JPS62164468A - 抗血液凝固性高分子材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は抗血液凝固性高分子材料に関するものであり
、詳しくはアミノエチルセルロースを主鎖とし、側鎖に
特定のポリペプチドを有することを特徴とする医療用機
器及び部材の形成に用いるのに有用な高分子材料に関す
るものである。

（ロ）従来の技術 人工臓器、体外補助装置などをはじめとして各種カテー
テル、カニユーレ、チューブ類、注射器、血液保存容器
など多くの医療用機器に種々のプラスチックス材料が使
用されているが、それらの材料が血液と接触した場合、
血液の凝固をひきおこさない材料であることが強く要求
されている。また、人工臓器、人工血管、人工皮膚、縫
合糸など直接人体と長期間接触させるものである場合生
体適合性が必要とされている。しかしながら、適当な物
性を有し、成型加工が可能で、毒性が低く上記の要求を
完全に満足させる材料はまだ見出されていない。

また血液と接触する箇所に使用する高分子材料は、血液
に溶解しないものでなければならず、一般的に水に不溶
性でなければならない。一方、生体適合性の観点からは
、適度の親水性を有することが望ましい。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 この発明は上記の状況においてなされたものであって、
本質的に無毒であり天然の繊維形成物質であるセルロー
スに生体構成物質と類似の構造を有するポリペプチドを
組合わせ、適当な疎水性／親水性バランスを有するもの
で前述の要求を満たす高分子になりうると考え鋭意研究
の結果この発明に到達した。

（ニ）問題点を解決するための手段と作用この発明は高
分子物質が、アミノエチルセルロースを主鎖とし、重合
度約６以下のポリγ−ベンジル−し一グルタメートまた
はポリＮ５−２−ヒドロキシアルキル−し−グルタミン
を側鎖としてグラフト結合して構成され、高分子物質の
重量に対し側鎖の重量比率が約５〜３０重量％であるこ
とからなる抗血液液凝固性高分子材料を提供するもので
ある。

この発明の高分子物質の主鎖を構成するアミノエチルセ
ルロースは、セルロースを常法によってアミノエチル化
して得られるもので、アミノエチル基によるセルロース
のヒドロキシ置換度（以下ＤＳと略称する）は、０．０
２〜０．０７程度の通常市販されているものでよい。

この発明の高分子物質で側鎖としてポリγ−ベンジル−
Ｌ−グルタメートを有するものは次のようにして製造さ
れる。

すなわち上記アミノエチルセルロースとγ−ベンジル−
Ｌ−グルタメートのＮ−カルボン酸無水物（ＬＪ、下γ
−ＢＬＧ−ＮＣＡと略称するうとアミノエチルセルロー
スを有機溶媒（例えばジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド）中、Ｍ　７Ｗ下、（１０〜３０℃）、不
活性ガス雰囲気（窒素ガスなど）で反応させて、メタノ
ールなどの非溶剤内に注入して沈澱を生成させ、得られ
た沈澱を濾別しメタノールで洗浄し乾燥することにより
得られる（以下ｃｅｌｌ−ＬＪ、　−Ｐ　Ｂ　Ｌ　Ｇと
略称する）。

前記γ−ＢＬＧ−ＮＣＡは求核性試薬の存在で重合する
ことが知られており（Ｅ、　Ｒ，ＢＩＯｔｌｔ。

Ｒ，Ｈ，Ｋａｒｌｓｏｎ、　Ｊ、　Ａｍ、　　ｃｈｅｍ
、Ｓａｃ、　７８９４１　　（１９５６）参照〕、出発
原料のアミノエチルセルロースのアミン基が重合開始点
となり、次のような化学反応によって前記ｃｅｌｌ−Ｇ
　−Ｐ　Ｂ　Ｌ　Ｂが生成すると考えられる。

Ｃ鴇 （ｃａｌ　ｌ　−ｇ−’ＦＢＩＱ） 一方側鎖としてポリＮ５−２−ヒドロキシアルキル−し
−グルタメートを有するこの発明の高分子物質は、前記
のｃｅｌｌ−ｔＪ　−ＰＢＬＧにアミノ低級アルキルア
ルコールを反応させて得らる。アミノ低級アルコールと
しては２−アミノメチルアルコール、２−７ミノエチル
アルコール、３−アミノプロピルアルコールなどが挙げ
られる。

