JPS6173650A - ポリウレタン血管補綴物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はポリウレタンのｌＩ［Ｌ管抽啜物に関し、更に
詳しくいうと、小口径の人工血管として実用さ従来の技
術 従来、人工血管としてはポリエチレンテレフタレートを
素材とし、これを紡糸した、いわゆるポリエステル系を
編織してチューブ状としごれに蛇腹状のひだをつけてキ
ンク現象（屈曲によって折れる現象）を防止したものや
ポリテトラフルオロエチレンをチューブ状に成形し、こ
れを特殊な条件下で延伸してフィブリル化（微細な繊維
状１１１４ＪΔ化）したものが用いられて来た。これら
を代用血管ないし血管補綴に用いろとｉ、Ｉ、７造かｎ
゛孔化れているため、このすきまに細胞が浸入し内皮細
胞が生長して生体化してやくことを利用したものである
。

本発明が解決しようとする問題点 従来のポリエステル繊維による血管補綴物やポリ四弗化
エチレン樹脂によるフィブリル化チューフは生体にｆ多
植するとまず血液に接触する内表面に凝血が生じこの上
に細胞が増殖して内皮膜を形成して抗血栓性の内膜とな
る。このようになってはしめて生体代用物としての役割
を果たすのであるが、最初に生成する凝血層の厚さは１
＋ｎｍにも達し、又内皮膜が形成れたのちも内皮膜の肥
厚が経時的にみられる。

このため血管として用いられたときは内口径の狭窄が生
じ実用的には内ロ径６ｍｍ以下のものは使用不可といわ
れている。実際に安心して用いられる人工血管は、現行
の性能では内口径１０ｍｍ以上のものであって内口径１
０ｍｍ〜６ｍｍのものは経時的に次第に内口径が挟まり
３年後の開存率は６０〜７０％といわれている。現状で
は内ロ径６ｍｍ以下の人工血管では長期開存性がよくな
く殊に４ｍｍ以下のもので実用に供せうるちのは存在し
ない。

冠動脈狭窄のための心不全をおこず患者を政うために行
われる冠動脈バイパス手術には自己の伏在静脈を摘出し
て、これを利用し′ζいるが人によってはこの伏在静脈
も使えない場合がある。

このような場合その人は手術不能となって救命すること
が出来ない。又幸運にも自己の伏在静脈を摘出利用して
この冠状バイパス手術に成功してもこの摘出静脈の開存
率は５年後に６０〜７０％といわれており、３０〜４０
９その人は５年後に再手術を受けな（ではならないが最
早利用出来る静脈がないので、この場合も死をまつたけ
となる。

このような人々を救命するためには内口径３ｍｍないし
４ｍｍの人工血管が必要であるが、世界の研究開発者の
１０余年に亘る開発努力にもかかわらず小口径人工血管
の成功例はない。

この不成功の問題はいずれも移植人工血管の閉塞である
がこの閉塞の原因に、凝血による閉塞、吻合部に生じる
パヌス（生長肉塊）によるものとがある。

問題を解決するだめの手段 従来人工血管の血管補綴物として用いられているものは
布状物の表面を多孔化し、ここにまず血栓層をつくらせ
、この血栓層の上に内皮細胞を増殖させて生体化するが
血栓層の厚さの増大や内皮細胞１漠の肥大が原因で人工
血管の内口径を狭窄ないし閉塞する。又吻合部にパヌス
を生しることが多く殊に小口径の血管に吻合すると吻合
技術によってこのパヌスの生長が屡々みられ、一層の生
体適合性の向上が要求されている。一方人工心臓用の素
材として注目を集めているポリウレタンは、非常に血液
適合性かあることがわかって来ておりパヌスの生成も少
ないが、内口径が４１以下のチューブの通常のポリウレ
タンチューブを代用血管として移植するとやはり短時間
の凝血によって閉塞する。又経時的にカルシウムが表面
に沈着するいわゆるカルシフィケーション（石灰化）が
おこり、ここに血栓が生長するなど実用化を妨げる問題
点を蔵している。

