JPS6210228B2 - - Google Patents
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- JPS6210228B2 JPS6210228B2 JP54101029A JP10102979A JPS6210228B2 JP S6210228 B2 JPS6210228 B2 JP S6210228B2 JP 54101029 A JP54101029 A JP 54101029A JP 10102979 A JP10102979 A JP 10102979A JP S6210228 B2 JPS6210228 B2 JP S6210228B2
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description
本発明は一般式()
で示される2−アゼチジノン誘導体に関するもの
であり、式中Rは水素原子、低級アルキル基、シ
クロアルキル基または2−オキソアゼチジニル基
を示し、R′はフエニル基またはチエニル基を示
し、ハロゲンもしくは低級アルキルが置換するこ
とがある。 前記一般式()を有する2−アゼチジノン誘
導体はペニシリン環がその3位と4位の間で開裂
した如き形を示す新規化合物の一群であり、これ
らの化合物は抗菌活性と共にβ−ラクタマーゼ阻
害活性を示すものであり、また以上の活性を示す
化合物の合成中間体でもある。 本発明のアゼチジノン誘導体は、その反応式に
示されるような方法で製造される。 すなわち、4−アシルオキシアゼチジン−2−
オン()とジチオ化合物()を水酸化アルカ
リの存在で反応させ、化合物()を製す。反応
はテトラヒドロフランと水の混合物の如き溶媒中
で、かつ不活性ガス気流中で行なうのが好まし
い。得られる化合物()はRの種類によつては
次に示されるようなE体とZ体の異性体が存在し
得るが、クロマトグラフイー等の通常用いられる
分離方法を用いて容易に分離することができ、
NOE(NMR Nuclear Overhauser Effect)によ
り確認することができる。 本発明のアゼチジノン誘導体は抗菌活性ととも
にβ−ラクタマーゼ阻害活性を示し、ペニシリン
系およびセフアロスポリン系抗生物質と併用する
とき、これらの抗生物質の抗菌作用を増強するこ
とが認められるので、医薬品として有用である。
この作用は、E体およびZ体のいずれでもまたそ
の混合物でも同様に期待できる。これらの化合物
は同様な作用を有する化合物の合成中間体として
も有用である。 次の製造例および黄色ブドウ球菌に対するペニ
シリンGとの相剰作用を示す試験結果を示す。 実施例 1 E−3−〔(2−オキソアゼチジン−4−イル)
チオ〕−3−メチルチオ−1−フエニル−2−
プロペン−1−オン(I−E:R−メチル、
R′−フエニル)の製造 4−アセトキシアゼチジン−2−オン1.29g
(10ミリモル)を水10ml、テトラヒドロフラン3
mlより成る溶媒に溶かし、−5゜に冷却する。こ
れにアルゴン気流下、水酸化ナトリウム0.4g
(10ミリモル)、水8ml、テトラヒドロフラン3ml
より成る溶液に溶かしたメチル3−ヒドロキシジ
チオシンナメート2.1g(10ミリモル)を10分間
で滴下する。これを同温度にて10分間撹拌したの
ち、室温にもどし、酢酸エチル300mlで抽出し、
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下濃縮する。得られた半結晶性物質をク
ロロホルム10mlに加熱して溶かし、これに酢酸エ
チル15mlを加えて冷却すると、融点143〜146℃の
淡黄色結晶が析出する。収量1.75g。 このものの物性値は以下の通りである。 元素分析値 C13H13NO2S2(分子量279.39)とし
て 計算値(%) C 55.88、H 4.70、N 5.01 実測値(%) C 55.68、H 4.62、N 5.01 紫外部吸収スペクトル λジオキサンnax(nm) 338(log ε 4.23)、 266(log ε 3.96) 赤外部吸収スペクトル νCHCl3 nax(cm-1) 1785 核磁気共鳴スペクトル δDMSO-d6〔( )内は結
