JPS6214552B2 - - Google Patents
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- JPS6214552B2 JPS6214552B2 JP51109759A JP10975976A JPS6214552B2 JP S6214552 B2 JPS6214552 B2 JP S6214552B2 JP 51109759 A JP51109759 A JP 51109759A JP 10975976 A JP10975976 A JP 10975976A JP S6214552 B2 JPS6214552 B2 JP S6214552B2
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- JP
- Japan
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- benzodiazepine
- ammonium
- chloro
- dihydro
- trifluoroethyl
- Prior art date
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、水混和性アルコールを含む溶媒の存
在下で２―（２―ハロアシルアミノ）―ベンゾフ
エノン又は２―（２―ハロエチルアミノ）―ベン
ゾフエノンをそれぞれヘキサメチレンテトラミン
と縮合させることによる、１，３―ジヒドロ―
2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン類と
２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン類との新規改良製法に関する。
在下で２―（２―ハロアシルアミノ）―ベンゾフ
エノン又は２―（２―ハロエチルアミノ）―ベン
ゾフエノンをそれぞれヘキサメチレンテトラミン
と縮合させることによる、１，３―ジヒドロ―
2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン類と
２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン類との新規改良製法に関する。
対応するハロゲン化物からのアルキルアミン及
びアリールアミンの一般的製造におけるヘキサメ
チレンテトラミンの使用は良く知られている（例
えばHoubex―Weyl著“Methoden der
Organischen Chemie”第４版、第11／１巻、
Stick―stoffverbindungen、105〜107頁を参照
されたい）。別の刊行物〔例えば“V.Het.Chem.
”７、（1970）1173〜1174頁、“J.Het.Chem.”
９、（1972）531〜537頁、及びオランダ特許公開
第70―01765号明細書〕には２―（２―ハロアセ
トアミド）―ベンゾフエノン又は２―（２―ハロ
エチルアミノ）―ベンゾフエノンをヘキサメチレ
ンテトラミンで環化してそれぞれ１，３―ジヒド
ロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン
又は１，２―ジヒドロ―3H―１，４―ベンゾジ
アゼピンを製造することが教示されている。１，
３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン
―２―オン及び１，２―ジヒドロ―3H―１，４
―ベンゾジアゼピンを製造するためのこれら方法
は１ないし２工程で実施できる。１工程法は、ア
ルコール性溶媒、例えば無水エタノール又は15％
以下の水を含むエタノール、中で該ベンゾフエノ
ンとヘキサメチレンテトラミンとを加熱すること
からなる。２工程法は、該ベンゾフエノンとヘキ
サメチレンテトラミンとを例えば還流下のクロロ
ホルム中で（そして恐らくはヨウ化カリウムの存
在下で）か室温のアセトニトリル中で反応させ、
かくて形成された中間体（該ベンゾフエノンとヘ
キサメチレンテトラミンとの錯体である）を単離
し、この中間体をアルコール性溶媒、例えば塩酸
で飽和されたエタノール中で環化させることから
なる。
びアリールアミンの一般的製造におけるヘキサメ
チレンテトラミンの使用は良く知られている（例
えばHoubex―Weyl著“Methoden der
Organischen Chemie”第４版、第11／１巻、
Stick―stoffverbindungen、105〜107頁を参照
されたい）。別の刊行物〔例えば“V.Het.Chem.
”７、（1970）1173〜1174頁、“J.Het.Chem.”