本発明者は、ポリウレタンのチューブ状にした成形物あ
るいはポリウレタンのフィルム状のものを人工血管ある
いは心臓用パンチとして雑種住人に移植してみたが矢張
り血栓生成の問題をさけることが出来ないことを知った
。

そこで本発明者は本来他物質より生体母台性に優れてい
るポリウレタンが、実は血小板の吸着匹が少なく、この
ために生体化がおくれるのが原因であると考えポリウレ
タンの生体適合性によって、前記吻合部のパヌスの発生
を聞え、これに更にη二体化促進の機能を付与すれば、
小口径の人工血管としても又血管や心臓の補綴物のパ／
チ（つぎ布）として実用化出来るのではないかとの考え
に基づき、このポリウレタンの表面に内細胞の浸入、増
殖に適するように微細な孔を開けることを＠想した。そ
して実際にこの微細孔は生体化のために血液中やその他
からの細胞の浸入や増殖に寄与し血栓の生成やカルシウ
ム沈着を防ぎうろことを見出したのである。

孔の大きさは１０μ〜０．００１　／Ｚの間で用いられ
、好ましくは数μ〜０．０１μである。０．０１μより
小さいと細胞が浸入しにくく生体化がお（れ、１０μよ
り大きいとその孔に血液がたまって血栓を生じたり、機
械的強度が低下する。ポリウレタンにこのような微細な
多孔性を付与する方法は次のようである。第１の方法は
ポリウレタン成形物の表面処理である。ポリウレタン成
形物の多孔化しようとする表面に、塩をとかしたジメチ
ルアセトアミド、ジメチルホルムアミド溶液を、たとえ
ば塗布又は浸漬、噴霧などの手段で接触させる。ジメチ
ルアセトアミドやジメチルボルムアミドは相当型の塩を
溶解することが出来、しかもポリウレタンの溶媒でもあ
るので、ポリウレタンの表面は、溶媒作用により膨潤す
る。この膨潤作用を有する溶媒に塩が溶は込んでいるの
でポリウレタンの膨潤した組織に相当量の塩が浸入する
。この状態でポリウレタン成形物を一旦乾燥したのち水
又は希酸で充分洗浄すると、ポリウレタン成形物の内部
に均一に微細に分散して埋め込まれた塩が抽出され、そ
の抽出後の成形物は微細な多孔構造となるのである。

人工血管内への内皮細胞の生長は、（１）吻合部より移
植血管の内部へ、（２）血液より移植血管補綴物の表面
へ、（３）移植血管の外壁から血管１１１自５Ｉ物の壁
を通って内部へ、の３過程あるが、上述の方法ではポリ
ウレタン人工血、′１に接触面を多孔化出来ても、（３
）に述べた移植血管外壁から移植血管壁を通って内部へ
細胞が浸入する貫通型の孔をつくることが出来ない。こ
のようなことを可能にするには多孔の孔が血管補綴物、
たとえは人工血管の内部より外部へ貫通しているごとが
必要である。

ポリウレタンのチューブ内面より外面に工１１って、Ｎ
通したミクロの多孔を存すると、小口径人工血管におい
ての開存率が著しく向上することを本発明者は見出した
。

ポリウレタン製のバッチなどの血■補綴物の一方の面よ
り他方の面へ、あるいは人工血管の内面より外面に貫通
した多孔性を付りすするには、ポリウレタンをジメチル
ホルムアミド又はジメチルアセトアミドにとかし、この
ン容媒にＩ甚をｌ容ｈ・γし、この含塩ポリウレタン溶
液からフィルム状やチューブ状に成形して、乾燥後水や
希酸で塩を洗い出すとよい。この場合塩は全膜厚内に略
均−に超微細状態に分散して存在するので、水または希
酸で抽出すると一方の面より他方の面に、人工血管の場
合、内面より外面に貫通した多孔性を与えることが出来
る。

この多孔性付与に用いる塩は水又は希酸で抽出出来るよ
う水または希酸で熔けるものでなければならない。又希
酸と接触すると炭酸ガスを放出しつつ熔けるような塩、
たとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウムなどを用いてもよい。本発明に用いられる塩の
代表例としてたとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム、
塩化リチウム、塩化亜鉛、チオシアン酸ナトリウム、塩
化アンモニウムなどがあり、水溶■性の無機塩を汎く用
いることで出来る。又酢酸ナトリウム、モノクロル酢酸
ナトリウム、酢酸アンモニウム、ナトリウムフェノラー
トなどの有機酸の塩を用いることが出来る。

