JPS615083A - 抗生物質中間体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は効力ある経口的活性をもつセファロスポリン抗
生物質、’Ｉ−〔Ｄ−α−アミノ−（ｐ−ヒドロオキシ
フェニル）−アセトアミド］−３−（１，２，３−）リ
アゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン醗の製造に有用な貴重な中間体、７−アミノ−
３−（Ｊｌ−（１，２，３−トリアゾール−５−イル）
−チオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸の新製
造法に関する。

更に詳しくは本発明は式■ 〔但し上式中ＭはＨ又は陽イオンである〕をもつ化合物
の製法において、 式■ … 〔但し上式中Ｍは上記定義のとおりであり、ＺはＨある
いはアミノブロッキング基、特に式： （但し上式のＲは炭素原子１乃至２０個をもつ〕・口（
低級）アルキル、又は（低級）アルキル又はアリール好
ましくはを有しルが０乃至６の整数でありかつＲ２とＲ
ｓが同種又は異種であり各々Ｈ％ｃｔ％Ｂｒ％Ｆ、ＮＯ
，、（低級）アルキル又は（低級）アルコオキシである
アリールとする）をもつ基である〕をもつ化合物の７−
アミド結合をこの技術分野で知られた方法で裂開して式
■の化合物を生成させることを特徴とする方法、を提供
するものである。

上記の７−アミド結合の裂開はたとえは米国特許第３．
５７３，２９６号に記載されている方法で行なうことが
できる。

本発明の目的化合物（上記式■の化合物）は７−アミノ
−３−ＩＪ−（１，２，３−トリアゾール−５−イル）
チオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸と呼ばれ
るが、以ＨｒＡｃＡと略称することがある。

本発明の目的化合物■又はその容易に裂開しうるエステ
ル又は塩を式： （但し上式のＢはアミノ−保護基をあられす。）’ｌｒ
：もっ酸のアシル化性誘導体でアシル化してアミノ−保
護基Ｂｆ除去すると後記の式ＬＸｆもつ化合物又はその
容易に裂関しつるエステル又は製薬上許容出来る塩が得
られる。また必要ならばＢ基の除去前又は後のいづれか
において＆Ｌ）遊離酸又はその塩の形の生成物を本質的
に知られた方法で対応する容易に裂開出来るエステル又
はその医薬用塩に転化し、あるいは（ｂ）容易に裂開出
来るエステル又はその塩の形の生成物をそれ自体公知の
方法で対応する遊離酸化合物又はその医薬用塩に転化す
ることができる。

不発明の目的化合物■（ＴＡＣＡ）のアシル化反応は知
られた方法で行なうことが出来る。しかし米国特許出願
通し番号３１＆３４０号、南ア聯邦特許９６．７／７３
号および対応するベルギー特許第８０＆９２３号に発表
された方法がよい。

式ＬＸ： の側鎖にＤ−Ｃ−）一形態をもつ両性化合物又はその製
薬上許容出来る塩は経口吸収され効力ある抗菌剤として
極めて貴重であると発見されている。この化合物は化学
的に７−〔Ｄ−α−アミノ−α−Ｃｐ−ヒドロオキシフ
ェニル）アセトアミド）−３（１，２，，３−トリアゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸として知られ更にブリストル研究所コードＥＬ７
８６４０と名づけられており今後ＢＬ−８６４０という
。

ＢＬ−８６４０の望ましい抗菌活性の為に出願人らの研
究所においてはこの化合物の能率的製法の開発に特に優
先的に努力した。

その結果、前記式…の化合物の７−アミド結合の裂開に
より式■の化合物（ＴＡＣＡ）を製造することがＢＬ−
８６４０（式ＬＸの化合物）の有利な合成ルートである
ことが発見された。式■の化合物は式■ 〔但し式中のＭおよびＺは前記式■におけるＭおよびＺ
の定義のとおりである〕 をもつ化合物を式（Ｗ） をもつ５−メルカプト−１，２，３−）リアゾール又は
その塩で処理することによって製造しつる。

式Ｉの化合物から式璽の化合物、ＴＡＣＡＣｎ）および
Ｊ［、−８６４０（ｕ）の製法について述べることはＳ
本発明の有用性全理解するのに役立つであろう。これら
の一連の製法は Ａ）化合物！を化合物（Ｗ）又はその塩で処理して式ｌ
をもつ化合物を生成し、 Ｂ）化合物Ｈの７−アミン結合をこの技術分野でそれ自
体公知の方法で裂開してＴＡＣＡ（■）を生成し：の　
ＴＡＣＡＣＶＤ又はその容易に裂開出来るエステル又は
塩を式： （但し上式のＢはアミノ保護基とする。）をもつ酸のア
シル化性誘導体でアシル化してアミノ保護基Ｅｆ除いた
後式ＬＸ又はその容易に裂開出来るエステル又は医薬用
塩を生成しかつ望むならばブロッキング基除去の前文は
後のいづれかにおいてＣａ）それ自体公知の方法により
遊離酸又はその塩の形の生成物を対応する容易に裂開出
来るエステル又はその医薬用塩ｔこ転化し又は（６）そ
れ自体公知の方法で容易に裂開出来るエステル又はその
塩の形の生成物を対応する遊離酸化合物又はその医薬用
塩に転化することである。

アシル化工程のは米国特許出願通し番号第３１８．３４
０号、南ア聯邦特許第９６０７７７３号および対応する
ベルギー特許第８０８．９２４号に記載の方法により行
なうのが好ましい。