９、（1972）531〜537頁、及びオランダ特許公開
第70―01765号明細書〕には２―（２―ハロアセ
トアミド）―ベンゾフエノン又は２―（２―ハロ
エチルアミノ）―ベンゾフエノンをヘキサメチレ
ンテトラミンで環化してそれぞれ１，３―ジヒド
ロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン
又は１，２―ジヒドロ―3H―１，４―ベンゾジ
アゼピンを製造することが教示されている。１，
３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン
―２―オン及び１，２―ジヒドロ―3H―１，４
―ベンゾジアゼピンを製造するためのこれら方法
は１ないし２工程で実施できる。１工程法は、ア
ルコール性溶媒、例えば無水エタノール又は15％
以下の水を含むエタノール、中で該ベンゾフエノ
ンとヘキサメチレンテトラミンとを加熱すること
からなる。２工程法は、該ベンゾフエノンとヘキ
サメチレンテトラミンとを例えば還流下のクロロ
ホルム中で（そして恐らくはヨウ化カリウムの存
在下で）か室温のアセトニトリル中で反応させ、
かくて形成された中間体（該ベンゾフエノンとヘ
キサメチレンテトラミンとの錯体である）を単離
し、この中間体をアルコール性溶媒、例えば塩酸
で飽和されたエタノール中で環化させることから
なる。
本発明は上記１工程法の改良法に関する。すな
わち、本発明は式： （式中、Ｑは酸素原子又は２個の水素原子であ
り；R1は水素原子、低級アルキル基又は低級フ
ルオルアルキル基であり；R2およびR3は水素原
子であり；ＸとＹとは同一でも異つてもよく、水
素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、
ニトロ基、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低
級アルコキシ基である） で表わされる２―（２―ハロアシルアミノ）―ま
たは２―（２―ハロエチルアミノ）―ベンゾフエ
ノンを５〜50容量％の水を含む水混和性アルコー
ルと水との混液中で、3.2に等しいかそれより低
いpKa値を有する酸のアンモニウム塩の存在下
に、ヘキサメチレンテトラミンと反応させること
からなる、式： （式中、Ｑ，R1，R2，R3，Ｘ及びＹは前記定
義通りである） で表わされる１，４―ベンゾジアゼピンの新規製
造方法を提供する。
わち、本発明は式： （式中、Ｑは酸素原子又は２個の水素原子であ
り；R1は水素原子、低級アルキル基又は低級フ
ルオルアルキル基であり；R2およびR3は水素原
子であり；ＸとＹとは同一でも異つてもよく、水
素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、
ニトロ基、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低
級アルコキシ基である） で表わされる２―（２―ハロアシルアミノ）―ま
たは２―（２―ハロエチルアミノ）―ベンゾフエ
ノンを５〜50容量％の水を含む水混和性アルコー
ルと水との混液中で、3.2に等しいかそれより低
いpKa値を有する酸のアンモニウム塩の存在下
に、ヘキサメチレンテトラミンと反応させること
からなる、式： （式中、Ｑ，R1，R2，R3，Ｘ及びＹは前記定
義通りである） で表わされる１，４―ベンゾジアゼピンの新規製
造方法を提供する。
用語“低級アルキル基”、“低級フルオルアルキ
ル基”及び“低級アルコキシ基”は最高６個（特
に最高４個）の炭素原子を含むアルキル基、フル
オルアルキル基及びアルコキシ基をさす。
ル基”及び“低級アルコキシ基”は最高６個（特
に最高４個）の炭素原子を含むアルキル基、フル
オルアルキル基及びアルコキシ基をさす。
基Ｘはニトロ基又はハロゲン原子、例えば塩素
原子又は臭素原子、であることが最も好ましく、
又生成されるベンゾジアゼピンの７位にあること
が好ましい。基Ｙは水素原子又はハロゲン原子、
例えば塩素原子又はフツ素原子、であることが好
ましい；Ｙが水素原子以外である時はオルト位に
あることが最も好ましい。
原子又は臭素原子、であることが最も好ましく、
又生成されるベンゾジアゼピンの７位にあること
が好ましい。基Ｙは水素原子又はハロゲン原子、
例えば塩素原子又はフツ素原子、であることが好
ましい；Ｙが水素原子以外である時はオルト位に
あることが最も好ましい。
基R1は水素原子、メチル基又はフルオルエチ
ル基、例えばβ，β，β―トリフルオルエチル
基、であることが最も便利である。式における
“ハロゲン”は塩素、臭素又はヨウ素、特に臭素
であることが好ましい。
ル基、例えばβ，β，β―トリフルオルエチル
基、であることが最も便利である。式における
“ハロゲン”は塩素、臭素又はヨウ素、特に臭素
であることが好ましい。
本発明の新規改良法により、アンモニウム塩の
不存在下でヘキサメチレンテトラミンを使用する
前記先行技術の方法と比較して多数の利点、特に
高収率、小量の副生物、所望生成物の容易な単離
及び／又は反応時間の減少、が与えられる。例え
ば、先行技術の方法を使用して７―クロル―１―
（２，２，２―トリフルオルエチル）―５―フエ
ニル―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾ
ジアゼピン―２―オンを製造する時には低収率
（約５％）が得られ、又生成物の精製が困難であ