抽出に用いる希酸の例としては酢酸水溶液、希塩酸など
が好ましく用いられる。また希酸を用いて抽出するとき
炭酸ガスを放出する炭酸カルシウムや炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムを用いると、塩を抽出して出来た孔
がおたがいに発生炭酸ガスによって連通ずるようになり
、細胞が容易に浸入する通路が出来て好ましい。

本発明に用いられるポリウレタンにはポリエーテル系の
セグメントポリウレタンまたはセグメントポリウレタン
ウレアが用いられ、このポリウレタンのポリエーテルセ
グメントを構成するポリエーテルとしてはポリテトラメ
チレンオキシド、ポリアルキレンオキシド（１旦しアル
キレンの炭素数は２及び／又は３）が好ましく、ポリア
ルキレンオキシドの具体例としてポリエチレンオキシド
、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドープロピ
レンオギシド共重合体又はプロ、り共重合体が用いられ
る。

父親水性と力学的特性を兼ねそなえた同−王１１“１中
にポリテトラメチレンオキンドセグメントとボリアルキ
レンオキシド（但しアルキレンの炭素数は２及び／又は
３）を含むポリウレタンを用いてもよい。このポリウレ
タンは抗血栓性、生体適合性に群を抜いて借れており、
本発明者の見出した新しいタイプの生体適合性のよいポ
リウレタンである。

ポリウレタンの合成は、両末端水Ｈ１の上述のポリエー
テルを４．４′−ジフェニルメタンジイソシアネート、
トルイジンジイソシアネ−１・、４，４′−シシクロヘ
キシルメタンジイソシア不−トなど公知のポリウレタン
合成に用いるジイソシアネートと反応させて末端イソシ
アネートのプレポリマーをつくり、これをエチレンジア
ミン、プロピレンジアミン、テトラメチレンシアミンな
どのジアミンやエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ブタンジオールのようなジオールで鎖延長する常
法を用いて合成してもよい。

ポリウレタン補綴物の成形は溶液よりの流延、ディッピ
ング法や千ノブよりの押し出し方法によって行うことが
出来る。

作用 本発明の方法で成形した微多孔性のポリウレタンの血管
補綴物は本来のポリウレタンのエラストマーとしての弾
性を何し、これは人工心臓の病巣を置換するバッチとし
て用いたとき拍動に伴って自然心とともに極く自然に弾
性的に動くので、心機能をそこのうことなく充分りこ補
綴物としての没；９１を果たし、表面にある微細孔の効
果でそこに内皮細胞が生育し、自然に生体化する。−置
体体化すると最早カルシフィケーンヨン等の不合理な現
象が発生しない。

又人工血管として用いたときは本来の生体適合性のため
縫合部にパヌスが生しない上、多孔性のために生体化が
早く、又適度の弾性があるので治癒に伴う組織の収縮に
も充分に対応出来、このため３ｍｍ、２ｍｍの小口径血
管として長時間閉塞をおこさないことが明らかになり、
小口径人工血管へのひとつの道を開いたものである。

実施例１ ポリエーテル系のセグメントポリウレタンエステ刈　（
米国グツドリッチ社製）をテトラヒドロフラン−ジオキ
サン混合溶媒（２：　１）にとかし１２％溶液とした。

このニステンＱはソフトセグメントを構成するポリエー
テル部はポリテトラメチレンオキシドであり、ブタンジ
オールを鎖延長剤として用いたポリウレタンである。こ
の溶液よりガラス板上に流延して、溶媒を藩発させ、フ
ィルムをつくった。フィルムの厚さは０．５　ｍｍであ
った。又この溶）夜中に外径３闘、＝１ｍｍのステンレ
スの断面円形の棒を浸漬し、ひき続いて乾燥する操作を
くり返し、夫々厚みが０．８　ｍｍ、０．７　ｍｍのチ
ューブをつくった。