合定数:Hz〕 2.48(S、3H)、 3.08〔oct.1H(2、2、15)〕、 3.64〔oct.1H(2、5、15)〕、 5.57〔q、1H(2、5)〕、 6.94(S、1H)、 7.4〜8.1(m、5H)、 9.14(br S、1H) 実施例 2 Z−3−〔(2−オキソアゼチジン−4−イル)
チオ〕−3−メチルチオ−1−フエニル−2−
プロペン−1−オン(I−Z:R=メチル、
R′=フエニル)の製造 実施例1の方法によつて製造したE体を除いた
母液を減圧下濃縮し、得られた油状物質を30gの
シリカゲル(メルク社製Kieselgel 60)を充填し
た直径3cmの円型カラムにチヤージし、カラムク
ロマトグラフイーによる精製を行なう。クロロホ
ルム:アセトン(容量比9:1)からなる混合溶
媒で溶出を行なう。溶出液は各5mlずつ分取を行
ない、分画番号25から31のフラクシヨンを集め、
溶媒を減圧下留去する。得られた粗結晶をクロロ
ホルム:酢酸エチル(容量比1:1)より再結晶
すると、融点124〜125℃の淡黄色結晶を得る。収
量555mg。 このものの物性値は以下の通りである。 元素分析値 C13H13NO2S2(分子量279.39)とし
て 計算値(%) C 55.88、H 4.70、N 5.01 実測値(%) C 55.74、H 4.71、N 4.98 紫外部吸収スペクトル λジオキサンnax(nm) 331(log ε 4.27)、 275(log ε 3.90)、 262(log ε 3.93) 赤外部吸収スペクトル νCHCl3 nax(cm-1) 1779 核磁気共鳴スペクトル δDMSO-d6〔( )内は結
合定数:Hz〕 2.70(S、3H)、 2.94〔oct.1H(2、2、15)〕、 3.52〔oct.1H(2、5、15)〕、 5.33〔q、1H(2、5)〕、 6.94(S、1H)、 7.4〜8.1(m、5H)、 8.78(brS、1H) 実施例 3 E−3−〔(2−オキソアゼチジン−4−イル)
チオ〕−3−メチルチオ−1−(2−チエニル)
−2−プロペン−1−オン(I−E:R=メチ
ル、R′=2−チエニル)の製造 4−アセトキシアゼチジン−2−オン1.29g
(10ミリモル)を、水10ml、テトラヒドロフラン
3mlより成る溶媒に溶かし、−5゜に冷却する。
これにアルゴン気流下水酸化ナトリウム0.4g
(10ミリモル)、水8ml、テトラヒドロフラン3ml
よりなる溶液に溶かしたメチル3−ヒドロキシ−
3−(2−チエニル)−ジチオアクリレート2.16g
(10ミリモル)を10分間で滴下する。これを同温
度にて10分間撹拌したのち、室温にもどし、酢酸
エチル300mlで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、減圧下濃縮する。得ら
れた半結晶性物質をクロロホルム10mlに加熱して
溶かし、これを酢酸エチル15mlを加えて冷却する
と融点129〜130℃の淡黄色結晶が析出する。収量
2.05g。 このものの物性値は以下の通りである。 元素分析値 C11H11NO2S3(分子量285.41)とし
て 計算値(%) C 46.29、H 3.89、N 4.91 実測値(%) C 46.31、H 3.95、N 4.79 紫外部吸収スペクトル λジオキサンnax(nm) 350(log ε 4.39)、 274(log ε 4.10) 赤外部吸収スペクトル νCHCl3 nax(cm-1) 1785 核磁気共鳴スペクトル δDMSO-d6〔( )内は結
合定数〕 2.48(S、3H)、 3.04〔oct.1H(1、2、15)〕、 3.60〔oct.1H(2、5、15)〕、 5.51〔q、1H(2、5)〕、 6.82(S、1H)、 7.1〜8.05(m、3H)、 9.12(brS、1H) 実施例 4 Z−3−〔(2−オキソアゼチジン−4−イル)
チオ〕−3−メチルチオ−1−(2−チエニル)
−2−プロペン−1−オン(I−Z:R−メチ
ル、R′=2−チエニル)の製造 実施例3の方法によつて製造したE体を除いた
母液を減圧濃縮し、得られた油状物質を30gのシ
リカゲル(メルクシリカゲル Kieselgel 60)を
充填した直径3cmの円型カラムにチヤージし、カ
ラムクロマトグラフイーによる精製を行なう。ク
ロロホルム:アセトン(容量比9:1)からなる