る。しかし、本発明の新規改良法によれば85％を
越える収率を得ることができる；又、薄層クロマ
トグラフイーにより実証できる如く、本発明の新
規方法により得られた生成物は極めて小量の副生
物を含むのみである。加えて、この新規方法はほ
とんどの場合、引用文献に記載されている方法の
反応時間の半分、多くの場合に約1/15の反応時間
でよい。
不存在下でヘキサメチレンテトラミンを使用する
前記先行技術の方法と比較して多数の利点、特に
高収率、小量の副生物、所望生成物の容易な単離
及び／又は反応時間の減少、が与えられる。例え
ば、先行技術の方法を使用して７―クロル―１―
（２，２，２―トリフルオルエチル）―５―フエ
ニル―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾ
ジアゼピン―２―オンを製造する時には低収率
（約５％）が得られ、又生成物の精製が困難であ
る。しかし、本発明の新規改良法によれば85％を
越える収率を得ることができる；又、薄層クロマ
トグラフイーにより実証できる如く、本発明の新
規方法により得られた生成物は極めて小量の副生
物を含むのみである。加えて、この新規方法はほ
とんどの場合、引用文献に記載されている方法の
反応時間の半分、多くの場合に約1/15の反応時間
でよい。
この新規方法で特に役立つアンモニウム塩は臭
化アンモニウム、塩化アンモニウム、ヨウ化アン
モニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、クエン酸アンモニウム、酒石酸アンモニウム
である。この群のうちで最も好ましい塩は臭化ア
ンモニウム、ヨウ化アンモニウム及び硝酸アンモ
ニウムである。アンモニウム塩は反応混合物に加
えることが好ましいが、所望ならばその場で形成
できる。この反応では過剰量のヘキサメチレン及
び／又は塩を使用することが好ましい；実際、ベ
ンゾフエノンとヘキサメチレンテトラミンと塩と
の好ましいモル比は約１：４：４である。
化アンモニウム、塩化アンモニウム、ヨウ化アン
モニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、クエン酸アンモニウム、酒石酸アンモニウム
である。この群のうちで最も好ましい塩は臭化ア
ンモニウム、ヨウ化アンモニウム及び硝酸アンモ
ニウムである。アンモニウム塩は反応混合物に加
えることが好ましいが、所望ならばその場で形成
できる。この反応では過剰量のヘキサメチレン及
び／又は塩を使用することが好ましい；実際、ベ
ンゾフエノンとヘキサメチレンテトラミンと塩と
の好ましいモル比は約１：４：４である。
この改良法で役立つ水混和性アルコールはメタ
ノール、エタノール、ｎ―及びイソプロパノー
ル、及びｔ―ブタノールである。最後の３種のア
ルコールが好ましい。このアルコールは15〜35容
量％の水を含むことが好ましい。反応は室温から
還流温度までの温度、特に還流温度で有利に実施
できる。
ノール、エタノール、ｎ―及びイソプロパノー
ル、及びｔ―ブタノールである。最後の３種のア
ルコールが好ましい。このアルコールは15〜35容
量％の水を含むことが好ましい。反応は室温から
還流温度までの温度、特に還流温度で有利に実施
できる。
本改良法は一般式でR1がメチル基又は２，
２，２―トリフルオルエチル基である１，４―ベ
ンゾジアゼピン、例えば７―クロル―１―（２，
２，２―トリフルオルエチル）―５―フエニル―
１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―オン、７―クロル―１，３―ジヒドロ
―１―メチル―５―フエニル―2H―１，４―ベ
ンゾジアゼピン―２―オン、７―クロル―１―
（２，２，２―トリフルオルエチル）―５―（ｏ
―フルオルフエニル）―１，３―ジヒドロ―2H
―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン、７―ク
ロル―１―（２，２，２―トリフルオルエチル）
―５―フエニル―２，３―ジヒドロ―1H―１，
４―ベンゾジアゼピン、７―クロル―２，３―ジ
ヒドロ―１―メチル―５―フエニル―1H―１，
４―ベンゾジアゼピン、７―クロル―２，３―ジ
ヒドロ―１―（２，２，２―トリフルオルエチ
ル）―５―（ｏ―フルオルフエニル）―1H―
１，４―ベンゾジアゼピン及び７―クロル―５―
（ｏ―フルオルフエニル）―１―メチル―２，３
―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン、
をそれぞれ２―〔２―ハロ―Ｎ―（２，２，２―
トリフルオルエチル）―アセトアミド〕―５―ク
ロルベンゾフエノン、２―（２―ハロ―Ｎ―メチ
ルアセトアミド）―５―クロルベンゾフエノン、
２―〔２―ハロ―Ｎ―（２，２，２―トリフルオ
ルエチル）―アセトアミド〕―５―クロル―2′―
フルオルベンゾフエノン、２―〔２―ハロ―Ｎ―
（２，２，２―トリフルオルエチル）―エチルア
ミノ〕―５―クロルベンゾフエノン、２―（２―
ハロ―Ｎ―メチル―エチルアミノ）―５―クロル
ベンゾフエノン、２―〔２―ハロ―Ｎ―（２，
２，２―トリフルオルエチル）―エチルアミノ〕
―５―クロル―2′―フルオルベンゾフエノン及び
２―（２―ハロ―Ｎ―メチル―エチルアミノ）―
５―クロルベンゾフエノンから製造するのに特に
役立つ。これらのベンゾフエノンにおいて、２―
