JPS62108824A - 新規なウロキナ−ゼ重合体及び該重合体を有効成分とする血栓溶解剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なウロキナーゼ重合体及び該重合体を有効
成分とする血栓溶解剤に係る。

（従来の技術及び問題点） 従来からウロキナーゼは製剤化され、血栓症の治療目的
で臨床上汎用されて来ているが、血栓の構成成分である
フィブリンに対して特殊な親和性を有していないために
、血栓症の治療に際してウロキナーゼを投与しても期待
される程の効果が得られていないのが実情である。一方
、治療効果を向上させるためにウロキナーゼを大量投与
すれば、プラスミノーゲンの全身的な活性化を惹起し、
フィブリノーゲンの分解による出血傾向等の重大な副作
用をもたらし易い。

（発明の目的） 従って、本発明の主たる目的はフィブリン親和性を有す
る新規なウロキナーゼ重合体を提供することにあり、附
随的目的はこのウロキナーゼ重合体を製剤化することに
よって従来のウロキナーゼ製剤よりも一層有効な血栓溶
解剤を提供することにある。

（目的を達成するための手段及び作用）本発明者等はよ
り有効な血栓治療能を有するウロキナーゼ及びその製剤
化法を求めて鋭意研究の結果、原料ウロキナーゼを先ず
還元し１次いで酸化させることにより得られるウロキナ
ーゼ重合体は意外にも強いフィブリン親和性を有し且つ
充分なウロキナーゼ活性を有していることを見出し、又
このウロキナーゼ重合体は常法により製剤化し得ること
を見出して本発明を完成するに至った。

本発明によるウロキナーゼ重合体は強いフィブリン親和
性を示すことから文献に未記載の新規物質と推定される
が、この物質の物理化学的性質を特定することは甚だ困
廻乃至不可能であることが判明した。、蓋し、分子量一
つを例にとっても還元及び酸化処理の反応条件如何で変
化し、約２０−２００万のものとなるからである。

本発明によるウロキナーゼ重合体が何故に強いフィブリ
ン親和性を示すのかの作用機序は判然としないが、ウロ
キナーゼを先ず還元することにより分子内のジスルフィ
ド結合の一部又は大部分が切断され、次いで酸化するこ
とにより分子内及び（又は）分子間にジスルフィド結合
が再形成され、この再形成されたジスルフィド結合に基
因してフィブリン親和性がもたらされるものと推定され
る。

本発明によるウロキナーゼ重合体は例えば尿由来のウロ
キナーゼを用いて製造することができ、この場合に高分
子量ウロキナーゼ（分子量約５４０００）を用いること
も、低分子量ウロキナーゼ（分子量約３２０００）　　
を用いることもできる。

原料ウロキナーゼは還元処理に先立ち１−０．０５％濃
度となるように溶解せしめられるが、このための溶媒と
しては任意のもの例えば水、生理食塩水又は慣用の緩衝
液（Ｐ）Ｉ　４−１０、好ましくはＰＨ６−８）　を用
いることができる。溶解したウロキナーゼ中に、阻害剤
としてのベンズアミジン又はパラアミノベンズアミジン
を添加して反応させる。次に、還元剤としては、この種
の目的に通常供せられるもの、例えば２−メルカプトエ
タノール、チオグリコール酸、２−メルカプトエチルア
ミン、ベンゼンチオール、ρ−チオクレゾール、ジチオ
スレイトールなどを用いることができ、殊に２−メルカ
プトエタノールを用いるのが好ましい。還元剤は溶液の
形態で用いられ、この場合の溶媒としてはウロキナーゼ
の溶媒と同様に水、生理食塩水又は慣用の緩衝液（ｐＨ
４−１０、好ましくはＰＨ６−８）　を用いることがで
きる。この還元溶液は還元剤例えば２−メルカプトエタ
ノールを１０−０．０１％（好ましくは１−０．１％）
と通常の蛋白変性剤（ドデシル硫酸ナトリウム、尿素、
塩酸グアニジン等、好ましくはドデシル硫酸ナトリウム
）を１０−０．０１％（好ましくは１−０．１％）及び
グリセロールを５０−１０％′（好ましくは４〇−２０
％）含有しているのが好ましい。還元処理は。