実施例２ 別にジメチルアセトアミドを５０℃に温め、これに塩化
ナトリウムを飽和するまでとかした。このｌ８液を（八
）？８液とする。

又ジメチルアセトアミドに塩化カリウムを同じく飽和す
るまでとかし、この？容ン夜を（Ｂ）ン容？（ｌとした
。

別にジメチルアセトアミドに、酢酸ナトリウムをとかし
、同じくこの？８液を（Ｃ）溶液とした。

以上の溶液を用いて実施例１でつくったフィルムを以下
のように処理した。すなわち、フィル１１の片面をはけ
で（八））容Ｙ夜でぬりつけ？容を夜がほぼフィルム表
面から、フィルムの内部に吸収されると再びはけでぬり
つけ、合計３面ぬりつけて乾燥した。このフィルムを巨
２）−ａとする。

別の実施例１のフィルムを今度は（Ｂ））客演を用いて
、今度はフィルムの両面を処理した。同様にもう１枚の
フィルムを（Ｃ）　溶液を用いて両面の処理を行った。

これらのフィルムを夫々ｒ（２）−ｂ、ｆ　（２）−ｃ
とする。このフィルｌ、ｆ（２）−ａ、　ｆ（２Ｌｂ、
ｆ　（２）−ｃを夫々に充分に乾燥したのら、イオン交
換水で充分に洗浄した。この燥作によってフィルムの処
理表面に微細な穴が開き、このため、透明のフィルムは
白化した。

実施例３ 実施例１でつくった内径３ｍｍ、　４ｍＩｎのチューブ
の中空部に実施例２の（Ａ）　？８液を満たし、５分後
この溶ン皮を除いてそのまま、７乞燥した。

同じような内径３ｍｍ、４ｍｍのチューブの中空部に（
Ｂ）　’＜８液、（Ｃ）溶液を夫々溝たし、１分後この
溶液を除き、一旦乾燥したのぢ、今度は同種の）客演で
チューブの外壁をぬらし外壁部を膨潤させ、再び乾燥し
た。これらのチューブを４−０℃の流水の中に一昼夜浸
漬してチューブ内に含まれる塩を除いた。

この操作によってポリウレタンのチューブの内面あるい
は外面に微細な多孔を生した表面多孔のポリウレタンチ
ューブが出来た。これらのチューブを夫々ｔ（２）−ａ
、　ｔ（２）−ｂ、　ｔ（２Ｌｃとした。

実施例４ ポリエーテル系のセグメントポリウレタンを調製した。

ポリエーテルとして分子１ｔｓｏｏのポリテトラメチレ
ングリコールを用い、これと４．４′−ジフェニルメタ
ンジイソシアネートを反応させ末端イソシアネート基の
プレポリマーとし、これをエチレンジアミンで鎖延長し
たもので、重量平均分子量は３６０００であった。

これをジメチルアセトアミド−メタノールで３回再沈殿
して精製した。

この精製したポリウレタンを、ｊ　２　／１０の塩化カ
リウムを加えて加熱溶解したシフ）〜ｙ−ルホルムアミ
ドに溶解して１６重量％の７ノ：；度Ｇこした。この溶
液を（Ｄ））容ン皮とする。

この２８７反をガラス十反上に流延してン容媒を蒸発さ
せてフィルムをつ（り真室で充分乾燥させた。このフィ
ルムを４５℃の熱水で抽出するとフィルム中にミクロに
分散して存在する塩化カリウムが抽出されてミクロの微
］しが生成する。

このフィルムをフィルムｆ　（４）−ｄとした。

父上記溶液に直径３ｍｍと４ｍｍの円筒状ステンレスの
棒を浸漬し、これをゆるやかに垂直にとり出し５分間放
置して溶媒を蒸発させ、又浸漬−乾燥。

をくり返し、これを１０回くり返してステンレス上にフ
ィルムを形成させたのら、これを乾燥して、チューブ状
に成形した。これを流水中で一昼夜抽出してチューブ内
に存在する塩を抽出するとチューブの壁に内面から外面
にわたって微孔が生じた。