ハロゲン原子は臭素原子であることが最も好まし
い。
２，２―トリフルオルエチル基である１，４―ベ
ンゾジアゼピン、例えば７―クロル―１―（２，
２，２―トリフルオルエチル）―５―フエニル―
１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―オン、７―クロル―１，３―ジヒドロ
―１―メチル―５―フエニル―2H―１，４―ベ
ンゾジアゼピン―２―オン、７―クロル―１―
（２，２，２―トリフルオルエチル）―５―（ｏ
―フルオルフエニル）―１，３―ジヒドロ―2H
―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン、７―ク
ロル―１―（２，２，２―トリフルオルエチル）
―５―フエニル―２，３―ジヒドロ―1H―１，
４―ベンゾジアゼピン、７―クロル―２，３―ジ
ヒドロ―１―メチル―５―フエニル―1H―１，
４―ベンゾジアゼピン、７―クロル―２，３―ジ
ヒドロ―１―（２，２，２―トリフルオルエチ
ル）―５―（ｏ―フルオルフエニル）―1H―
１，４―ベンゾジアゼピン及び７―クロル―５―
（ｏ―フルオルフエニル）―１―メチル―２，３
―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン、
をそれぞれ２―〔２―ハロ―Ｎ―（２，２，２―
トリフルオルエチル）―アセトアミド〕―５―ク
ロルベンゾフエノン、２―（２―ハロ―Ｎ―メチ
ルアセトアミド）―５―クロルベンゾフエノン、
２―〔２―ハロ―Ｎ―（２，２，２―トリフルオ
ルエチル）―アセトアミド〕―５―クロル―2′―
フルオルベンゾフエノン、２―〔２―ハロ―Ｎ―
（２，２，２―トリフルオルエチル）―エチルア
ミノ〕―５―クロルベンゾフエノン、２―（２―
ハロ―Ｎ―メチル―エチルアミノ）―５―クロル
ベンゾフエノン、２―〔２―ハロ―Ｎ―（２，
２，２―トリフルオルエチル）―エチルアミノ〕
―５―クロル―2′―フルオルベンゾフエノン及び
２―（２―ハロ―Ｎ―メチル―エチルアミノ）―
５―クロルベンゾフエノンから製造するのに特に
役立つ。これらのベンゾフエノンにおいて、２―
ハロゲン原子は臭素原子であることが最も好まし
い。
以下の実施例は本発明を例示するものであり、
限定するものではない。
限定するものではない。
実施例 １
７―クロル―１―（２，２，２―トリフルオル
エチル）―５―フエニル―１，３―ジヒドロ―
2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン 21.7ｇ（0.05モル）の２―〔２―ブロム―Ｎ―
（２，２，２―トリフルオルエチル）―アセトア
ミド〕―５―クロルベンゾフエノン、28.0ｇ
（0.20モル）のヘキサメチレンテトラミン及び
19.6ｇ（0.20モル）の臭化アンモニウムを135ml
のイソプロパノール―水（85：15，υ／υ）混液
中で２時間一緒に還流した。反応混合物を水に注
ぎ入れ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン溶液を水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、
蒸発乾燥した。再結晶後に純粋な７―クロル―
１，３―ジヒドロ―１―（２，２，２―トリフル
オルエチル）―５―フエニル―2H―１，４―ベ
ンゾジアゼピン―２―オンを得た。生成物は薄層
クロマトグラフイー（シリカゲルGFプレート、
エーテル：ヘキサン＝１：１）で単一スポツトを
示した。融点は163.5〜165℃（補正済）であり、
分析的に純粋な真正サンプルとの混融点は低下を
示さなかつた。
エチル）―５―フエニル―１，３―ジヒドロ―
2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン 21.7ｇ（0.05モル）の２―〔２―ブロム―Ｎ―
（２，２，２―トリフルオルエチル）―アセトア
ミド〕―５―クロルベンゾフエノン、28.0ｇ
（0.20モル）のヘキサメチレンテトラミン及び
19.6ｇ（0.20モル）の臭化アンモニウムを135ml
のイソプロパノール―水（85：15，υ／υ）混液
中で２時間一緒に還流した。反応混合物を水に注
ぎ入れ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン溶液を水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、
蒸発乾燥した。再結晶後に純粋な７―クロル―
１，３―ジヒドロ―１―（２，２，２―トリフル
オルエチル）―５―フエニル―2H―１，４―ベ
ンゾジアゼピン―２―オンを得た。生成物は薄層
クロマトグラフイー（シリカゲルGFプレート、
エーテル：ヘキサン＝１：１）で単一スポツトを
示した。融点は163.5〜165℃（補正済）であり、
分析的に純粋な真正サンプルとの混融点は低下を
示さなかつた。
上記実施例の収率は93.3％であつた。
また、上記実施例で使用した85％イソプロパノ
ールの代わりに75％イソプロパノールおよび95％
イソプロパノールを用いて同様の実験を行つたと
ころ、その収率は各々92.0％および88.5％であつ
た。
ールの代わりに75％イソプロパノールおよび95％
イソプロパノールを用いて同様の実験を行つたと
ころ、その収率は各々92.0％および88.5％であつ
た。