混合溶媒で溶出を行なう。溶出液は各5mlずつ分
取を行ない、分画番号28から35のフラクシヨンを
集め、溶媒を減圧下留去する。得られた粗結晶
を、クロロホルム酢酸エチル(容量比1:1)よ
り再結晶すると、融点130〜131℃の淡黄色結晶を
得る。収量430mg。 このものの物性値は以下の通りである。 元素分析値 C11H11NO2S3(分子量285.41)とし
て 計算値(%) C 46.29、H 3.89、N 4.91 実測値(%) C 46.09、H 3.85、N 4.77 紫外部吸収スペクトル λジオキサンnax(nm) 345(log ε 4.61)、 275(log ε 3.90) 赤外部吸収スペクトル νCHCl3 nax(cm-1) 1779 核磁気共鳴スペクトル δDMSO-d6〔( )内は結
合定数:Hz〕 2.68(S、3H)、 2.92〔oct.1H(1、2、15)〕、 3.48〔oct.1H(2、4.5、15)〕、 5.32〔q、1H(2、4.5)〕、 6.84(S、1H)、 7.11〜8.1(m、3H)、 8.78(brS、1H) 同様にして得た化合物を次表に示す。
であり、式中Rは水素原子、低級アルキル基、シ
クロアルキル基または2−オキソアゼチジニル基
を示し、R′はフエニル基またはチエニル基を示
し、ハロゲンもしくは低級アルキルが置換するこ
とがある。 前記一般式()を有する2−アゼチジノン誘
導体はペニシリン環がその3位と4位の間で開裂
した如き形を示す新規化合物の一群であり、これ
らの化合物は抗菌活性と共にβ−ラクタマーゼ阻
害活性を示すものであり、また以上の活性を示す
化合物の合成中間体でもある。 本発明のアゼチジノン誘導体は、その反応式に
示されるような方法で製造される。 すなわち、4−アシルオキシアゼチジン−2−
オン()とジチオ化合物()を水酸化アルカ
リの存在で反応させ、化合物()を製す。反応
はテトラヒドロフランと水の混合物の如き溶媒中
で、かつ不活性ガス気流中で行なうのが好まし
い。得られる化合物()はRの種類によつては
次に示されるようなE体とZ体の異性体が存在し
得るが、クロマトグラフイー等の通常用いられる
分離方法を用いて容易に分離することができ、
NOE(NMR Nuclear Overhauser Effect)によ
り確認することができる。 本発明のアゼチジノン誘導体は抗菌活性ととも
にβ−ラクタマーゼ阻害活性を示し、ペニシリン
系およびセフアロスポリン系抗生物質と併用する
とき、これらの抗生物質の抗菌作用を増強するこ
とが認められるので、医薬品として有用である。
この作用は、E体およびZ体のいずれでもまたそ
の混合物でも同様に期待できる。これらの化合物
は同様な作用を有する化合物の合成中間体として
も有用である。 次の製造例および黄色ブドウ球菌に対するペニ
シリンGとの相剰作用を示す試験結果を示す。 実施例 1 E−3−〔(2−オキソアゼチジン−4−イル)
チオ〕−3−メチルチオ−1−フエニル−2−
プロペン−1−オン(I−E:R−メチル、
R′−フエニル)の製造 4−アセトキシアゼチジン−2−オン1.29g
(10ミリモル)を水10ml、テトラヒドロフラン3
mlより成る溶媒に溶かし、−5゜に冷却する。こ
れにアルゴン気流下、水酸化ナトリウム0.4g
(10ミリモル)、水8ml、テトラヒドロフラン3ml
より成る溶液に溶かしたメチル3−ヒドロキシジ
チオシンナメート2.1g(10ミリモル)を10分間
で滴下する。これを同温度にて10分間撹拌したの
ち、室温にもどし、酢酸エチル300mlで抽出し、
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下濃縮する。得られた半結晶性物質をク
ロロホルム10mlに加熱して溶かし、これに酢酸エ
チル15mlを加えて冷却すると、融点143〜146℃の
淡黄色結晶が析出する。収量1.75g。 このものの物性値は以下の通りである。 元素分析値 C13H13NO2S2(分子量279.39)とし
て 計算値(%) C 55.88、H 4.70、N 5.01 実測値(%) C 55.68、H 4.62、N 5.01 紫外部吸収スペクトル λジオキサンnax(nm) 338(log ε 4.23)、 266(log ε 3.96) 赤外部吸収スペクトル νCHCl3 nax(cm-1) 1785 核磁気共鳴スペクトル δDMSO-d6〔( )内は結