上記の一連の方法の好ましい実施態様は式Ｉｋもつ化合
物から化合物■、ＴＡＣＡ（％１）およびＢ　Ｚ、　−
Ｓ　６４０ｔＬＸ）を製造する方法であり、その方法の
特徴はＡ）化合物Ｉを水又は水−（低級）アルルノール
又は水−ア七Ｆン系中でｐＨ約５から７において加熱し
又はしないで化合物１モル当り少くも１モルの化合物Ｗ
と処理して式■をもつ化合物を生成し： Ｂ）１０本質的に無水の化合物１１モルを式：〔但し上
式においてＲ”、Ｒ”およびＲ１は水素、）・ログ×（
低級）アルキル、ノ曳口（低級）アルキルおよびフェニ
ルより成る群から選らんだものであるが上記Ｒ６，Ｂ＠
およびＲ″基の少くも１つはハロゲン又は水素以外のも
のであり、Ｒ４は（低級）アルキルであり、扉は１文は
２の整数としン又は（低級）アルキルとしてＲ９は水素
、（低級）アルキル又は ８審 Ｒ・−８ｉ　− ８丁 とする）より成る群から選んだものとする。〕をもつシ
リル化合物の少くも二当量で反応に不活性な溶媒中で化
合物…の当量当り少くも１当量のシリル化剤の比率で酸
を不活性化する第３アミン又は立体的にヒンダーされた
第２アミンの存在において処理して対応する化合物■の
シリル誘導体を生成し、 １１、上記シリル誘導体ヲノ・ロゲン化剤で反応に不活
性な有機溶媒中でクリル誘導体モル当りノ・ロゲン化剤
１乃至２モルのモル比で無水状態で酸除去剤の存在で−
１０乃至−６０℃の温度で処理して溶液中に対応するイ
ミノ−７％ロゲン化物を生成し、 １１１、上記イミノーノ・ａゲン化物の溶液を０℃より
低い温度でアルコールと処理して溶液中に対応するイミ
ノ−エーテルを生成しかつ １ｖ、上記イミノ−エーテルを加水分解してＴＡ、ＣＡ
Ｃ’Ｖ１）を生成し、 の　Ｔ　Ａ　ＣＡ　（Ｖｌ）又はその容易に裂開出来る
エステル又は塩を式ｘｘをもつアシル化性誘導体と反応
させてアミン保護基Ｂを除去した後式ＬＸ（ＢＬ−ｆ１
６４０）をもつ化合物又はその容易に裂開出来るエステ
ル又は医薬用塩を生成する、また必要ならはブロッキン
グ基の除去前又は後のいづれかにおいて（α）それ自体
公知の方法で遊離酸又はその塩の形の生成物を対応する
容易に裂開出来るエステル又はその医薬用塩に転化し又
は（ｂ）それ自体公知の方法で容易に裂開出来るエステ
ル又はその塩の形の生成物を対応する遊離酸又はその医
薬用塩に転化する連続工程より成ることである。

上記の一連の方法の他の好ましい実施態様は式Ｉにおい
て各Ｍが水素、金属およびアミン陽イオンより成る群か
ら選らんだものでありかつＺがＨ又は式：〔但し上式の
Ｒは炭素原子１乃至２０個をもつ（低級）アルキル、父
は式： （但し上式のｎは０から６の整数、Ｒ１はＨ，Ｃ７，Ｂ
ｒ。

Ｆ、　ＮＯ，、（低級）アルキル又は（低級）アルコオ
キシとする、）ヲもつ基とする。〕をもつ基である式Ｉ
をもつ化合物から化合物■、ＴＡＣＡＣ’ｉＩ）又はＢ
Ｌ　−Ｓ　６４０αＸ）を製造する方法であり、その方
法の特徴はＡ）化合物■を水又は水−（低級）アルカノ
ール又は水−アセトン溶媒系中でｐＨ約５から７におい
て加熱し化合物■のモル当り約１乃至２モルの化合＃ｉ
！ＪＷと処理して式■をもつ化合物を生成し： Ｂ）１１本質的に無水の化合物１１モルを式■又はｖを
もつシリル化合物の少くも２当量と無水状態において；
化合物■の当量当りシリル化剤少くも１当量の比率でニ
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、
キノリン、ルチジン、およびピリジンより成る群から選
らんだ酸不活性化第３アミン又は立体的に障害された第
２アミンの存在において：塩化メチレン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、テトラクロロエタン、ニトロメタン
およびジエチルエーテルより成る群から選らんだ反応に
不活性な溶媒中で処理して対応する化合物■のシリル誘
導体を生成し、１１、上記シリル誘導体を５塩化りん、
５臭化りん、３塩化りん、３臭化りん、塩化オキザリル
、ハロゲン化３）−）ルエンスルホニル、オキシ塩化り
んおよびホスゲンより成る群から選らんだハロゲン化剤
と：シリル誘導体モル当りハロゲン化剤１乃至２モルの
比率で、無水状態で：塩化メチレン、ジクロロエタン、
クロロホルム、テトラクロロエタン、ニトロメタン又は
ジエチルエーテルより成る群から選らんだ反応に不活性
な有機溶媒中でニトリメチルアミン、トリエチルアミン
、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジ
メチルアニリン、キノリン、ルチジンおよびピリジンよ
り成る群から選らんだ酸除去剤の存在においてニー１０
℃乃至−６０℃の温度において処理して溶液中に対応す
るイミノ−ハロゲン化合物を生成し、１１１、上記イミ
ノ−ハロゲン化物溶液を炭素原子１乃至１２個をもつ脂
肪族アルコール類およびアルキル炭素原子１乃至７個を
もつフェニル−アルキルアルコール類より成る群から選
らんだアルコールと−２０乃至−７０℃の温度において
処理して溶液中に対応するイミノ−エーテルを生成し力
）つ １ｖ、上記イミノ−エーテル溶液を酸性状態で水又は脂
肪族アルコール又は両者の混合物と約Ｏ℃の温度で処理
してＴＡＣＡ（■）を生成し、 の’２’ＡＣＡ（Ｖｌ）又はその容易に裂開出来るエス
テル又は酸を式ＸＸをもつアシル化性誘導体と反応させ
てアミノ−保護基Ｂを除去した後代ＬＸをもつ化合物又
はその容易に裂開出来るエステル又は医薬用塩を生成し
、また必要ならばブロッキング基除去前又は後のいづれ
かにおいて、（Ｇ）それ自体公知の方法で遊離酸又はそ
の塩の形の生成物を対応する容易に裂開出来るエステル
又はその医薬用塩に転化し又はＣｂ）それ自体公知の方
法で容易に裂開出来るエステル又はその塩の形の生成物
を対応する遊離酸化合物又はその医薬用塩に転化する・ 連続工程より成ることである。