上記実施例で臭化アンモニウムを29.0ｇ（02.0
モル）のヨウ化アンモニウム又は16.0ｇ（0.20モ
ル）の硝酸アンモニウム或いは48.6ｇ（0.20モ
ル）のクエン酸アンモニウムに代えてもほぼ同一
の結果を得ることができた。
モル）のヨウ化アンモニウム又は16.0ｇ（0.20モ
ル）の硝酸アンモニウム或いは48.6ｇ（0.20モ
ル）のクエン酸アンモニウムに代えてもほぼ同一
の結果を得ることができた。
実施例 ２
７―クロル―１，３―ジヒドロ―１―メチル―
５―フエニル―2H―１，４―ベンゾジアゼピ
ン―２―オン 1.8ｇ（0.005モル）の２―（２―ブロム―Ｎ―
メチルアセトアミド）―５―クロルベンゾフエノ
ン、2.8ｇ（0.020モル）のヘキサメチレンテトラ
ミン及び1.96ｇ（0.020モル）の臭化アンモニウ
ムを14mlの85（υ／υ）％のイソプロピルアルコ
ール水溶液中で２時間一緒に還流した。反応混合
物を水に注ぎ入れ、生成物をベンゼンで抽出し
た。ベンゼン溶液を水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、過し、蒸発乾燥した。再結晶後、
純粋な７―クロル―１，３―ジヒドロ―１―メチ
ル―５―フエニル―2H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―オンを得た。この物質は薄層クロマト
グラフイーで単一スポツトを示し、又110℃で真
空乾燥後、真正サンプルとの混融点は低下を示さ
なかつた（mp129.5〜130.5℃）。
５―フエニル―2H―１，４―ベンゾジアゼピ
ン―２―オン 1.8ｇ（0.005モル）の２―（２―ブロム―Ｎ―
メチルアセトアミド）―５―クロルベンゾフエノ
ン、2.8ｇ（0.020モル）のヘキサメチレンテトラ
ミン及び1.96ｇ（0.020モル）の臭化アンモニウ
ムを14mlの85（υ／υ）％のイソプロピルアルコ
ール水溶液中で２時間一緒に還流した。反応混合
物を水に注ぎ入れ、生成物をベンゼンで抽出し
た。ベンゼン溶液を水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、過し、蒸発乾燥した。再結晶後、
純粋な７―クロル―１，３―ジヒドロ―１―メチ
ル―５―フエニル―2H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―オンを得た。この物質は薄層クロマト
グラフイーで単一スポツトを示し、又110℃で真
空乾燥後、真正サンプルとの混融点は低下を示さ
なかつた（mp129.5〜130.5℃）。
実施例 ３
７―クロル―１，３―ジヒドロ―５―フエニル
―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン 1.76ｇ（0.005モル）の２―（２―ブロムアセ
トアミド）―５―クロルベンゾフエノン、2.80ｇ
（0.02モル）のヘキサメチレンテトラミン及び
1.96ｇ（0.020モル）の臭化アンモニウムを14ml
の85（υ／υ）％のイソプロピルアルコール水溶
液中で２時間還流した。反応混合物を水に注ぎ入
れ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。過し、蒸発乾燥し
た。再結晶後、純粋な７―クロル―１，３―ジヒ
ドロ―５―フエニル―2H―１，４―ベンゾジア
ゼピン―２―オンを得た。薄層クロマトグラフイ
ーにおいて生成物は単一スポツトを示した（シリ
カゲルGFプレート、ベンゼン：酢酸エチル：酢
酸＝18：３：１）：mp213〜215℃。
―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン 1.76ｇ（0.005モル）の２―（２―ブロムアセ
トアミド）―５―クロルベンゾフエノン、2.80ｇ
（0.02モル）のヘキサメチレンテトラミン及び
1.96ｇ（0.020モル）の臭化アンモニウムを14ml
の85（υ／υ）％のイソプロピルアルコール水溶
液中で２時間還流した。反応混合物を水に注ぎ入
れ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。過し、蒸発乾燥し
た。再結晶後、純粋な７―クロル―１，３―ジヒ
ドロ―５―フエニル―2H―１，４―ベンゾジア
ゼピン―２―オンを得た。薄層クロマトグラフイ
ーにおいて生成物は単一スポツトを示した（シリ
カゲルGFプレート、ベンゼン：酢酸エチル：酢
酸＝18：３：１）：mp213〜215℃。
上記実施例の収率は74.0％であつた。
また、上記実施例で使用した85％イソプロパノ
ールの代わりに、下記の混液を使用して同様の実
験を行つたところ、以下に示す収率を得た。
ールの代わりに、下記の混液を使用して同様の実
験を行つたところ、以下に示す収率を得た。
混 液 収率
80％イソプロパノール 66.7％
90％イソプロパノール 72.7％
95％イソプロパノール 75.5％
85％ｔ―ブタノール 75.5％
更に、本実施例で使用した臭化アンモニウムの
かわりに、等モル量の塩化アンモニウムまたはヨ
ウ化アンモニウムを用いて同様の実験を行つたと
ころ、その収率はいずれも74％であつた。
かわりに、等モル量の塩化アンモニウムまたはヨ
ウ化アンモニウムを用いて同様の実験を行つたと
ころ、その収率はいずれも74％であつた。
実施例 ４
７―クロル―１，３―ジヒドロ―１―（２，