この還元用溶液と既述のウロキナーゼ溶液とを適当比で
、好ましくは等量宛添加し、４−４５℃好ましくは３７
℃で１０−６０分間好ましくは３０分間反応させること
により実施することができる。

反応溶液を不活性ガス例えばアルゴンガス雰囲気下に、
又は空気中でゲル濾過すれば還元ウロキナーゼ活性液を
得ることができる。

次にこの還元ウロキナーゼの酸化処理が行なわれる。こ
の酸化処理は上記の還元ウロキナーゼ溶液を低温下に例
えば４℃で２４時間程度放置して自然酸化させることに
より実施することもできるが、反応所要時間を短縮させ
るために酸化剤を用いることもできる。このための酸化
剤としては慣用のもの例えばクロラミンＴ、グルタチオ
ン、フェリシアニド、過酸化水素等を用いることができ
、殊にクロラミンＴを用いるのが好ましい。

酸化剤例えばクロラミンＴを用いる場合には、これを不
活性ガス例えばアルゴンガス雰囲気下に」−２の還元ウ
ロキナーゼ溶液中に添加し、４−３７°Ｃ好ましくは４
°Ｃで１０−６０秒間好ましくは１５−２５秒間攪拌し
て反応させることにより酸化処理を実施することができ
、反応停止は重亜硫酸ナトリウムをタロラミンＴと当量
添加することにより行なうことができる。この強制酸化
を行なう場合にも、既述の自然酸化を行なう場合にも、
反応溶液をゲル濾過すれば所望のウロキナーゼ重合体を
得ることができる。

このウロキナーゼ重合体の分子量は既述の通り還元及び
酸化処理の条件に依存して変化するが。

ゲル濾過法、５Ｏ３−ＰＡＧＥ法及び超遠心分離法によ
リ求めた処、約２０−２００万の範囲内であった。

このウロキナーゼ重合体は、原料ウロキナーゼの約２５
％の残存ウロキナーゼ活性を保持しており、フィブリン
親和性は５倍以上であった。更に、原料ウロキナーゼと
上記のウロキナーゼ重合体を血漿中でインキュベートし
た場合の両者の安定性を比較した処、半減期が原料ウロ
キナーゼでは２５分程度であるに対し、ウロキナーゼ重
合体では６０分以上であり、後者が血漿中での安定性に
おいて遥かに優れていた。又、プロテアーゼに対する抵
抗性に関してもウロキナーゼ重合体の方が原料ウロキナ
ーゼと比較して高かった。

このウロキナーゼ重合体は常法により製剤化して血栓溶
解剤とすることができる。剤形は任意に選択できるが、
通例は注射剤に、即ち注射用水又は生理食塩水を担体と
して単独で、又はブドウ糖液及びアミノ酸輸液等の補液
と混合して静脈内投与用となされる。

（製造例等） 次に、本発明によるウロキナーゼ重合体の製造例等に関
連して具体的に説明すると共に、その物性及び薬理活性
について述べる。尚、各製造例等に記載の物性データ及
び薬理活性データは下記の試験法及び１ｌｔｑ定法に準
拠して求められたものである。

１、ウロキナーゼ活性の測定 ａ）フィブリン平板法 ０．０７５％ウシフィブリノーゲン（オルカノンテクニ
カ社製）を０．１Ｍ−ＮａＣ１添加０．０５Ｍ−ベロナ
ール緩衝液に溶解させ、この溶液９Ｉ１１１に最終０．
０２５ＭのＣａＣ１，、最終２　ＮＩＨ単位のウシトロ
ンビン（持田製薬社製）を添加し攪拌した後に、シャー
レ（内径９　ｃｍ）に撒き、フィブリン平板を調製する
。ウロキナーゼサンプル溶液１０μｌを上記のフィブリ
ン平板にスポットし、３７℃で１６時間インキュベート
した後、溶解円の径をノギスにて測定する。対照として
、ＪＣＲ社製の＃ｓ４Ｉウロキナーゼを用いて同様に反
応させ、得られた検量線から活性を算出する。

ｂ）合成基質法 ウロキナーゼサンプル、　０．１Ｍ−ＮａＣ１添加０．
５トドリス塩酸緩衝液（ｐＨ８，４）及び合成基質Ｓ−
２４４４（ｐｙｒｏ　Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−Ｎ
ｉｔｒｏａｎｉｌｉｄｅ。