上記の一連の方法の他の好ましい実施態様は式■におい
て各Ｍが水素、金網およびアミン陽イオンから選らんだ
ものでありかつＺがＨ又は式： ％式％ （但し上式のＲは炭素原子１乃至６個をもつ（低級）ア
ルキルとする。）をもつ基である式Ｉをもつ化合物から
化合物■、ＴＡＣＡＣＶＩ）又はＢＬ−８６４０ＣＬＸ
）を製造する方法であり、その特徴は Ａ）化合物ｌを水又は水−（低級）アルカノール又は水
−アセトン溶媒系中でｐＨ約５乃至７において約５０乃
至７５℃の温度で化合物Ｉのモル肖り約１乃至１．５モ
ルの化合物Ｗと処理して式■をもつ化合物を生成し、ま
た望む場合は Ｂ］、本質的に無水の化合物■を無水状態でジメチルジ
クロロ７ラン又はトリメチルクロロシランと、化合物■
の当量当りシリル化剤約１２乃至約２当量の比率におい
てニトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルア
ニリン、キノリン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、ルチジンおよびピリジンより成る群から
選らんだ酸不活性化第３アミン又は立体的にヒンダーさ
れた第２アミンの存在において：塩化メチレン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、テトラクロロエタン、ニトロ
メタン、およびジエチルエーテルより成る群から選らん
だ反応に不活性な溶媒中で処理して化合物■の対応する
シリル誘導体を生成し、１１、上記シリル誘導体を５塩
化りん、５臭化りん、３塩化りんおよび３臭化りんより
成る群から選らんだハロゲン化剤と、シリル誘導体モル
当りハロゲン化剤１乃至２モルのモル比において：塩化
メチレン、ジクロロ−エタン、クロロホルム、テトラク
ロロエタン、ニトロメタン又はジエチルエーテルより成
る群から選らんだ反応に不活性を有機溶媒中でニトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、キノリ
ン、ルチジンおよびピリジンより成る群から選らんだ第
３アミン又は立体的にヒンダーされた第２アミンの存在
においてニー１０”乃至−６０℃の温度で処理して溶液
中に対応するイミノ−ハロゲン化物を生成し、１１１、
上記イミノ−ハロゲン化物溶液を炭素原子１乃至１２個
をもつ脂肪族アルコール類；よびアルキル炭素原子１乃
至７個をもつフェニルアルキルアルコール類より成る群
から選らんだアルコールと−２０乃至−７０℃の温度で
処理して溶液中に対応するイミノ−エーテルを生成し、
かっＩＶ、上記イミノ−エーテル溶液を酸性状態で水又
は脂肪族アルコール又は両者の混合液と約θ℃の温度で
処理してＴＡＣＡ（ｖＩ）を生成し、 の化合物■又はその容易に裂開出来るエーテル又は壇を
式ＸＸをもつアシル化性誘導体と反応させてアミノ−保
護基Ｂを除去した後代ＬＸをもつ化合物又はその容易に
裂開出来るエステル又は医薬用塩を生成し、もし必要な
らばブロッキング基除去の前文は後において、（ｔＺ）
　　それ自体公知の方法で遊離酸又はその塩の形の生成
物を対応する容易に裂開出来るエステル又はその医薬用
塩に転化し又は＜ｂ＞　　それ自体公知の方法で容易に
裂開出来るエステル又はその塩の形の生成物を対応する
遊離酸化合物又はその医薬用塩に転化する 連続工程より成ることである。

上記の一連の方法の最も好ましい実施態様は式■におい
てＭがＨ１ナトリウム、ジシクロヘキシルアミン又はジ
イソプロピルアミンであり、がっＺが式：である式Ｉを
もつ化合物から化合物■、ＴＡＣＡ　（Ｖｌ　）又はＥ
Ｌ−８６４０ＣＬＸ）を製造する方法であり、その特徴
は Ａ）化合物■を水又は水−（低級）アルカノール又は水
−アセトン溶媒系中でｐＨ約５．５から６．５において
５５”乃至７０℃の温度において約２時間化合物Ｉのモ
ル当り１．０乃至１，３モルの化合物Ｗと処理してＺが
である式■をもつ化合物を生成し、 Ｂ１．本質的に無水の化合物■を無水状態でジメチル−
ジクロロシランと、化合物■の当量当りクリル化剤約１
．２乃至約２当量の比率でニジシクロヘキシルアミン、
ジイソ−プロピルアミン、ジメチルアニリンおよびトリ
エチルアミンより、成る群から選らんだ酸不活性化第３
アミン又は立体的にヒンダーされた第２アミンの存在に
おいて：塩化メチレン、ジクロロメタン、クロロホルム
、テトラクロロエタン、ニトロメタンおよびジエチルエ
ーテルより成る群から選らんだ反応に不活性な有機溶媒
中で処理して対応する化合物■のジシリル誘導体を生成
し、 ＋１．上記ジシリル誘導体をＰＣＩ、と、ジシリル誘導
体モルローエタン、クロロホルム又はテトラクロロエタ
ン中無水状態で：トリエチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、ジインプロピルアミン、ジメチルアニリン又は
ピリジンの存在において：温度−４０°乃至一６０℃で
処理して溶液中に対応するイミノ−ハロゲン化物を生成
し、０１、　上記イミノ−ハロゲン化物溶液を一４０″
乃至−７０℃の温度でメタノール、エタノール、インブ
タノール、ループロバノール又はイン−プロパツールと
処理して溶液中に対応するイミノ−エーテルを生成しか
つ１■、上記イミノ−エーテル溶液を酸性状態で約−１
０°乃至約＋１０℃の温度で水又はメタノール、エタノ
ール、ループロバノールおよびインプロパツールより成
る群から選らんだアルコール又はそれらの混合液と処理
してＴＡＣＡ（■）全生成し、 の　ＴＡＣＡ（■）又はその容易に裂開出来るエステル
又は塩を式Ｘｘをもつアシル化性誘導体と処理してアミ
ノ−保護基Ｂを除去した後代ＬＸをもつ化合物又はその
容易に裂開出来るエステル又は医薬用塩を生成し、また
必要ならばブロッキング基の除去前又は後のいづれかに
（Ｇ）　　それ自体公知の方法で遊離酸又はその塩の形
の生成物を対応する容易に裂開出来るエステル又はその
医薬用塩に転化し、あるいは（ｂ）　　それ自体公知の
方法で容易に裂開出来るエステル又はその塩の形の生成
物を対応する遊離酸化合物又はその医薬用塩に転化する
連続工程より成ることである。