上記の反応は、例えば、ジオキサン、ジオキサン／水混
合液などの溶媒中で常温より高い３０〜７０°Ｃで不活
性ガス（窒素ガスなど）の雰囲気下で、ｃｅｌｌ　−Ｑ
　−Ｐ　Ｂ−ＣＧの溶液にアミノアルコールをａ　ｆｆ
下徐々に添加することによって行われる。

上記化合物は次のような化学反応式によって、ｃｅｌｌ
−ｇ−Ｐ　Ｂ　Ｌ　Ｇのグラフト部分のベンジルオキシ
基をヒドロキシアルキルアミド基に変換して生成する考
えられる。

Ｃ■１Ω ａｎ。

（ｃｅｌｌ−ｇ−ＰＢＬＧ　）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（２−アミノ０チｌ／Ｌ／７／Ｌ−：２
−７ｋ　）（以下ｅｅｌ　１−ｇ−ＰＥＥＧと略称する
）上記のこの発明の化合物の、生成した高分子物質にお
ける側鎖部分の重■比率は、５重量％以上３０重債％以
下のものが、抗血液凝固性、溶剤溶解性の点で特に好ま
しい。５重量％以下の場合、セルロースそのものと大差
なく、抗血液凝固性に欠ける。また３０重市％以上の場
合抗血液凝固性高分子がえられるが塩化リチウムを含有
するジメチルアセトアミド、トリフルオロ酢酸、ジクロ
ル酢酸などの特殊な溶剤にしか溶解しないので成型加工
性に欠けるきらいがある。

この発明の高分子材料中の側鎖を構成するポリペプチド
の重合度はせいぜい５〜６以下であって多数の短いポリ
ペプチドすなわちオリゴペプチドがセルロース主鎖にグ
ラフト結合していると考えられる。

ｃｅｌｌ−（Ｊ　−ＰＢＬＧはセルロース及びポリーγ
−ベンジル−Ｌ−グルタメートの両方の溶媒であるトリ
フルオロ酢酸、塩化リチウムを含有するジメチルアセト
アミドに溶解するほかモノクロル酢酸などに溶解する。

但しトリフルオロ酢酸の溶液は長期間保存するとセルロ
ース分子がエステル化されるので使いにくい。特に側鎖
部分の含量が５〜３０重世％の姥囲のｃｅｌｌ−（１−
Ｐ　Ｂ　Ｌ　Ｇは！１１ｍ１ｔ溶解性を示す。蟻酸は比
較的沸点が低いので蟻Ｉ’ｌｌ溶液からコーティング、
フィルム成型、紡糸など成型に利用することができる。

一方、ｃｅｌｌ−（Ｊ　−ＰＨＥＧもトリフルオロ酢酸
、塩化リチウムを含有するジメチルアセトアミドに溶解
るすほかジクロル酢酸などに溶解する。また側鎖部分が
５〜３０重司％の範囲のｃｅｌｌ−ｇ　−ＰＨＥＧは蟻
酸に溶解する。したがってｃｅｌｌ−ｏ−ＰＢＬＧと同
様に蟻酸液からコーティング、フィルム成型、紡糸など
成型に利用できる。

この発明の高分子材料は後記のごとく抗血液凝固性であ
るので医療器具の材料に使用することができる。

また側鎖部分が５〜３０重母％の範囲のものはいずれも
生体内に埋めこんだ場合緩徐な生体吸収性を示すことな
らびに異物反応性が極めて低いことを実験により確認さ
れている。以上から、この発明の高分子は生体組織の代
用あるいは補強用、例えば人工血管、手術日台糸などに
応用可能と考えられる。この場合この発明の高分子を体
内に留置しそれが生体に吸収されるまでの間に本来の生
体組織がその個所に再生し安定した状態に回復する機会
が与えられることになる。また、この発明の高分子を材
料医薬と混和し、生体内に設置することにより薬効成分
の徐放用に利用することも可能である。