ＫＡＢＩ社製）を終濃度０．２５　ｍＭとして９６六マ
イクロタイタープレートの穴に最終２００μｍとなるよ
うに添加し、３７℃でインキュベートする。対照として
、日本ケミカルリサーチ社製の標準ウロキナーゼを用い
て同様に反応させ、経時的に４０５ｎｍでの吸光度の増
加を測定する。

２、蛋白量の測定 ローリ−（Ｌｏｗｒｙ）等の方法Ｃ，１，Ｂ、Ｃ，，，
１９３゜２６５　（１９５１））に準じ、標準としてウ
シ血清アルブミンを用いて測定する。

３、５Ｏ３−ＰＡＧＥ法（ＳＤＳ−ポリアクリルアミド
ゲル電気泳動法） ４０％グリセロール及び２％ＳＯ３を含有する０、０２
Ｍ−）−リス塩酸緩衝液（ｐＨａ、ｏ）　とサンプルと
を等１宛混合し、５％の分離用ゲル及び３．５％の濃縮
用ゲルに添加した後に、レムリ　（Ｌａｅｍｍｌ、ｉ）
の方法（Ｎａｔｕｒｅ、　２２７．６８０　（１９７０
））に従い泳動させる。泳動完了後に、トリクロロ酢酸
で固定し、クマシーブリリアントブルーで染色する。

４、フィブリン親和性測定法 コレン（Ｃｏｌｌｅｎ）等の方法［Ｊ、Ｂ、Ｃ，、２５
６゜７０３５　（１９８１））に準じて、下記に示すよ
うに行なう。

フィブリノーゲンを０．０５Ｍベロナール緩衝液（ｐｆ
ｌ　７．７５）に溶解し、該緩衝液で平衡化したりジン
−セファロースカラムに付し、未吸着画分をプラスミノ
ーゲンフリーのフィブリノーゲンとして使用する。水晶
を１．５　ｍｇ／＋＋１となるように調製し、１　ｍｌ
ずつ遠沈チューブ内に分取し、０．５トＣａＣｌ２１０
μｍ及びウシトロンビン２０　ＮＩＨ／ｍｌ　５０μｍ
をそれぞれ添加して攪拌した後に、３７℃で３０分間イ
ンキュベートすることによりフィブリン塊を作成する。

ウロキナーゼ重合体サンプルは、０．０５８ベロナール
緩衝液（ｐＨ７，７５）を添加し、セントリコン（アミ
コン社製）で濃縮透析する。このサンプルを上記のフィ
ブリン壇上に付し、攪拌後に３７℃で１時間振盪しなが
らインキュベートさせた後に１５００　ｒｐｍで３０分
間遠心し、上清を分取する。

次に、残渣中に上記の緩衝液１　ｍｌを添加して洗浄し
、同様に遠心して上清を分取する。更に、２１にＳＣＮ
を含有する上記のベロナール緩衝液１ｍ１を添加し攪拌
した後に４℃で一晩放置し、同様に遠心を行ない上清と
沈渣をそれぞれ分取する。

このようにして得られた上清及び沈渣の活性をフィブリ
ンプレート法及び合成基質法で測定し、フィブリンクロ
ットへの親和性を算出する。尚、比較として、放射性沃
素で標識したウロキナーゼで同様にウロキナーゼ重合体
を調製し、上記の方法でフィブリンクロットへの親和性
をγ−カウンタによる放射活性で求めることもできる。

５、血漿中における安定性の測定法 新鮮ヒト血漿２００μｍとウロキナーゼ重合体サンプル
又はウロキナーゼサンプル１００μｍとを混和し、３７
℃でインキュベートする。経時的に５０μｍ宛サンプす
ングし、上記の活性測定法のｂ項に示した方法でウロキ
ナーゼ活性を測定する。