本発明はまた式： （但し上式においてＭはＨ１金属又はアミン陽イオン又
はシリル残基でありかつ２は水素、父はアミノブロッキ
ング基であり、好ましくは、ｈｍＨ，金属又はアミン陽
イオ／であり、Ｚは式： 〔但し上式のＲは戻素原子１乃至２０個をもつ）・口（
低級）アルキル又は（低級）アルキル又は了り−ルであ
り、出来れば式： （但し上式の路は０乃至６の整数としかつＲ２とＢｍは
同種又は異種であり各々Ｈ，Ｃ１，Ｂデ、Ｆ、　Ｎｏ、
、（低級）アルキル又は（低級）アルコオキクとする。

）をもつ基とする。〕をもつ基である。）をもつ新規の
化合物の７−アミド結合を裂開して式■の化合物（ＴＡ
ＣＡ）を製造する方法をも包含する。

本発明において＠（低級）アルキル”とは炭素原子１乃
至１０個をもつアルキル基と定義し、例えばメチル、エ
チル、ループロピル、イソプロピル、ルーブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−（ブチル、等であるが特にメ
チル、エチル、ループロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ルおよびイソブチルが好ましい。′″（低級）アルコオ
キシ”および−ハロ（低級）アルキル”も炭素原子ｌ乃
至１０個をもつものと定義する。本明細書全部にわたり
特に炭素原子数を指定しない限り上の定義は一般に適用
するものである。

本発明の方法は予想外に実験室および工業的規模の状態
でも高い収率が得られる。加熱によって反応を完了させ
た場合５０乃至７０％程度の収率は化合物■と出来た化
合物■の安定性の為である。反対に７−アミツセフアロ
スボラ７ｅＣ今後７−ＡＣＡとする）父は７−ＡＣＡと
化合物Ｗとの処理によって生成する化合物Ｖｌ（７’Ａ
Ｃ’Ａ）は特に熱に安定でなく反応を完了させるに高温
は使用出来ずしたがってＴ　Ａ　ＣＡ　（Ｖｌ）の収率
は低い。また改良された収率は式醒をもつ化合物のカル
ボキシル基上にシリル誘導体（多分エステル）を使用す
る為である。シリル誘導体は生成し特にイミノ−エーテ
ル生成の際反応が一２０℃より低い、出来れば一４０℃
乃至−７０℃の温度で進むならば生成物の損失なく古び
酸に加水分解される。、更にシリル誘導体が加水分解と
同時にイミノ基の二重結合を分割し従来法の４−カルボ
キシルエステルの分割の球な別工程の必要をなくするか
ら従来法で使ったエステルよりむしろシリル誘導体の使
用は工程を単純化するのである。

シリル誘導体の形成は式■又は■のシリル化合物を無水
状態で不活性有機溶媒中で部下活性化アミンの存在にお
いて式■をもつ化合物又はその塩と反応させることによ
って出来る。

適当する反応に不活性な溶媒には塩化メチレン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、テトラクロロエタン、ニトロ
メタン、ベンゼンおよびジエチルエーテルシカアル。

化合物■の適当する塩にはカリウム、ナトリウム、カル
シウム、アルミニウム等の様なアルカリ金属およびアル
カリ士金属塩類がある。アンモニウムおよびアミン塩類
も使用出来るがトリーエチルアミン、ジベンジルアミン
、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジ
ン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフエ
ナミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デ
ヒドロアビエチルアミ７、Ｎ−エチルビイリジンの様な
Ｎ−（低級）アルキルビイリジン類、ジシクロヘキシル
アミン、ジイソプロピルアミン等の様な第３アミンから
形成された様なものが好ましい。

適当する部下活性化性第３アミン類および適当する式■
と■をもつシリル化合物類は米国特許第３，５７３，２
９６号（その第６段に）に詳細記述されている。

ジシクロヘキシルアミンおよびジイソプロピルアミンの
様な立体的に障害された第２アミン類も使用出来る。使
用される部下活性化性アミンの量はハロゲン化剤および
ハロシラン化合物と化合物■との反応によって操作中発
生する全部の約７５％当量がよい。

イミノ化合物は化合物■のシリル誘導体と５塩化りん、
５臭化りん、３塩化りん、３臭化りん、塩化オキザリル
、ｐ−トルエンスルホン酸ハロゲン化物、オキシ塩化り
ん、ホスゲン等の様なハロゲン化剤と無水状態で酸結合
剤の存在においてなるべく０℃以下、−４０乃至−６０
℃の様な温度で反応させてつくることが出来るイミノ塩
化物又は臭化物が好ましい。