２，２―トリフルオルエチル）―５―（2′―フ
ルオルフエニル）―2H―１，４―ベンゾジア
ゼピン―２―オン 1.13ｇ（0.0025モル）の２―〔２―ブロム―Ｎ
―（２，２，２―トリフルオルエチル）―アセト
アミド〕―５―クロル―2′―フルオルベンゾフエ
ノン、1.4ｇ（0.01モル）のヘキサメチレンテト
ラミン及び0.98ｇ（0.01モル）の臭化アンモニウ
ムを一緒に８mlのイソプロパノール―水混液
（85：15、υ／υ）中で3/4時間還流した。反応混
合物を水に注ぎ入れ、ジクロルメタンで抽出し
た。ジクロルメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、過し、蒸発した。再結晶後、かくて得
られた７―クロル―１，３―ジヒドロ―１―
（２，２，２―トリフルオルエチル）―５―
（2′―フルオルフエニル）―2H―１，４―ベンゾ
ジアゼピン―２―オンは123〜125℃で溶融した。
薄層クロマトグラフイーは生成物が純粋であるこ
とを示した。
２，２―トリフルオルエチル）―５―（2′―フ
ルオルフエニル）―2H―１，４―ベンゾジア
ゼピン―２―オン 1.13ｇ（0.0025モル）の２―〔２―ブロム―Ｎ
―（２，２，２―トリフルオルエチル）―アセト
アミド〕―５―クロル―2′―フルオルベンゾフエ
ノン、1.4ｇ（0.01モル）のヘキサメチレンテト
ラミン及び0.98ｇ（0.01モル）の臭化アンモニウ
ムを一緒に８mlのイソプロパノール―水混液
（85：15、υ／υ）中で3/4時間還流した。反応混
合物を水に注ぎ入れ、ジクロルメタンで抽出し
た。ジクロルメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、過し、蒸発した。再結晶後、かくて得
られた７―クロル―１，３―ジヒドロ―１―
（２，２，２―トリフルオルエチル）―５―
（2′―フルオルフエニル）―2H―１，４―ベンゾ
ジアゼピン―２―オンは123〜125℃で溶融した。
薄層クロマトグラフイーは生成物が純粋であるこ
とを示した。
実施例 ５
７―クロル―１―（２，２，２―トリフルオル
エチル）―５―フエニル―２，３―ジヒドロ―
1H―１，４―ベンゾジアゼピン 0.05モルの２―〔Ｎ―（２，２，２―トリフル
オルエチル）―２―ブロムエチルアミノ〕―５―
クロルベンゾフエノン、0.20モルのヘキサメチレ
ンテトラミン及び0.20モルの息化アンモニウムを
135mlの85（υ／υ）％イソプロピルアルコール
水溶液で２時間一緒に還流した。反応混合物を水
に注ぎ入れ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン溶液
を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、蒸発乾燥した。再結晶後、純粋な７―クロル
―２，３―ジヒドロ―１―（２，２，２―トリフ
ルオルエチル）―５―フエニル―1H―１，４―
ベンゾジアゼピンを得た。生成物は薄層クロマト
グラフイー（シリカゲルGFプレート、エーテ
ル：ヘキサン：１：１）で単一スポツトを示し
た。融点は163.5〜165℃（補正済）であり、分析
的に純粋な真正サンプルとの混融点は低下を示さ
なかつた。
エチル）―５―フエニル―２，３―ジヒドロ―
1H―１，４―ベンゾジアゼピン 0.05モルの２―〔Ｎ―（２，２，２―トリフル
オルエチル）―２―ブロムエチルアミノ〕―５―
クロルベンゾフエノン、0.20モルのヘキサメチレ
ンテトラミン及び0.20モルの息化アンモニウムを
135mlの85（υ／υ）％イソプロピルアルコール
水溶液で２時間一緒に還流した。反応混合物を水
に注ぎ入れ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン溶液
を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、蒸発乾燥した。再結晶後、純粋な７―クロル
―２，３―ジヒドロ―１―（２，２，２―トリフ
ルオルエチル）―５―フエニル―1H―１，４―
ベンゾジアゼピンを得た。生成物は薄層クロマト
グラフイー（シリカゲルGFプレート、エーテ
ル：ヘキサン：１：１）で単一スポツトを示し
た。融点は163.5〜165℃（補正済）であり、分析
的に純粋な真正サンプルとの混融点は低下を示さ
なかつた。
実施例 ６
７―クロル―２，３―ジヒドロ―１―メチル―
５―フエニル―1H―１，４―ベンゾジアゼピ
ン 0.005モルの２―（２―ブロムエチル―メチル
アミノ）―５―クロルベンゾフエノン、0.020モ
ルのヘキサメチレンテトラミン及び0.020モルの
臭化アンモニウムを14mlの85（υ／υ）％イソプ
ロピルアルコール水溶液中で２時間一緒に還流し
た。反応混合物を水に注ぎ入れ、生成物をベンゼ
ンで抽出した。ベンゼン溶液を水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、過し、蒸発乾燥した。
再結晶後、純粋な７―クロル―２，３―ジヒドロ
―１―メチル―５―フエニル―1H―１，４―ベ
ンゾジアゼピンを得た。この物質は薄層クロマト
グラフイーで単一スポツトを示し、又110℃で真
空乾燥後、真正サンプルとの混融点（102〜103
℃）は低下を示さなかつた。
５―フエニル―1H―１，４―ベンゾジアゼピ
ン 0.005モルの２―（２―ブロムエチル―メチル
アミノ）―５―クロルベンゾフエノン、0.020モ