なお、この発明の高分子材料は、生体に害を及ぼさずに
、加工性などを向上させるための賦形剤を添加して用い
てもよい。

以下に実施例をあげてこの発明を説明するがこの発明を
限定するものではない。

（ホ）実施例 使用したアミノエチルセルロース（ＡＥ−ｃｅｌｌ）Ａ
Ｅ−ｃｅｌｌは米国３　ｅｒｏａ社製市販品を用いた。

Ｎ分析値と酸・アルカリ逆滴定法から求めた試料のＤＳ
値はよく一致し、［）３＝０．０５であった。

またトリフルオロ酢酸溶液、２０℃の極限粘度は３．９
０であった。

γ−ＢＬＧ−ＮＣＡはγ−ベンジル−し一グルタメート
から３１ｏｕｔ及び１ａｒｌｓＯｎの方法（Ｅ、　ＲＢ
ｌｏｕｔ　ａｎｄ　　Ｒ，Ｈ，Ｋａｒｌｓｏｎ：　Ｊ、
　Ａｍ、ｃｈｅｍ。

Ｓ　ｏｃ、、７８９４１　（１９５０）　）の方法で合
成した。

１７７ｑのγ−ベンジル−し一グルタメートを６００１
１の無水ジオキサン中に分散させ６０〜６５℃でホスゲ
ンをバブリングした。２時間後透明淡黄色の溶液を得た
。この溶液を減圧、５０℃以下で約２００〃になるまで
濃縮した。ＦＪ　Ｉｉ！溶液に　１００　ｉｌのクロロ
ホルムを加えて希釈し、ゆっくりｎ−ヘキ會ナンを加え
て結晶を析出させた。結晶をｎ−へキサンで洗浄し酢酸
エチル／ｎ−ヘキサンで精製し８９ｇのγ−ＢＬＧ−Ｎ
ＣＡを得た。

ｃｅｌｌ−ｇ−Ｐ　Ｂ　Ｌ　Ｇの製造 前記ＡＥ−ｃｃｌｌドアーＢＬＧ−ＮＣＡ（７）合計量
が２ｑになるように採取し　１００　ｙｒ！のジメチル
スルホキシドに溶解し窒素雰囲気下に２０℃で４８時間
反応させた。反応終了後反応液を１０００　ｘｊのメタ
ノールに注ぎ、沈澱を回収し乾燥した。

取得生成物はジオキサンで抽出される部分が殆んど認め
られないところからほぼ１００％のグラフ１〜重合体と
判断される。第１表に仕込組成比、反応率、分析値を示
す。なお極限粘度はトリフルオロ酢酸２０℃での測定値
である。

（以下余白、次頁へ続く。） 第１表　ｃ　ｅ　ｌ　１−ｇ−ＰＢＬＧａｅｌｌ−ｇ−
日田−１ｏ　　１１５　　６０　　７　　１〜２　　８
．８８＃　　　−２０１／２　　７０　　２０　　　４
　　　８．７５＃　　　−８０１／２　　８０　　２７
　　５−６　　３．５５〃−４０１／１　　　７０　　
８５　　　７　　　　Ｂ、２ｆ３／／　　　−６０２／
１　　　９０　　５８　　　１８　　　　＆５２注　１
＝　窒素分析法により測定。

２：　窒素分析法により測定。

８：　アミノエチルセルロースのＤ８とグフフトボリマ
ーの組成から算出。

４：　　トリフルオロ酢酸中２５°Ｃで測定。

ｃｅｌｌ　−−ＰＨＥＧ　の９　゛告 ｃｅｌｌ−（１−Ｐ　Ｂ　Ｌ　ＧをＬ　ＵＤＯ−Ｌ　ｏ
ｔａｎらの方法（Ｎ、Ｌｕｐｏ　　−１ｏｔａｎＳ　Ａ
、ｙａｒｉ＋　　、Ａ。

３ｅｒｇｅｒ　ＳＭ、　　５ｅｌａ　　；　３　ｉｏｐ
ｏｌｙｍｅｒｓ　３６２５（１９６５）　）に従ってジ
オキサン中で２−アミノエタノールを５６℃で２４時間
反応させグラフト部分をポリ−Ｎ−ヒドロキシエチルグ
ルタミンに変換しｃｅｌｌ−ｇ−Ｐ　ＨＥ　Ｇを合成し
た。