このチューブをｆ（４）−ｄとする。

実施例５ ポリテトラメチレンオギシドブロノクとポリエチレンオ
キシドブロノクを同−主鎖中に含むセグメントポリウレ
タンを調製した。このポリウレタン中のポリテトラメチ
レンオキンドとポリエチレンオキシドの比は８：２（重
量比）である。

このポリウレタンの合成には上記ポリエーテルの両末端
の水酸基に４．ｌＩ′−ジフェニルメタンジイソシアネ
ートを反応させて更にプロピレンジアミンで鎖延長した
ものである。

ジメチルホルムアミド１００部に２５部の、ボールミル
で微細化した炭酸カルシウムを加え、攪拌下に８０℃で
溶解した。一部不溶であったが均一なｙヒ、濁状態であ
る。この）客演に上記のセグメントポリウレタンをｌ容
解し、１３％の溶７夜とした。

この？容ン１芝を５−　（Ｅ）　　とする。

この／８液をガラス板上に流延して常法によってフィル
ムをつくった。このフィルムをｆ　（５）−ｅとする。

又この溶液中に実施例１と同１、【ステンレス上丸棒を
用いて浸漬−乾燥を（り返してナユーフ状の成形物とし
た。このチューブをＬ（５Ｌｅとずろ。

このフィルムｆ（５）−ｅ及びチューブＬ　（５）　Ｊ
を、酢酸水溶液を用いて組織内に存〆［ず・几炭般カル
シウムを抽出した。この操作によって該）４）Ｌｉ１．
及びチューブにｎりを貫通する微細な多孔を形成出来た
。

実施例６ 実施例２．４．５で得た微多孔性フィルムｆ（２）−ａ
、　ｆ　（２）　−ｂ、　ｆ　（２）　−ｃ、　ｆ　（
４）−ｄ、ｆ（５）−ｅを心臓バッチとし、犬の心房の
一部を切りとってバッチを）ｉＴ合し、−ケ月経過後に
この大を犠牲にして心臓を開いてみると、いづれも血栓
は付７１−ｕず内皮１１１１１ａが生育していた。

一方、本発明の多孔化処理をとらない比■咬すンプルで
はバッチに血栓の付着がみとめられた。

実施例７ 実施例３．４．５で作製した４ｍｍ、３ｍｍのチューブ
ｔ（３）−ａ、　ｔ（３）−ｂ、　ｔ（３）−ｃ、　ｔ
（＝ｌ）−ｄ、　ｔ（５）−ｅを雑種成犬の大腿動脈に
端一端１１１合で移植した。

３ケ月経過後、本発明のものはいずれも３ケ月間開存し
ていた。

一方比較例として本発明のｉ、；、！、多孔化処理をし
ないものを同様に１多植したところいつ相もｌ　’ｒ月
以内に口径の狭窄ないし閉塞かμ！ら１１．た。

発明の効果 ポリウレタン製の血管補綴物を（最多花代することによ
り、本来の生体適合性に加えて、内皮膜生成の促進効果
が１ｉｎ著にめとめらＦ＋、、＋ｌｉ管代用物として用
いるときに小口径でありながら移植後の開存性に優れる
ことが立証された。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）ポリエーテル系のセグメントポリウレタンの血管
   補綴物であつて、その少なくとも血液に接する面が多孔
   構造を有することを特徴とする血管補綴物。
2. （２）ポリエーテル系のセグメントポリウレタンの血管
   補綴物であつて、一方の面から他の面に連通した多孔構
   造を有することを特徴とする血管補綴物。
3. （３）ポリエーテル系のセグメントポリウレタンのフィ
   ルム状又はチューブ状成形物の表面の少なくとも一部を
   、塩を含有するジメチルホルムアミド又はジメチルアセ
   トアミドに接触膨潤させたのら、水又は希酸溶液で処理
   することを特徴とする多孔性血管補綴物の製造方法。
4. （４）塩を含有するジメチルホルムアミド又はジメチル
   アセトアミドにポリエーテル系のセグメントポリウレタ
   ンを溶解し、この溶液から成形したフィルム状またはチ
   ューブ状の成形物を、水又は希酸で処理することを特徴
   とするポリウレタン血管補綴物の製造方法。