JPS6160837B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6160837B2
JPS6160837B2 JP54004411A JP441179A JPS6160837B2 JP S6160837 B2 JPS6160837 B2 JP S6160837B2 JP 54004411 A JP54004411 A JP 54004411A JP 441179 A JP441179 A JP 441179A JP S6160837 B2 JPS6160837 B2 JP S6160837B2
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JP
Japan
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chromone
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bromine
uric acid
compound represented
Prior art date
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Application number
JP54004411A
Other languages
English (en)
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JPS54112871A (en
Inventor
Shibure Anri
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TEA TERAPUTEIIKU E APURIKASHION SA
Original Assignee
TEA TERAPUTEIIKU E APURIKASHION SA
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なクロモン化合物に関する。本発
明による化合物は尿酸過多によつて生じる各種疾
患の治療に有効である。 本発明により提供される新規なクロモン化合物
は次式（）で現わされる一臭化または二臭化ク
ロモン誘導体である。 （式中、Ｒは水素原子または臭素原子を表わ
す） 本発明によるクロモン化合物は、尿酸の生合成
を抑制し、排尿を促進するという二つの性質を有
しているので、薬剤として有用である。 次に本発明は、上記の式で現わされる化合物を
有効成分とする薬剤を提供する。この薬剤は各種
疾患とくに尿酸過多によつて生じる痛風のような
疾患の治療に有効である。ヒトの治療に用いる場
合の用量は、たとえば１日当り50ないし800mgで
ある。この用量を、たとえば錠剤やカプセルのよ
うに、適当な添加剤または賦形剤と共に投与す
る。たとえば有効成分100mgを含有する調剤単位
とした場合の投与量は、１日当り錠剤1/2ないし
５錠、カプセル１ないし５個とすることができ
る。 本発明による化合物を式（）で現わされる
4′−ヒドロキシ−２−ベンゾイルクロモンから得
ることができる。 これはクロモン−２−カルボン酸とフエノール
との反応で得ることができる。 本発明による化合物は、たとえば、酢酸のよう
な極性溶媒中で臭素とパラヒドロキシ−２−ベン
ゾイルクロモンと反応させて得ることができる。
反応は通常室温で次の通りに行なわれる。 臭素の半分に比例して一臭化物が得られる。 実施例 １ 2′−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベ
ンゾイル）クロモンの調製 フエノールのジクロロエタン溶液に塩化アルミ
ニウムのような求電子触媒を加え、室温で１時間
撹拌後、溶液を０℃に冷却する。その間にクロモ
ン−２−カルボン酸（塩化物）とジクロロエタン
のような中性溶媒との溶液を徐々に加える。０℃
で５時間、次に室温で４日間撹拌する。この反応
により、ジクロロエタンに溶解性のパラヒドロキ
シ−２−ベンゾイルクロモンが得られるが、これ
を無水エタノールで再結晶する（収率54％）。 純酢酸100ml中パラヒドロキシ−２−ベンゾイ
ルクロモン26.6ｇ（0.1モル）の懸濁液に臭素32
ｇ（0.2モル）を滴加し、室温で４時間撹拌す
る。これを水500mlに注ぎ、１時間撹拌する。
過した後に水洗し、反応産物を減圧下乾燥する。
ジオキサンで再結晶すると２−（３，５−ジプロ
モ−４−ヒドロキシベンゾイル）クロモンが得ら
れる（32.2ｇ；収率76％）。 融 点 116.7℃ 元素分析 Ｃ ％ Ｈ ％ Br ％ 計算値 45.32 1.90 37.69 実測値 45.49 2.27 37.07 実施例 ２ ２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイ
ル）クロモンの調製 純酢酸100ml中パラヒドロキシ−２−ベンゾイ
ルクロモン25.6ｇ（0.1モル）の懸濁液に臭素16
ｇ（0.1モル）を滴加する。10℃以下で２時間撹