６、プロテアーゼ（ペプシン）に対する抵抗性測定法 放射性沃素標識ウロキナーゼサンプル及びこれより作製
したウロキナーゼ重合体サンプルをＩＮ−塩酸でｐＨ５
，０になし、０．２５μ＆のペプシンを添加して３７℃
でインキュベートする。３０分後にサンプリングし、上
記の５Ｏ３−ＰＡＧＥにかける。泳動終了後に、２　ｍ
ｍ間隔でゲルをスライスし、γ−カウンタにより放射活
性を測定する。ペプシンを添加しない場合の放射性沃素
標識ウロキナーゼ及びウロキナーゼ本合体の泳動位置の
放射活性と、ペプシンを添加しインキュベートした後の
同一泳動位置の放射活性とを比較してペプシンによる分
解の度合を調べる。

ｌ】１Ｌ」 高分子量ウロキナーゼ（日本ケミカルリサーチ社製）を
蒸留水により透析した後に、凍結乾燥させる。これを約
１．０　ｍｇ／ｌｌ１１となるように０．１ト燐酸緩衝
液（ｐＨ７，５）に溶解させ、この内の１００μｍに０
．０１Ｍベンズアミジンを含有する０、１Ｍ−燐酸緩衝
液（ＰＨ７，５）　１０μｍを添加し、次いで４℃で１
時間反応させる。然かる後に、４０％グリセロール、０
．１％ＳＯ３及び０．１％２−メルカプトエタノールを
含有する２０ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ７，５）１００μｍ
を添加し、３７℃で３００分間反応せる。

これをアルゴンガス雰囲気下にセファデックスＧ−２５
フアインカラム（０，９ｘ　２２ｃｍ）に付し、５ｍＭ
−ベンズアミジンを含有する０、１トドリス塩酸緩衝液
で展開する。得られた最初の２８０ｎｍでの吸光度ピー
ク画分を併せ、次に最終５０μ阿となるように硫酸銅を
添加して５分間反応させた後に、クロラミンＴ　（０，
３ｍｇ／ｍｌ）　１０μｍを添加して再酸化させ、重亜
硫酸ナトリウム（０，５１１１ｇ／ｍｌ）　６μＩを添
加して反応を停止させる。これを、１トＮａＣ１，２Ｍ
−ＫＳＣＮ及び０．１％Ｔｗｅｅｎ　８０を含有する０
、１トドリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，５）で平衡化したセ
ファロースＣＬ−６Ｂカラム（０，９ｘ　２２ｃｍ）に
付し、上記の緩衝液で溶出させた結果は第１図のグラフ
に示される通りであった。　２８０ｎｍの吸光度ピーク
画分、即ち第２０番目のフラクションを。

再びセファロースＣＬ−４Ｂカラム（０，９ｘ　２２ｃ
ｍ）に付し、上記の緩衝液で溶出させれば分子量１００
万のウロキナーゼ重合体が得られる。

このウロキナーゼ重合体は、フィブリンプレート法及び
合成基質法（Ｓ−２４４４）の何れで測定しても、用い
た高分子量ウロキナーゼの約２５％の残存活性を有して
いた。又、フィブリンクロット法によるフィブリン親和
性試験において、このウロキナーゼ重合体は、原料であ
る高分子量ウロキナーゼの約５．５倍のフィブリン親和
性を示した。

試験例 上記の製造例において用いられた原料ウロキナーゼサン
プルと上記の製造例により得られたウロキナーゼ重合体
サンプルとを使用して血漿中における安定性並びにペプ
シン処理に対する抵抗性に関する試験を実施した。血漿
中における安定性試験結果は第２図のグラフに示される
通りであり、ウロキナーゼサンプルではその活性が時間
と共に減少し半減期が約２５分であるに対して、ウロキ
ナーゼ重合体サンプルではその活性が時間と共に一旦急
上昇し、その後に低下して行くが６０分間経過後にも最
初の活性を保持しており、従って原料ウロキナーゼと比
較して本発明によるウロキナーゼ重合体は血漿中での安
定性が極めて高いことが判明した。一方、ペプシン処理
に対する抵抗性試験結果は第３図のグラフに示される通
りであり、３０分経過後の系において、ウロキナーゼサ
ンプルの場合には略完全に分解されているのに対して（
ペプシン濃度１０−”μｇ）、ウロキナーゼ重合体サン
プルの場合には分解を殆ど受けていないことが判明した
。勿論、使用ペプシン量に応じて分解は進むが１本発明
によるウロキナーゼ重合体は原料ウロキナーゼと比較し
てペプシンに対する抵抗性が著しく高いことが判る。