ルのヘキサメチレンテトラミン及び0.020モルの
臭化アンモニウムを14mlの85（υ／υ）％イソプ
ロピルアルコール水溶液中で２時間一緒に還流し
た。反応混合物を水に注ぎ入れ、生成物をベンゼ
ンで抽出した。ベンゼン溶液を水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、過し、蒸発乾燥した。
再結晶後、純粋な７―クロル―２，３―ジヒドロ
―１―メチル―５―フエニル―1H―１，４―ベ
ンゾジアゼピンを得た。この物質は薄層クロマト
グラフイーで単一スポツトを示し、又110℃で真
空乾燥後、真正サンプルとの混融点（102〜103
℃）は低下を示さなかつた。
実施例 ７
７―クロル―２，３―ジヒドロ―１―（２，
２，２―トリフルオルエチル）―５―（2′―フ
ルオルフエニル）―1H―１，４―ベンゾジア
ゼピン 0.0025モルの２―〔Ｎ―（２，２，２―トリフ
ルオルエチル）―２―ブロムエチルアミノ〕―５
―クロル―2′―フルオルベンゾフエノン、0.01モ
ルのヘキサメチレンジアミン及び0.01モルの臭化
アンモニウムを８mlのイソプロパノール―水混液
（85：15、υ／υ）中で3/4時間一緒に還流した。
反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロルメタンで抽
出した。ジクロルメタン溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、過し、蒸発した。再結晶後、純粋
な７―クロル―２，３―ジヒドロ―１―（２，
２，２―トリフルオルエチル）―５―（2′―フル
オルフエニル）―1H―１，４―ベンゾジアゼピ
ン、m.p.81〜83℃、を得た。薄層クロマトグラ
フイーは生成物が純粋であることを示した。
２，２―トリフルオルエチル）―５―（2′―フ
ルオルフエニル）―1H―１，４―ベンゾジア
ゼピン 0.0025モルの２―〔Ｎ―（２，２，２―トリフ
ルオルエチル）―２―ブロムエチルアミノ〕―５
―クロル―2′―フルオルベンゾフエノン、0.01モ
ルのヘキサメチレンジアミン及び0.01モルの臭化
アンモニウムを８mlのイソプロパノール―水混液
（85：15、υ／υ）中で3/4時間一緒に還流した。
反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロルメタンで抽
出した。ジクロルメタン溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、過し、蒸発した。再結晶後、純粋
な７―クロル―２，３―ジヒドロ―１―（２，
２，２―トリフルオルエチル）―５―（2′―フル
オルフエニル）―1H―１，４―ベンゾジアゼピ
ン、m.p.81〜83℃、を得た。薄層クロマトグラ
フイーは生成物が純粋であることを示した。
以上述べた方法で製造された１，４―ベンゾジ
アゼピン類は良く知られた治療薬である。
アゼピン類は良く知られた治療薬である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、Ｑは酸素原子又は２個の水素原子であ
り；R1は水素原子、低級アルキル基又は低級フ
ルオルアルキル基であり；R2およびR3は水素原
子であり；ＸとＹとは同一でも異つてもよく、水
素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、
ニトロ基、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低
級アルコキシ基である） で表わされる１，４―ベンゾジアゼピンの製造方
法であつて、式： （式中、Ｑ，R1，R2，R3，Ｘ及びＹは前記定
義通りである） で表わされる２―（２―ハロアシルアミノ）―ま
たは２―（２―ハロエチルアミノ）―ベンゾフエ
ノンを５〜50容量％の水を含む水混和性アルコー
ルと水との混液中で、3.2に等しいかそれより低
いpKa値を有する酸のアンモニウム塩の存在下に
ヘキサメチレンテトラミンと反応させることから
なる上記方法。 ２ アンモニウム塩を反応混合物に加える、特許
請求の範囲第１項記載の方法。 ３ アンモニウム塩が臭化アンモニウム、塩化ア
ンモニウム、ヨウ化アンモニウム、硫酸アンモニ
ウム、硝酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム
又は酒石酸アンモニウムである、特許請求の範囲
第１項又は第２項記載の方法。 ４ アンモニウム塩が臭化アンモニウムである、
特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ５ 該アルコールがメタノール、エタノール、ｎ
―プロパノール、イソプロパノール又はｔ―ブタ
ノールである、特許請求の範囲第１〜４項のいず
れか１項に記載の方法。 ６ アルコールと水の該混液が15〜35容量％の水
を含む、特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１
項に記載の方法。 ７ 反応を室温から反応混合物の還流温度までの
範囲内の温度で実施する、特許請求の範囲第１〜
６項のいずれか１項に記載の方法。 ８ 反応を反応混合物の還流温度で実施する、特
許請求の範囲第７項の方法。 ９ 該ベンゾフエノンが２―〔２―ハロ―Ｎ―
（２，２，２―トリフルオルエチル）―アセトア
