした。沈澱物を濾過により集
め、水洗し、乾燥した。

ＵＤＣＡ　（９８％）とＣＤＣＡ　（２％）との混合物
（１，７５ｇ）がこのようにして得られた。変換率は９
６％であった。

実施例５ポタシウム３．７−ジオキソ−５β−コラネートを３α
−トリメチルシリロキシ−７−オキソ−５β−コラニッ
ク酸のトリメチルシリルエステル（１，８ｇ　　；　３
．３ｎモル）に置き換え、かつ、０．９２ｇ（８，２ｎ
＋モル）のポタシウムター・ブチレートを用いて、実施
例４のプロセスを繰り返した。

３％の３α−ヒドロキシ−７−オキソ−５β−コラニツ
ク酸と９７％（７）ＵＤＣＡ／ＣＤＣＡ（９６／４）と
を含有する混合物（１，２１ｇ）がこのようにして得ら
れた。

実施例６ポタシウム３α−ヒドロキシ−７−オキソ−５β−コラ
ネート　（３，６ｇ　　；　８．４ｍモル）、イソプロ
ピルアルコール（１００ｍ＆）　、およびポタシウムイ
ソブロピレー）　（０，２５ｇ　；　２．５ｍモル）を
、窒素雰囲気下に市販純ニッケル（２，８ｇ）に添加し
た。

反応混合物を２時間還流し、ついで実施例４に開示のよ
うに行なった。

変換率は６０％であった。ＵＤＣＡ　／ＣＤＣＡ　＝　
９４／６゜このプロセスを繰り返した：

Claims

【特許請求の範囲】１、胆汁ケト酸をニッケルの存在下に塩基の水素および
アルコールの水素で還元することからなり、前記塩基の
量はケト酸の各モルに対して少なくとも０．３モルであ
り、前記アルコールは３乃至１０個の炭素原子を有し、
第２アルコール、第３アルコールおよび下記式（III）
を有するベータ−分枝アルコールから選択されたもので
あることを特徴とする胆汁ケト酸の７−位のケト基のベ
ータ水酸基への立体選択的還元方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）上記式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一又は異なる基
であり、水素、アルキル、又はフェニルであって、ただ
しＲ、Ｒ＿１およびＲ＿２のうち少なくとも２つは水素
ではない。２、下記式（ I ）を有する胆汁ケト酸を還元して下記
式（II）を有する化合物を製造する特許請求の範囲第１
項記載の立体選択的還元方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）上記式中、ＲはＨ、１〜１０個の炭素原子を有するアル
キル、Ｓｉ（Ｒ″）＿３、又はカチオンであり（Ｒ″は
同一又は異なる基であって、１乃至６個の炭素原子を有
するアルキル又はフェニルである）；Ｘ′はＯＨ、ＯＲ
′、ＯＣＯＨ、ＯＣＯＲ′、又はＯＳｉ（Ｒ″）＿３で
あり（Ｒ′はフェニル又はフッ素で任意に置換された１
〜１０個の炭素原子を有するアルキル、又は任意に置換
されたアリールで、Ｒ″は前記の意味を有する）；Ｘは
Ｈ、又はＸ′と一緒になって酸素原子となり；Ｙ′はＨ
、ＯＨ、ＯＲ′、ＯＣＨ、ＯＣＯＲ′、ＯＳｉ（Ｒ″）
＿３、ＯＳＯ＿２Ｒ′であり（Ｒ′およびＲ″は前記の
意味を有する）；ＹはＨ、又はＹ′と一緒になって酸素
原子となるかＺと一緒になって共有結合となり；ＺはＨ
、又はＹと一緒になって上記意味を有する。３、３−α−ヒドロキシ−７−オキソ−５β−コラニッ
ク酸および３，７−ジオキソ−５β−コラニック酸を還
元してウルソデオキシコリック酸とする特許請求の範囲
第２項記載の立体選択的還元方法。４、水素供与体により水素を“その場で”発生させる特
許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の立体
選択的還元方法。５、水素供与体がソジウムボロハイドライド、ポタシウ
ムボロハイドライド、トリブチルチンハイドライド、お
よび第２アルコールからなる群から選択される特許請求
の範囲第４項記載の立体選択的還元方法。６、市販純ニッケル又はラネーニッケルを使用する特許
請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の立体選
択的還元方法。７、塩基がアルコレート、フェネート、カーボネート、
又はアルカリもしくはアルカリ土類金属の水素酸化物で
ある特許請求の範囲第１項乃至第６項のいずれかに記載
の立体選択的還元方法。８、塩基がソジウムアルコレート、ポタシウムアルコレ
ート、フェネート、水酸化物、又はカーボネートである
特許請求の範囲第７項記載の立体選択的還元方法。９、反応は０℃乃至１５０℃からなる温度で行われる特
許請求の範囲第１項乃至第８項のいずれかに記載の立体
選択的還元方法。１０、反応は２０℃乃至８５℃からなる温度で行われる
特許請求の範囲第９項に記載の立体選択的還元方法。１１、反応は１乃至１０気圧からなる圧力下に行われる
特許請求の範囲第１項乃至第１０項のいずれかに記載の
立体選択的還元方法。１２、反応は１乃至４気圧で行われる特許請求の範囲第
１１項記載の立体選択的還元方法。