合定数:Hz〕 2.48(S、3H)、 3.08〔oct.1H(2、2、15)〕、 3.64〔oct.1H(2、5、15)〕、 5.57〔q、1H(2、5)〕、 6.94(S、1H)、 7.4〜8.1(m、5H)、 9.14(br S、1H) 実施例 2 Z−3−〔(2−オキソアゼチジン−4−イル)
チオ〕−3−メチルチオ−1−フエニル−2−
プロペン−1−オン(I−Z:R=メチル、
R′=フエニル)の製造 実施例1の方法によつて製造したE体を除いた
母液を減圧下濃縮し、得られた油状物質を30gの
シリカゲル(メルク社製Kieselgel 60)を充填し
た直径3cmの円型カラムにチヤージし、カラムク
ロマトグラフイーによる精製を行なう。クロロホ
ルム:アセトン(容量比9:1)からなる混合溶
媒で溶出を行なう。溶出液は各5mlずつ分取を行
ない、分画番号25から31のフラクシヨンを集め、
溶媒を減圧下留去する。得られた粗結晶をクロロ
ホルム:酢酸エチル(容量比1:1)より再結晶
すると、融点124〜125℃の淡黄色結晶を得る。収
量555mg。 このものの物性値は以下の通りである。 元素分析値 C13H13NO2S2(分子量279.39)とし
て 計算値(%) C 55.88、H 4.70、N 5.01 実測値(%) C 55.74、H 4.71、N 4.98 紫外部吸収スペクトル λジオキサンnax(nm) 331(log ε 4.27)、 275(log ε 3.90)、 262(log ε 3.93) 赤外部吸収スペクトル νCHCl3 nax(cm-1) 1779 核磁気共鳴スペクトル δDMSO-d6〔( )内は結
合定数:Hz〕 2.70(S、3H)、 2.94〔oct.1H(2、2、15)〕、 3.52〔oct.1H(2、5、15)〕、 5.33〔q、1H(2、5)〕、 6.94(S、1H)、 7.4〜8.1(m、5H)、 8.78(brS、1H) 実施例 3 E−3−〔(2−オキソアゼチジン−4−イル)
チオ〕−3−メチルチオ−1−(2−チエニル)
−2−プロペン−1−オン(I−E:R=メチ
ル、R′=2−チエニル)の製造 4−アセトキシアゼチジン−2−オン1.29g
(10ミリモル)を、水10ml、テトラヒドロフラン
3mlより成る溶媒に溶かし、−5゜に冷却する。
これにアルゴン気流下水酸化ナトリウム0.4g
(10ミリモル)、水8ml、テトラヒドロフラン3ml
よりなる溶液に溶かしたメチル3−ヒドロキシ−
3−(2−チエニル)−ジチオアクリレート2.16g
(10ミリモル)を10分間で滴下する。これを同温
度にて10分間撹拌したのち、室温にもどし、酢酸
エチル300mlで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、減圧下濃縮する。得ら
れた半結晶性物質をクロロホルム10mlに加熱して
溶かし、これを酢酸エチル15mlを加えて冷却する
と融点129〜130℃の淡黄色結晶が析出する。収量
2.05g。 このものの物性値は以下の通りである。 元素分析値 C11H11NO2S3(分子量285.41)とし
て 計算値(%) C 46.29、H 3.89、N 4.91 実測値(%) C 46.31、H 3.95、N 4.79 紫外部吸収スペクトル λジオキサンnax(nm) 350(log ε 4.39)、 274(log ε 4.10) 赤外部吸収スペクトル νCHCl3 nax(cm-1) 1785 核磁気共鳴スペクトル δDMSO-d6〔( )内は結
合定数〕 2.48(S、3H)、 3.04〔oct.1H(1、2、15)〕、 3.60〔oct.1H(2、5、15)〕、 5.51〔q、1H(2、5)〕、 6.82(S、1H)、 7.1〜8.05(m、3H)、 9.12(brS、1H) 実施例 4 Z−3−〔(2−オキソアゼチジン−4−イル)
チオ〕−3−メチルチオ−1−(2−チエニル)
−2−プロペン−1−オン(I−Z:R−メチ
ル、R′=2−チエニル)の製造 実施例3の方法によつて製造したE体を除いた
母液を減圧濃縮し、得られた油状物質を30gのシ