本発明の方法においてよい収率を得るに重要な工程はイ
ミノハロゲン化物を無水状態で−２０乃至−７０℃、出
来れば約−４０乃至−７０℃の温度で第１アルコール又
は第２アルコールと反応させるイミノエーテルの生成で
ある。

−４０℃以上の温度は収率を急激に低下する。

イミノ−ハロゲン化物類からのイミノエーテル類の生成
に適したアルコール類が前記米国特許第λ５７３，２９
６号に記載されている。

身ミノ・・ロゲン化物からのイミノ−エーテルを生成し
た後Ｔ　Ａ　ＣＡ　（■）を生成するにはイミノ結合を
分割しなけれにならない。これはおだやかな加水分解又
はアルコール分解で出来る。操作中に存在する部下活性
化性第３アミンの量がシリル化およびハロゲン化によっ
て生成する酸より少量ならは、イミノ−エーテルの生成
完了と同時に多分裂開が進行する。、しかし部下活性化
性アミンの量が生成する酸より多いならば裂開させる為
には注意してＨ十を加える必要がある。

Ｔ　Ａ　ＣＡ　（Ｖｌ）は反応混合物のｐＨをＴＡＣＡ
の等電点の近く、この場合約４０乃至４．４に調整して
結晶とし濾過捕集して得られる。

ＴＡＣＡ（ＶＤの最適収率を得るには高濃度の反応体を
使うのがよい。例えばシリルエステルの生成には２０乃
至３０重量％、出来れば２５重量％の化合物■を不活性
有機溶媒および塩基中に懸濁させて最良結果が得られる
。７ランは理論的よりも過剰、即ち１０乃至６０％余計
に使うのがよい。

化合物Ｍ１モルはシリル誘導体を生成しつる反応性カル
ボキシル基２個をもつ。したがってシリル化反応におい
て１モルの■は２当量と等しい。

したがって化合物■をジクロロジメチルシランと処理す
る場合化合物１（２当量）１モルはジクロロジメチルシ
ラ７１モル（２当量）以上と処理する。同様に化合物■
をクロロトリメチルシランと処理する場合化合物ＨＣ２
当量）１モルをクロロトリメチルシラン２モル（２当量
）以上と処理する。

微量の水は過剰のシリル化剤との反応によって除かれる
からこうして完全に乾燥していない溶媒が使用出来る。

必要なシラン化合物の量は明らかに化合物Ｈの１個又は
２個のカルボキシル基がシリル誘導体の生成に使われる
かどうかによるのである。

７−ＡＣＡを使う代りに式Ｉをもつ化合物を使ってＴＡ
ＣＡ　（ＶＴ）を製造する本発明の利点はこの方法で得
られる優秀な収率であるとわかったのである。７−ＡＣ
Ａからの収率は式Ｉの化合物からシリル−ＰＣ＆　−メ
タノール法によって得られる収率の約８０％である。し
かしＴＡＣＡ（％１）を７−ＡＣＡからつくった場合収
率は一般に５５％以下で全収率は約２５乃至２８％であ
る。

これに反して化合物■から化合物■が約８８％収率で出
来また化分物■からＴ　Ａ　ＣＡ　（［）が約５４％収
率で出来るので全収率は約４５乃至４７％となりＴ　Ａ
　ＣＡ　（Ｖｌ）を７−ＡＣＡからつくった場合得られ
る収率の殆んど２倍となる。

１アミノブロツキング基”とは一般に（低級）アルカノ
イル、アロイル等の様なアミノ基の塩基度又は反応性を
減少する様な基を意味する。アルカノイル基は炭素原子
２乃至２０個のものである。これらは Ｅｒ％ＣＩ、Ｎｏ、、ＯＣＨ，等で置換されていてもよ
い。

アロイル基はベンゾイルおよびニトロ、シアノ又はズル
７オ基、ハロゲン原子又は低級アルキル又は低級アルコ
オキシ基、で置換されたベンゾイルおよび出来ればＮ：
Ｎ−フタロイルの様な置換されたものでもあるいは非置
換のものでもよい。更にフェニルアセチルの様なアリー
ル低級アルカノイル基、又はカルボベンズオキシ又は第
３ブチルオキシカルボニル基、又はベンゼンスルホニル
又はトルエンスルホニル基もアミノ基のブロッキングに
使用出来る。化合物■の一部は最終的に捨てられ反応に
影響しないから事実上安定な基であれば使用出来る。

化合物ＢＬ−８６４０（ＬＸ）製造の最良実施態様は式
ＸＸをもつアシル化剤が Ａ）混合無水物、 Ｂ）酸塩化物塩酸塩、 の　Ｂブロッキング基がｔ−ブトキシカルボニル、２−
メドオキシカルボニル−１−メチルビニル又は１−カル
ボメトオキシ−１−プロペニル−２ の形である様な方法である。

他のよい実施態様はＴ　Ａ　ＣＡ　（Ｖｌ）をそのシリ
ルエステルの形で使う方法である。

他の最もよい実施態様は式ＸＸをもつアシル化剤をＴＡ
ＣＡのピバロイルオキシメチル、アセトオキシメチル、
メトオキシメチル、アセトニル又はフェナシルエステル
と反応させる様な方法である。

他の最もよい実施態様はＭＬ−８６４０（Ｚ、Ｘ’）又
はその塩を対応するピバロイルオキシメチル、アセトオ
キシメチル、メトオキシメチル、アセトニル又は、フェ
ナシルニスデル又はその医薬用塩に転化する様な方法で
ある。