拌した後、水500mlに注ぎ、１時間撹拌する。反
応産物を過し、水洗し減圧下に乾燥すると２−
（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイル）クロ
モンが得られる（収率70％）。 融 点 110℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr法）は3051cm-1に
広いヒドロキシ帯、1650cm-1に強いカルボニル帯
を示すほかに、強い吸収帯が1590，1460，1295，
1255cm-1に認められる。 実施例 ３ ニワトリの実験的痛風に対する薬効試験 鳥類は尿酸過多から生じる疾患についてヒトに
似た挙動を示す。とくにニワトリの尿の組成と泄
尿機構はヒトに似ているので、痛風治療剤の研究
にしばしばニワトリが用いられる。ニワトリで得
られたある種の痛風治療結果を拡大してヒトに適
用することができると認められている。 対照品として市販の痛風治療剤からベンズプロ
マロン（LABAZ社製の商品名DESURIC）を選
んだ。J.DINTRANS著、「家禽に誘発された痛風
におけるBENZIODARONEの尿酸過剰による疾
患治療効果について」、獣医学位論文、1967年、
リヨン記載の方法によつて試験した。いわゆる実
験的痛風をニワトリに誘発させるために、蛋白質
が非常に過大な食餌を与えた。このために毎日の
食餌割当量とし、ふるいにかけたとうもろこし粉
45ｇと脂肪を除き細切した牛肉115ｇとの混合餌
を用いた。各群９羽のニワトリ３群のうち、第
１，２，３群に対して、上記割当量の毎日量60mg
のベンズプロマロン、本発明による二臭化物およ
び本発明による一臭化物をそれぞれ加えたものを
与えた。尿酸の血中濃度を食餌療法開始前と７日
間実施後とに測定した。毎回直接心臓穿刺法で血
液を採取し、Greinerの分画分析法によつて測定
した結果は次表の通りである。
【表】 以上の結果から、ニワトリの血中尿酸濃度を増
加するための食餌投与の効果と、各薬剤の効果と
が判断される。各群における尿酸の増加は非常に
著明である。（Ｐ＜0.001）。７日間の食餌投与に
よつて得られた本薬剤の効果は、ベンズブロマロ
ンで処理した群の効果よりも優れている。その差
は顕著である。（ｐ＜0.05）。従つて本発明による
薬剤は、ニワトリの実験的痛風に対して、同条件
において、ベンズマロンよりも有効であると認め
られる。 実施例 ４ 抗キサンチンオキシダーゼ活性の試験 参考文献：J.BASTIDE，P.BASTIDE，
Clinica.Chimica.Acta，1969，25，127−131.
D′apres.KALCKAR（H.M.）：J.Biol.Chem.，
1947，167，429et BRAY（R.C.）dans BOYER
（P.D.），LARDY（H.），MYRBACK（K.）：
The Enzymes，Acad，Pres N.Y.1963，７，
533. キサンチンオキシダーゼは、プリンの分解工程
の最終段階においてキサンチンまたはヒポキサン
チンを尿酸に変える酵素である。従つて、尿酸の
尿中排泄を増加させる産物が抗キサンチンオキシ
ダーゼ活性をも有することが望ましい。本発明に
よる二臭化物の効果をラツトの肝臓のキサンチン
オキシダーゼによつて実験室的に確認した。これ
をベンズブロマロンの抗キサンチンオキシダーゼ
活性と比較した。 生後約６週目のラツト（120−140ｇ）の肝臓を
均質化処理して得た酵素標品のキサンチンオキシ
ダーゼに対する活性を測定するために、上記のP.
Bastideの方法を用いた。すなわちPotterの装置
で＋５℃に保たれたリン酸カリウム0.05M緩衝液
（PH7.5で、１当り10μモルのEDTANa2を含
む）でラツトの肝臓（1/5）を均質化処理し30分
間、＋55℃で遠心分離（24，000ｇ）し、得られた
上澄を酵素標品として用い、上記のKalckar法で
処理すると、光学密度が290nmまで上昇すること
が認められるので、これによつて、好気条件でキ
サンチンを酵素処理すると尿酸が生成されること
がわかる。すなわちリン酸カリウム0.05Mとカセ
イソーダ0.1Nの緩衝液（1.5ml；PH7.5）、酵素標
品0.5ml、キサンチン（0.5M；1.0ml）を温度35℃
に保ち、厚さ１cmの分光測定器の水晶槽に入れる
290nmまで読取りする。0.15Mの尿酸溶液で補正
する。生成する産物を種々の濃度のジメチルホル
ムアミド溶液（50μｌ）とする。ジメチルホルム
アミド溶液は毎回調製する。観察される産物にお
けるキサンチンオキシダーゼ活性の阻止率（％）
はキサンチンを含有しない対照の光学密度に基い
て算出される。それは試験する標品の光学密度の
290nmまでの増加に反比例する。 種々の動物の肝臓から得た酵素標品を用いて２
群の測定を行なつた。次表の阻止率が得られた。
【表】 以上の結果から、本発明による化合物の抗キサ
ンチンオキシダーゼ活性は同条件におけるベンズ
ブロマロンのものよりも優れていることが認めら
れる。 実施例 ５ ラツトとマウスにおける毒性の評価 本発明による化合物の急性毒性を評価するため