リカゲル(メルクシリカゲル Kieselgel 60)を
充填した直径3cmの円型カラムにチヤージし、カ
ラムクロマトグラフイーによる精製を行なう。ク
ロロホルム:アセトン(容量比9:1)からなる
混合溶媒で溶出を行なう。溶出液は各5mlずつ分
取を行ない、分画番号28から35のフラクシヨンを
集め、溶媒を減圧下留去する。得られた粗結晶
を、クロロホルム酢酸エチル(容量比1:1)よ
り再結晶すると、融点130〜131℃の淡黄色結晶を
得る。収量430mg。 このものの物性値は以下の通りである。 元素分析値 C11H11NO2S3(分子量285.41)とし
て 計算値(%) C 46.29、H 3.89、N 4.91 実測値(%) C 46.09、H 3.85、N 4.77 紫外部吸収スペクトル λジオキサンnax(nm) 345(log ε 4.61)、 275(log ε 3.90) 赤外部吸収スペクトル νCHCl3 nax(cm-1) 1779 核磁気共鳴スペクトル δDMSO-d6〔( )内は結
合定数:Hz〕 2.68(S、3H)、 2.92〔oct.1H(1、2、15)〕、 3.48〔oct.1H(2、4.5、15)〕、 5.32〔q、1H(2、4.5)〕、 6.84(S、1H)、 7.11〜8.1(m、3H)、 8.78(brS、1H) 同様にして得た化合物を次表に示す。
【表】
ペニシリン耐性黄色ブドウ状球菌に対するペニ
シリンGとの相乗作用 (1) ペニシリンG含有(100μg/ml)寒天培地
上に形成される発育阻止円径(mm)
シリンGとの相乗作用 (1) ペニシリンG含有(100μg/ml)寒天培地
上に形成される発育阻止円径(mm)
【表】
各化合物は寒天中の小孔(径5.0mm)に1000
μg/mlの水溶液として添加。 (2) ペニシリンGの最小発育阻止濃度(μg/
ml)に対する効果
μg/mlの水溶液として添加。 (2) ペニシリンGの最小発育阻止濃度(μg/
ml)に対する効果
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 で表わされる2−アゼチジノン誘導体。ただし、
Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
基または2−オキソアゼチジニル基を示し、
R′はフエニル基またはチエニル基を示し、ハロ
ゲンもしくは低級アルキルが置換することがあ
る。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10102979A JPS5625154A (en) | 1979-08-08 | 1979-08-08 | Azetidinone derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10102979A JPS5625154A (en) | 1979-08-08 | 1979-08-08 | Azetidinone derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5625154A JPS5625154A (en) | 1981-03-10 |
JPS6210228B2 true JPS6210228B2 (ja) | 1987-03-05 |
Family
ID=14289747
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10102979A Granted JPS5625154A (en) | 1979-08-08 | 1979-08-08 | Azetidinone derivative |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5625154A (ja) |
-
1979
- 1979-08-08 JP JP10102979A patent/JPS5625154A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5625154A (en) | 1981-03-10 |
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