ミド〕―５―クロルベンゾフエノンであり、生成
物が７―クロル―１―（２，２，２―トリフルオ
ルエチル）―５―フエニル―１，３―ジヒドロ―
2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オンであ
る、特許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に
記載の方法。 １０ 該ベンゾフエノンが２―（２―ハロ―Ｎ―
メチルアセトアミド）―５―クロルベンゾフエノ
ンであり、生成物が７―クロル―１，３―ジヒド
ロ―１―メチル―５―フエニル―2H―１，４―
ベンゾジアゼピン―２―オンである、特許請求の
範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の方法。 １１ 該ベンゾフエノンが２―〔２―ハロ―Ｎ―
（２，２，２―トリフルオルエチル）―アセトア
ミド〕―５―クロル―2′―フルオルベンゾフエノ
ンであり、生成物が７―クロル―１，３―ジヒド
ロ―１―（２，２，２―トリフルオルエチル）―
５―（2′―フルオルフエニル）―2H―１，４―
ベンゾジアゼピン―２―オンである、特許請求の
範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の方法。 １２ 該ベンゾフエノンが２―〔Ｎ―（２，２，
２―トリフルオルエチル）―２―ハロエチルアミ
ノ〕―５―クロルベンゾフエノンであり、生成物
が７―クロル―１―（２，２，２―トリフルオル
エチル）―５―フエニル―２，３―ジヒドロ―
1H―１，４―ベンゾジアゼピンである、特許請
求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の方
法。 １３ 該ベンゾフエノンが２―（Ｎ―メチル―２
―ハロエチルアミノ）―５―クロルベンゾフエノ
ンであり、生成物が７―クロル―２，３―ジヒド
ロ―１―メチル―５―フエニル―1H―１，４―
ベンゾジアゼピンである、特許請求の範囲第１〜
８項のいずれか１項に記載の方法。 １４ 該ベンゾフエノンが２―〔Ｎ―（２，２，
２―トリフルオルエチル）―２―ハロエチルアミ
ノ〕―５―クロル―2′―フルオルベンゾフエノン
であり、生成物が７―クロル―２，３―ジヒドロ
―１―（２，２，２―トリフルオルエチル）―５
―（2′―フルオルフエニル）―1H―１，４―ベ
ンゾジアゼピンである、特許請求の範囲第１〜８
項のいずれか１項に記載の方法。 １５ 該２―ハロゲン原子が２―臭素原子であ
る、特許請求の範囲第９〜１４項のいずれか１項
に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10975976A JPS5334792A (en) | 1976-09-13 | 1976-09-13 | Production of 1*44 benzodiazepines and 1*44 benzodiazepinee22ones |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10975976A JPS5334792A (en) | 1976-09-13 | 1976-09-13 | Production of 1*44 benzodiazepines and 1*44 benzodiazepinee22ones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5334792A JPS5334792A (en) | 1978-03-31 |
| JPS6214552B2 true JPS6214552B2 (ja) | 1987-04-02 |
Family
ID=14518508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10975976A Granted JPS5334792A (en) | 1976-09-13 | 1976-09-13 | Production of 1*44 benzodiazepines and 1*44 benzodiazepinee22ones |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5334792A (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH578544A5 (ja) * | 1972-08-21 | 1976-08-13 | Hoffmann La Roche | |
| JPS5129018B2 (ja) * | 1973-05-24 | 1976-08-23 | ||
| JPS52106881A (en) * | 1976-03-05 | 1977-09-07 | Crc Ricerca Chim | Production of 1*44 benzodiazepine derivative |
-
1976
- 1976-09-13 JP JP10975976A patent/JPS5334792A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5334792A (en) | 1978-03-31 |
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