前述のとおりＴ　Ａ　Ｃ，４（ｖｌ）からＢＬ−８６４
０ＣＬＸ）を製造するよい方法は米国特許出願通し番号
３１ａ３４ω九南アフリ−特許９６０７／７３号および
そのベルギー写し特許第８０８，９２４号に発表されて
いる。

上記の医薬用塩類とは実質的に無毒なカルボキシル酸塩
類、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびア
ルミニウムの様な金属塩類、アンモニウム塩および実質
的に無毒のアミン類、例えばトリアルキルアミン類、プ
ロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ−べ／ジルーβ−フェ
ネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ、Ｎ′−ジベンジ
ルエチレン−ジアミン、Ｎ−アルキルビぜリジン、およ
びぜニジリン塩類をつくるに用いられている他のアミン
類の塩類がある。

医薬用塩類の定義内には実質的に無毒の酸付加塩類、（
アミン塩類）、例えば塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸
、りん酸、硫酸の様な鉱酸類およびマレイン酸、酢酸、
くえん酸、蓚酸、こはく酸、安息香酸、酒石酸、フマル
酸、マンデル酸、アスコルビン酸およびりんご酸の様な
Ｍ機成類の塩類も含まれる。

上記の容易に裂開出来るエステル類とは例えばセファロ
スポリン分子の残留部分に何の分解も起さない化学的又
は酵素的加水分解の様な方法で除去出来るエステル基を
いう。

適当するエステル類の例は米国特許第３．２８４４５１
号および第３，２４９，６２２号および英国特許第１，
２２９，４５３号および第１，０７３，５３０号に発表
されている。特に好ましいエステルはピバロイルオキシ
メチル、アセトオキシメチル、メトオキシメチル、アセ
トニルおよびフェナシルエステルである。

本発明の目的化合物からのセファロスポリン化合物の一
製造法はＴ　Ａ　ＣＡ　（Ｖｌ）又はその容易に裂開出
来るエステル又は塩を式ＸＸをもつ適当なり−（−）−
ｐ−ヒドロオキシフェニルグリシン誘導体でアシル化す
ることである。

上記のセファロスポリン化合物類は３−チオール化され
た−７−アミノ−セファロスポラン酸中間体の７−アミ
ノ基を式ＸＸをもつアシル化剤でアシル化して得られる
。上記中間体は必要ならばアシル化反応前容易に裂開小
米るエステル又は塩に転化出来る。エステル類をつくる
方法は文献にありペニシリンおよびセファロスポリン化
学の分野の知識ある者にはよく仰られている。ピバロイ
ルオキシメチル、アセトオキシメチル、メトオキシメチ
ル、アセトニルおよびフェナシルエステルをつくる罎こ
特に有用な一方法は米国特許第３，２８４，４５１号に
発表されている。

他のよい方法は英国特許第１，２２へ４５３号に発表さ
れている。例えばＴＡＣＡ（■）は米国特許第３，２４
９，６２２号に記載の方法でシリルエステルに転化出来
る。シリルエステル基はアシル化反応後に加水分解又は
アルコール分解によって除去出来る。

アシル化反応前にｐ−ヒドロオキシフェニルグリシンア
シル化剤のアミノ基は反応の終了時に容易に除去出来る
普通のアミノ−ブロッキング基Ｂによって保護される。

適当するブロッキング基の例としてはｔ−ブトオキシカ
ルボニル、カルボベンジルオキシ、２−ヒドロオキシ−
１−ナフトカルホニル、トリクロロエトオキシカルボニ
ル、２−エトオキシカルボニル−１−メチルビニル、２
−メトオキシカルボニル−１−メチルビニルおよび１−
力ルポメトオキシ−１−プロピル−２がある。他の貴重
なブロッキング基は式： ％式％ をもつ化合物における様なプロトン又は英国特許第１，
１２３．３３３号又は米国特許第３．３２５，４７９号
と第３，３１６゜２４７号における様なβ−ジケトン又
はβ−ケトエステル、例えばアセト酢酸メチル、又は日
本特許７１／２４７１４における様なβ−ケトアミドで
あり、この場合ブロックされたアミノ基をもつ酸は例え
ば化合物■又はそのエステル又は塩と反応させる前アル
キルクロロフォーメートと処理することにより混合無水
物に転化するのがよい。アシル化カップリング反応後ア
ミノ−保護基Ｂは本質的に知られた方法でＢＬ−８６４
０（Ｚ、りから除去出来る。故に例えばｔ−ブトオキシ
カルボニル基は酸の使用により、カルボベンジルオキシ
基は接触的ハロゲン化反応により、２−ヒドロオキシ−
１−ナフトカルボニル基は酸加水分解により、トリクロ
ロエトオキシカルボニル基は木酢酸中亜鉛粉末と処理す
ることにより、プロトンは中和により除去出来る。

必要ならばアシル化剤ＸＸのフェノール性水酸基もアシ
ル化工程の際例えばＯ−ベンジル、Ｏ−ベンジルオキシ
カルボニル又はトリメチルシリルの様な容易に除去出来
る保護基で保護出来るが、一般にこの基の保護は本質的
ではない。

アミノ又は水酸基に対する俳・の機能酌量等のブロッキ
ング基は明らかに使用出来るしこの様な基も本発明の範
囲内と考える。

セファロスポリンの７−アミノ基のアシル化反応はよく
知られた反応であり第１アミノ基のアシル化剤として普
通便われる式ＸＸをもつすべての機能的に同等のものは
使用出来る。適当する遊離酸のアシル化性誘導体の例と
しては対応する酸無水物類、混合無水物類、例えばアル
コオキシぎ酸無水物類、酸ハロゲン化物類、酸アジ化物
類、活性エステル類および活性チオエステル類がある。