に、スイス種のオスとメスのマウス（18−20ｇ）
に経口投与した。実施例１による二臭化物は、メ
スにおいてLD50は1167mg／Kg、オスにおいて
LD50は1070mg／Kgで、実施例２による一臭化物
は、メスにおいてLD0は750mg／Kg以上で、
LD100は2500mg／Kg以下である。従つてLD50は
750から2500mg／Kgの間である。スプラーグ・ド
ーレイ種ラツトにおける二臭化物の急性毒性は、
オスにおいてLD0は２ｇ／Kg以下で、メスでは
LD50は1051mg／Kgである。 実施例 ６ ヒト用の分割可能な錠剤の一例 １錠当り ２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベ
ンゾイル）クロモン 100mg 賦形剤 適量 用量は１日50ないし500mgである。 実施例 ７ ヒト用カプセルの一例 １カプセル当り ２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベ
ンゾイル）クロモン 100mg 賦形剤 適量 用量は１日200から600mgであることが望まし
い。 実施例 ８ ヒト用のカプセルの他の例 １カプセル当り ２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイ
ル）クロモン 100mg 賦形剤 適量 用量は１日100ないし400mgであることが望まし
い。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式で表わされるクロモン化合物。 （式中、Ｒは水素原子または臭素原子を表わ
    す） ２ 酢酸のような極性溶媒中で臭素とパラヒドロ
    キシ−２−ベンゾイルクロモンとを反応させるこ
    とを特徴とする、次式で表わされる化合物の製造
    方法。 （式中、Ｒは水素原子または臭素原子を表わ
    す） ３ 有効成分として次式で表わされる化合物を含
    有することを特徴とする高尿酸血症治療剤。 （式中、Ｒは水素原子または臭素原子を表わ
    す）
JP441179A 1978-01-17 1979-01-17 Chromone compound having drug activity Granted JPS54112871A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7801154A FR2414506A1 (fr) 1978-01-17 1978-01-17 Nouvelle chromone a activite medicamenteuse
FR7836421A FR2445326A2 (fr) 1978-01-17 1978-12-27 Nouvelle chromone a activite medicamenteuse

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Publication Number Publication Date
JPS54112871A JPS54112871A (en) 1979-09-04
JPS6160837B2 true JPS6160837B2 (ja) 1986-12-23

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ID=26220400

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP441179A Granted JPS54112871A (en) 1978-01-17 1979-01-17 Chromone compound having drug activity

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JP (1) JPS54112871A (ja)
DE (1) DE2900656A1 (ja)
FR (1) FR2445326A2 (ja)
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10256174A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-09 Merck Patent Gmbh 2-Benzoylchromonderivate

Also Published As

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FR2445326B2 (ja) 1981-02-27
FR2445326A2 (fr) 1980-07-25
IT1166579B (it) 1987-05-05
DE2900656C2 (ja) 1987-03-26
JPS54112871A (en) 1979-09-04
DE2900656A1 (de) 1979-07-19
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