抗血液凝固性の試験−１ ポリエステル手術糸（国際規格１−０号）を１０印の長
さに切断し第２表に示す高分子試料の溶液をコーティン
グした。蟻酸溶液及びクロロホルム溶液はそのまま乾燥
し、塩化リチウムを含むジメチルアセトアミド溶液は水
中に浸漬して高分子を再生させ乾燥した。

このようにして得たコーテッド糸を成人の頚静脈又は大
腿静脈内に挿入し２４時間経過後ヘパリン化して脱面し
静脈を切開し生理食塩水で洗浄した後表面状態を肉眼で
観察し評価した。比較のため試料に加えたポリーγ−ベ
ンジル−し一グルタメート（ＰＢＬＧ）は、３１ｏｕｔ
らの方法ニ従イ、ナトリウムメトオキシドを開始剤とし
てγ−ＢＬＧ・ＮＣＡを重合して得たものである。

結果を第２表に示したが、再生セルロースやＰＢＬＧ自
体は血栓を生成させたが、ｃｅｌｌ−ａ−ＰＢＬＧは血
栓を生成しなかった。

第２表抗血液凝固性−１ −　；血栓生成なし ＋　；一部血栓生成 ＋＋；全表面で血栓生成 ＋＋＋：全表面で血栓生成し血管閉塞 抗血液凝固性の試験−２ グラフト重合体中ポリペプチド金子の比較的低いもの（
３０重量％以下）は蟻酸に溶解する。蟻酸溶液を用いて
コーティングを試料を用いておこなった。

試験結果を第３表に示す。この場合もｃｅｌｌ−ｇ−Ｐ
ＢＬＧとｃｅｌｌ−ａ　−Ｐ　ＨＥ　Ｇはともに殆んど
血栓を生成しないか全く生成しなかった。

（以下余白、次頁へ続く。） 第３表　抗血液凝固性−２ グラフト重合体溶液を流延乾燥して得た被膜を成人の背
部筋肉内に植え込み、４週間経過後、試料被膜を周囲組
織とともに切除し、１０％ホルマリンで固定し、パラフ
ィン包埋して薄切りした切片をヘマトキシリン・ニオキ
シン染色した後光学顕微鏡で観察した。体内吸収性およ
び異物反応性は次の基準によった。

吸　　収　　度 −：吸収されていない ＋；２５％程度の吸収 ＋＋；５０％程度の吸収 ＋＋＋；７５％程度の吸収 ＋＋＋＋；９５％以上の吸収 異物反応度 −；細胞が異物として認識しない ±　ニーと十の中間 ＋　；細胞が異物として認識し、周囲に異物巨細胞や類
上皮細胞が集まっているが、異物を取り囲む細胞の層が
１０層以下程度で、異物反応度は軽度なもの ＋＋；十と＋＋＋の中間 ＋＋＋；著名な異物反応で細胞が幾重にも集まり塊を形
成する。

＋＋＋＋　；　＋＋＋より強く、細胞毒として作用し周
囲の細胞が壊死におちいる 結果を第４表に示したが、ｃｅｌｌ−ａ　−Ｐ　Ｂ　Ｌ
　Ｇとｃｅｌｌ−Ｑ　−Ｐ　ＨＥ　Ｇとはいずれも体内
吸収性及び異物反応性は良好である。

第４表　体内吸収性及び異物反応性 くべ）発明の効果 この発明によれば、抗血液凝固性と生体適合性とを有し
、しかも低毒性で成型加工性に優れた高分子材料が得ら
れる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、高分子物質が、アミノエチルセルロースを主鎖とし
   、重合度約６以下のポリγ−ベンジル−Ｌ−グルタメー
   トまたはポリＮ＾５−２−ヒドロキシアルキル−Ｌ−グ
   ルタミンを側鎖としてグラフト結合して構成され、高分
   子物質の重量に対し側鎖の重量比率が約５〜３０重量％
   であることからなる抗血液液凝固性高分子材料。