遊離酸は先づそれをＮ　、　Ｎ’−ジメチルクロロ−ホ
ルミウムクロライドと反応させた後又は酵素又はＮ　、
　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ　、　Ｎ’−
カルボニルジトリアゾール又はカルボジイミド指薬：例
えばＮ　、　Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド、
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド又はＮ−シ
クロヘキシル−Ｎ’−（２−モルフォリノエチル）カル
ボジイミド、又はアルキルアミン指薬又はイソオフサゾ
リウム塩指薬の使用によりＴ　Ａ　ＣＡ　（ｖＩ）とカ
ップル出来る。他の遊離酸の同等なものは対応するアゾ
ライト、即ちそのアミド窒素が窒素原子２個以上をもつ
準芳香族５員環の１員である対応する酸のアミド、即ち
イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール類、べ／ズイ
ミダゾール、ベンゾトリアゾール、およびそれらの置換
誘導体であるｌ１ｊｐ−ヒドロオキシフェニルダリクン
の他の反応性誘導体はロイヒ（Ｌｅｗｃｈ）の無水物で
ある。この構造でカルボキシル基を活性化する基はまた
アミノ基を保護するに役立つ。特に好ましいアシル化剤
は塩化ｐ−ヒドロオキシフェニルグリシン塩酸塩で、こ
れもカルボキシル活性化とアミノ保護の二重機能をもつ
。ブロックされたアミノ基をもつ遊離酸とＴＡＣＡＣ■
）をカップルさせる酵素の使用については上述した。こ
の様な方法の範囲内にエステル、例えばメチルエステル
の使用、この遊離酸と種々のミクロ有機体によ？てつく
られた酵素との使用があり、これらはＴ、タカノ〜シら
によってＪ、Ａｍ参デ、Ｃｈｅ扉、ｓｏｃ、、９４（１
１）、４０３５−４０３７（１９７２）に、またＴ、ナ
ラらによってＪ。

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　　（日本）２５（５）、３２
１−３２３（１９７１）に記載されている。

カップリング反応に対し選んだ特別な操作条件、例えば
温度、溶媒、反応時間等は使用するアシル化方法の性質
によって定められこの分野の知識ある者によく知られて
いる。

一般に有機第３アミン、例えにトリエチルアミン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン、エチルピペリジン、２，６−ル
チジン又はキノリンをプロトン受容体又は塩形成剤とし
て働らく様に加えるのが便利である。

本発明の目的化合物（Ｗ）およびそれから誘導されるＢ
Ｌ−８６４０（ＬＸ）は同様のセファロスポリン類を単
離するに常用されるどんな方法でも単離出来る。故に生
成物は中性分子として、これは多分より正確に両性イオ
ンとしてあられされるが、得ることが出来又は塩として
単離出来る。

望む駆集用カルボキシル酸又は酸付加塩の生成は知られ
た方法、例えば酸と適当な塩基又は酸の反応によって行
なわれる。

アシル化反応の終りに当って得られた生成物は本質的に
知られた方法によって式ＸＸをもつ他の望む誘導体に転
化出来る。（アミノ−保護基の除去前又は後に）したが
って遊離酸又はその塩の形のＢＬ−８６４０（ＬＸ）は
知られた方法によって対応する容易に裂開出来るエステ
ル又はその医薬用塩に転化出来る。同様に容易に裂開出
来るエステル又はその塩の形のＥＬ−８６４０（Ｚ、り
はエステル化基の除去によって、例えば水性又は酵素的
加水分解（人間又は動物血清と共にする様な）又は酸性
又はアルカリ性加水分解又は接触的水素添加又は米国特
許第３．２８４４５１号の教える様なチオフェン酸化ナ
トリウムとの処理によって遊離酸又はその医薬用塩に転
化出来る。

ＢＬ−８６４０ＣＬＸ）の容易に裂開出来るエステルは
遊離酸生成物生成の中間体として便利である。ピバロイ
ルオキシメチル、アセトオキシメチルおよびメトオキシ
メチルエステル類もこれらが経口投与した場合活性新陳
代謝産物に急速に加水分解するので活性抗菌剤として便
利である。

これらエステル類はこれらが経口投与した場合ちがった
吸収速度と吸収量を与え血液および組織内に活性抗菌剤
のちがった濃度を与えるから興味があるものである。

本発明の目的化合物を原料として前記の方法によって得
られる製薬的に活性をもつ化合物（ＢＬ−８６４０（Ｌ
Ｘ）およびその誘導体）は非常に望ましい水溶性をあら
れし経口投与でＭ効に吸収されて比較的高い持続的血液
濃度を与え多くのグラム−陽性およびグラム−陰性バク
テリアによって起る家禽および人間を含む動物の伝染病
治療に便利な効力ある抗菌剤である。上記活性化合物は
また動物飼料の栄養供給剤としてまた牛の乳腺炎治療剤
として貴重なものである。

本発明の目的化合物を原料として前記の方法によって得
られる薬剤は活性成分の他に医薬用担体又は稀釈剤を含
む製薬組成物として配合出来る。該薬剤は経口および非
経口の両方法で投与出来る。薬剤製造はカプセル、錠剤
又は糖衣錠の様な固形又は溶液、懸濁液又は乳化液の様
な液状に出来る。人間のバクテリア性伝染病において本
発明の抗菌性化合物は約５乃至２００ｍ９／Ｉｃ９／日
、出来れば約５乃至２０Ｈ’？／Ｑ７日のｆｌヲ例えば
１日３〜４回に分割して非経口で投与出来る。これらは
例えば活性成分１２５．２５０又は５００■と適当な生
理学的に許容される担体又は賦形剤とを含む服用単位に
調剤する。

前記の抗菌性化合物は驚くべきことに効力ある活性をも
ち同時に経口投薬でよく吸収されることが発見されたの
である。７−アミノ基上に特定ｐ−ヒドロオキシフェニ
ルグリシン側鎖およびセファロスボリア分子の３−位置
に特定１．２．３−）リアゾール−５−イルチオメチル
基の結合によって前記の式（ＬＸ）をもつ化合物は予想
外に非常によい特性となる。