製造例　２ ０．１Ｍ−燐酸緩衝液（ｐＨ７，５）に溶解させた高分
子量ウロキナーゼ（１ｍｇ／耐）１００μｌに、Ｏ，Ｏ
ＩＭ−ベンズアミジンを含有する０、ＩＭ−燐酸緩衝液
（ｐｌ（７，５）　１０μｍを添加した後４℃において
１時間反応させた。次に、４０％グリセロール、０．１
％ＳＯ３及び０．１％　２−メルカプトエタノールを含
有する０、０２Ｍ−燐酸緩衝液（ｐｌ＋　７．５）　１
００μｍを添加して３７°Ｃで３００分間反応せる。こ
れをアルゴンガス雰囲気下にセファデックスＧ−２５フ
アインカラム（０，９ｘ　２２ｃｍ）に付し、　５ｍＭ
−ベンズアミジンを含有する０、１Ｍ−トリス塩酸緩衝
液で溶出させる。

得られた最初の２８０ｎｍの吸光度ピーク画分を分取し
、次に最終５０μ阿となるように硫酸銅を添加して５分
間反応させた後に、タロラミンＴ（０，３ｍｇ＃ｏｌ）
　ｌｏμＬを添加して再酸化し、その後に重亜硫酸ナト
リウム（０，５ｍｇ／ｍｌ）　６μｍを添加して反応を
停止させる。これを、ＩＭ−ＮａＣ１，２１ＫＳＣＮ及
び０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する０、１トドリス塩
酸緩衝液（ｐ＋＋　７．５）により平衡化したセファロ
ースＣＬ−６Ｂカラム（０，９ｘ　２２ｃｍ）に付し、
上記の緩衝液で溶出させる。第２５番目のフラクション
を、再びセファロースＣＬ−６Ｂカラム（０，９ｘ２２
ｃｍ）に付し、上記の緩衝液で溶出させれば分子ｉｔ　
ｓｏ万のウロキナーゼ重合体が得られる。

このウロキナーゼ重合体は、製造例１による分子ｉ　１
００万のウロキナーゼ重合体と同様なウロキナーゼ活性
及びフィブリン親和性を有しており、血漿中における安
定性やペプシン処理に対する抵抗性も既述の試験例にお
けると同様であった。

製造例　３ ０．１１燐酸緩衝液（ｐｌ１７．５）に溶解させた高分
子量ウロキナーゼ（１ｍｇ／ｍｌ）　ｔｏｏ　ｐ　ｌに
０．ＯＩＭ−ベンズアミジンを含有する０、１ト燐酸緩
衝液（ｐｌ１７．５）　１０μｍを添加し１次いで４℃
で１時間反応させる。その後、４０％グリセロール、０
６１％ＳＤＳ及び０．１％　２−メルカプトエタノール
を含有する０、０２Ｍ−燐酸緩衝液（ｐ）ｌ　７．５）
　１００μｍを添加し、３７℃で３００分間反応せる。

これを、アルゴンガス雰囲気下にセファデックスＧ−２
５ファインカラム（０，９ｘ　２２ｃｍ）に付し、５ｍ
Ｍ−ベンズアミジンを含有する０、１トドリス塩ａ緩衝
液で溶出させる。

得られた最初の２８０ｎａの吸光度ピーク画分を分取し
、次に最終５０μＮとなるように硫酸銅を添加して５分
間反応させた後に、クロラミンｒ　（ｏ。

３　ＩＩＩｇ＃ｎｌ）　１０μｍを添加して再酸化させ
、然る後に重亜硫酸ナトリウム（０，５ｍｇ／ｍｌ）　
６μｍを添加して反応を停止させる。これを、ＬＭ−Ｎ
ａＣ１，２Ｍ−ＫＳＣＮ及び０．１％　Ｔｗｅｅｎ　８
０を含有する０、１Ｍ−トリス塩酸緩衝液（Ｐ）ｌ　７
．５）で平衡化したセファロースＣＬ−６Ｂカラム（０
，９ｘ　２２ＣＱｌ）に付し、上記の緩衝液で溶出させ
る。第３２番目のフラクションを、再びセファロースＣ
Ｌ−６Ｂカラム（０，９ｘ　２２ｃ＋ｎ）に付し、上記
の緩衝液で溶出させれば分子量約２０万のウロキナーゼ
重合体が得られる。このウロキナーゼ重合体は、製造例
１による分子量１００万のウロキナーゼ重合体と略同様
のウロキナーゼ活性及びフィブリン親和性を有しており
、血漿中における安定性やペプシン処理に対する低抗性
も既述の試験例におけると同様であった。