塩化Ｄ　−（−）　−２−（ｐ−ヒドロオキシフェニル
）グリシル塩酸塩の製造および出発原料、１　、２　、
３−　）　１７７ゾールー５−チオール酸カリウム（化
合物Ｗのカリウム塩）の合成は米国特許出願通し番号筒
３１８，３４０号、南アフリカ特許ｆｉＪＧ９６０７／
７３号および写しのベルギー特許第８０８９２４号に発
表されている。

次の製造例および実施例によって本発明を更に具体的に
説明する。これらの製造例および実施例甲温度は全部摂
氏である。

製造例１ 窒素のもと４０′１〜５０＠で５−アミノ−１，２，３
−チアジアゾール２．２１１　（０，０２２モル）を３
０ａ＃）３％ＮａＯＨ溶液に加えた。反応混合物を８５
〜９５℃に１゜分間加熱し化合物を５−メルカプ）−１
，２，３−）ＩＪアゾールとした。反応混合物を冷却し
Ｎ−カルボイソブトオキシセファロスボリンＣナトリウ
ム塩９．７　ｆｌ　（０，０１８モル）を加えた。（米
国特許第３．５７３，２９６号のその製法参照） ｐＨを６ＮＨＣ１で６０にし混合物を更に窒素のもとて
６０〜６５℃に５５時間加熱した。混合液を冷却し５０
ｍ／のアセト／で稀釈し１５０ａの酢酸エチルで層に分
け６ＮＨＣｆＱｐＨ’に２．０とした。ノ１１１を分離
し水層を再び酢酸エチル’ｌ０ｔｎｌで抽出した。有機
層を併せて減圧濃縮して５０ゴとした。６ｄ（０，０３
モル）のジシクロヘキシルアミンを加えると油状沈澱が
生成した。上溌液をデカントし沈澱をメチルイソブチル
ケトン３００１中にスラリ化し濾過し洗い５０℃で１５
時間乾燥して首題化合物１ａ４ｉ９４％収率）を得た。

これは赤外線および核磁気共鳴スペクトルが一致した。

しかし生成物は出発原料セファロスポリンＣ約６％が混
在していた。

実施例Ｉ Ｔ　Ａ　ＣＡ　（Ｖｌ）の製造 ＣＨ，Ｃ１，３２１Ｌ／、製造例１で得た化合物■α４
．２ｇ（０，００４６モル）およびジメチルアニリン２
．３　ｆｌの混合物に窒素のもとて１．５ｇのＣノＩ　
Ｓｉ　（ＣＨ２）ｔ　　を加えた。

この混合物を２５℃以下で５０分間撹拌した後−４０℃
に冷却し１．２ｇ−ＱＰＣ＆を加えた。混合物を一４０
℃で８０分間撹拌した。温度を更に下げて一６０℃とし
て予冷したＣＨ３０Ｈ１２，６１１Ｌｌを加え全混合物
を０℃にした。殆んど透明な溶液が出来た。２〜３ゴの
水を加え９ＮＨ，ＯＨでｐＨ４，２とした。沈澱が生成
し０〜５℃で１〜２時間で結晶化した。濾過、水洗、乾
燥して淡緑色固体１．０３　ｇ　（７２％収率）を得た
。高圧液体クロマトグラフ法で分析して首題化合物６７
８％と７−ＡＣ１６１％が検出された。純度補正してに
一カルボイソブトオキシセファ・スポリンＣナトリウム
塩を基準とした全収率は４５．９％であった。

同様の大規模実験で首題生成物収率６６％であった。そ
の分析は純化合物Ｖ１８１．６％および７−ＡＣＡ４．
２％で純度補正した全収率は５３．９％であった。この
物質は単純再結晶の原料に適当である。

ＣＨ３ 製造例１の方法で使ったＮ−カルボイソブトオキシセフ
ァロスポリンＣナトリウム塩を等モル量のＮ　−（ｎ’
−ブチルカルバモイル）−セファロスポリンＣナトリウ
ム塩で代替して首題化合物ｍｂをつくった。

実施例２ ｒＡｃＡ（ＶＴ）の製造 実施例１の方法で使った化合物■αを等モル量の化合物
ｎ６で代替して化合物■をつくった。

製造例３ ７−ＣＤ−５−アミノ−５−カルボオキシバレルアミド
）−３−（１，２，３−トリアゾール−５−イルチオメ
チル）製造例１の方法で使ったＮ−カルボイソブトオキ
ｌセファロスポリンＣナトリウム塩を等モル量のセファ
ロスポリンＣ２ナトリウム塩で代替して首題化合物ＩＩ
Ｇをつくった。

実施例３ Ｔ　Ａ　ＣＡ　（％ｌｌ）の製造 実施例１の方法において使った化合物■αを等モル量の
化合物ｕｃで代替して首題化合物■をつくつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔但し上式中ＭはＨ又は陽イオンである〕 をもつ化合物の製法において、 式II ▲数式、化学式、表等があります▼ II 〔但し上式中Ｍは上記定義のとおりであり、ＺはＨある
   いはアミノブロッキング基、特に式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （但し上式のＲは炭素原子１乃至２０個をもつハロ（低
   級）アルキル、又は（低級）アルキル又はアリール、好
   ましくは 式：▲数式、化学式、表等があります▼ を有しｎが０乃至６の整数でありかつＲ＾２とＲ＾３が
   同種又は異種であり各々Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ＿２
   、（低級）アルキル又は（低級）アルコオキシであるア
   リールとする。）をもつ基である〕をもつ化合物の７−
   アミド結合をこの技術分野で知られた方法で裂開して式
   VIの化合物を生成させることを特徴とする方法。