製造例　４ 製造例１と同様にして、但し還元試薬として２−メルカ
プトエタノールの代りに下記の還元剤を用いて各種のウ
ロキナーゼ重合体を得た。

ａ）ジチオスレイトール。

ｂ）　２−メルカプトエチルアミン、 Ｃ）チオグリコール酸、 ｄ）ベンゼンチオール及び ｅ）　ｐ−チオクレゾール 得られた各ウロキナーゼ重合体は、何れも製造例１にお
けると同様のセファロースＣＬ−６Ｂカラムによる溶出
パターンを示し且つそのウロキナーゼ活性及びフィブリ
ン親和性並びに血漿中での安定性及びペプシン処理に対
する抵抗性は製造例１−３によるつ℃キナーゼ重合体と
略同様であった。

聚庭孤」 製造例１と同様にして、但し還元したウロキナーゼの再
酸化試薬としてクロラミンＴの代りに下記の酸化剤を用
いて各種のウロキナーゼ重合体を得た。

ａ）グルタチオン、 ｂ）フェリシアニド及び Ｃ）過酸化水素 得られた各ウロキナーゼ重合体は、何れも製造例１−４
によるウロキナーゼ重合体と略同様であった。

返１」［ｊ 製造例１と同様にして、但し還元されたウロキナーゼの
再酸化を、格別の酸化剤を使用せずに、即ち還元ウロキ
ナーゼ溶液を空気中に４℃で２４時間放置することによ
り自然酸化させてウロキナーゼ重合体を得た。

このウロキナーゼ重合体も、製造例１−５によるウロキ
ナーゼ重合体と略同様であった。

製剤例 製造例１で得たウロキナーゼ重合体１０００　ｉＵに適
宜量のアルブミン及びＴｗｅｅｎ　８０を添加混和し、
これに燐酸−ナトリウム１３．２　ｍｇ及びＤ−マンニ
トール３８．５　Ｂを添加し、次いで凍結乾燥させて保
存品とする。この保存品は用時において蒸留水１　ｍｌ
に溶解させることにより注射剤になすことができる。こ
の注射剤はｐＨ７，０±０．５であり、０．９％生理食
塩水に対し約１の浸透圧を有している。

【図面の簡単な説明】

第１図は原料ウロキナーゼを還元し、次いで酸化させて
製造される、本発明によるウロキナーゼ重合体の、セフ
ァロースＣＬ−６Ｂカラムからの溶出パターンを示すグ
ラフ、第２図は本発明によるウロキナーゼ重合体と原料
ウロキナーゼをそれぞれ血漿中でインキュベートし、そ
の安定性につき吸光度を指標として示したグラフ、第３
図は本発明によるウロキナーゼ重合体と原料ウロキナー
ゼをそれぞれペプシン溶液で処理し、その分解程度につ
きラジオアイソトープの取込み量を指標として示したグ
ラフである。 特許出願人　株式会社三和化学研究所 第１図 第２図　　　　　　　第３図 づンキュベー１−雷」（・か）　　　　　　　　　ペプ
シ〉濃度し９）−ウロ″＋↑−を重釣本 −ウロＮ″ｒ−だ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）原料ウロキナーゼを先ず還元し、次いで酸化させ
   ることにより得られたものであることを特徴とする、新
   規なウロキナーゼ重合体。
2. （２）分子量が約２０−２００万であり、フィブリン親
   和性を有していることを特徴とする、特許請求の範囲第
   １項に記載のウロキナーゼ重合体。
3. （３）原料ウロキナーゼを先ず還元し、次いで酸化させ
   ることにより得られた新規なウロキナーゼ重合体を有効
   成分として含有していることを特徴とする、血栓溶解剤
   。