NO754196L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av anti-

biotisk aktive forbindelser.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et verdifullt mellomprodukt 7-amino-3- [S- (1, 2 , 3-triazol-5-yl)-tiometyl] -3-cefem-4-karboksylsyre, som er anvend-bart til fremstilling av 7- [D-a-amino-(p-hydroksyfenyl)-acetamido] - 3-(1,2,3-triazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, et kraftig virkende oralt aktivt cefalosporin-antibiotikum.

Nærmere bestemt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen

hvor X er H eller en gruppe med formelen hvor Z er H, en amino-blokkerende gruppe, særlig en gruppe med formelen hvor R er halogen, lavere alkyl eller lavere alkyl med 1-20 karbonatomer eller aryl, fortrinnsvis

hvor n er et helt tall fra 0-6 og R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, hver er H, Cl, Br, F, NC^, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og fremgangsmåten kjennetegnes ved at man i rekke-følge utfører følgende trinn:

A) Behandler en forbindelse med formelen I

hvor M er H eller en kation, Y er en gruppe med formelen hvor M og Z har den ovenfor anførte betydning, med 5-merkapto-1,2,3-triazol med formelen eller et salt av denne til dannelse av en forbindelse med formelen hvor Y og M er som anført ovenfor og når det er ønskelig å fremstille forbindelsen L, hvor X er H, B) spalter 7-amidbindingen på i og for seg kjent måte, for eksempel den som er kjent fra US-patentskrift 3.573.296, til dannelse av 7-amino-3- [S-(1,2,3-triazol-5-yl)-tiometyll -3-cefem-4-karboksylsyre (VI), heretter benevnt TACA, eller når det er ønskelig å fremstille forbindelsen L, hvor X er D-(-)-(p-hydroksy-fenyl)-glycyl, C) acylerer forbindelsen VI eller en lett spaltbar ester eller et salt av den med et acylerende derivat av en syre med formelen

hvor B er en amino-beskyttende gruppe til dannelse etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe B av en forbindelse med formelLX eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av den, og om ønsket enten før eller etter fjerning av gruppen B (a) omdanner produktet i form av den frie syre eller et salt av denne på i og for seg kjent måte til den tilsvarende lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b) omdanner produktet i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne på i og for seg'kjent måte til den tilsvarende frie syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

Acyleringen av forbindelsen VI (TACA) som beskrevet på trinn C ovenfor, kan som anført utføres på i og for seg kjent måte, men man foretrekker den fremgangsmåte som er kjent fra US-patentsøknad 318.340, syd-afrikansk patentskrift 9607/73

og det tilsvarende belgiske patentskrift 808.924.

Den amfotere forbindelse med D-(-)-konfigurasjon i side-kjeden med formelen

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne har vist seg å

være meget verdifull som et oralt absorber^ og kraftig virkende antibakterielt middel. Forbindelsen er kjent kjemisk som 7-[D-a-amino-a- (p-hydroksyf enyl) -acetamido'] -3 - (1, 2 , 3-triazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre,og betegnes dessuten av Bristol Laboratories med koden BL-S 64 0 og omtales i det etter-følgende som BL-S 640.

I betraktning av den ønskelige antibakterielle aktivitet

hos BL-S 640 har det vært meget stor interesse for utvikling av en effektiv fremgangsmåte til fremstilling av nevnte forbindelse. /

Dette er ifølge oppfinnelsen oppnådd ved frembringelsen av ^ en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen II fra forbindelsen med formelen I, idet'fremgangsmåten kjennetegnes ved at man behandler forbindelsen I med forbindelsen W eller et salt av denne, til dannelse av det hittil ukjente mellomprodukt II. En foretrukket utførelsesform er fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsen II, TACA (VI), BL-S 640 (LX) ut fra forbindelsen med formelen I, idet fremgangsmåten kjennetegnes ved at

A) man behandler forbindelsen I med forbindelsen (W) eller

et salt av denne til dannelse av forbindelsen med formelen II

og dersom det er ønskelig

B) spalter 7-amidbindingen i forbindelsen II på i og for

seg kjent måte til dannelse av TACA (VI) og dersom det er ønskelig

C) acylerer TACA (VI) eller en lett spaltbar ester eller

et farmasøytisk salt av denne med et acylerende derivat av en syre med formelen

hvor B er en amino-beskyttende gruppe til dannelse etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe B av en forbindelse med formelen LX eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne til den tilsvarende frie syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

Acyleringstrinnet C utføres fortrinnsvis ifølge med den fremgangsmåte som er kjent fra US-patentsøknad 318.340, syd-afrikansk patentskrift 9607/73 og tilsvarende belgisk patentskrift 808.924.

En annen foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen II, TACA (VI) samt BL-S 640 (LX) ut fra forbindelsen med formelen I, idet denne fremgangsmåte kjennetegnes ved følgende trinn i rekkefølge: A) Man behandler forbindelsen I med minst ett mol av forbindelsen W pr. mol av forbindelsen I i vann eller et system av vann og lavere alkanol eller vann og aceton ved en pH på ca 5-7 msd eller uten oppvarming til dannelse av forbindelsen med formelen II, og dersom det er ønskelig B) i. behandler ett mol av den stort sett vannfrie forbindelse II med minst to ekvivalenter av en silylforbindelse med formelen 5 6 "7 hvor R , R og R er hydrogen, halogen, lavere alkyl, halogen-lavere-alkyl eller fenyl, idet minst den ene av gruppene R 5 , R<6>7 4 og R ikke er halogen eller hydrogen, R er lavere alkyl, m er et helt tall 1 eller 2 og X er halogen eller en gruppe

hvor R 8 er hydrogen eller lavere alkyl og R<9>er hydrogen, lavere alkyl eller

under vannfrie betingelser, i et forhold på minst én ekvivalent silyleringsmiddel pr. ekvivalent forbindelse II, i nærvær av et syredeaktiverende, tertiært eller sterisk hindret sekundært amin i et for reaksjonen inert løsningsmiddel, til dannelse av det tilsvarende silylderiyat av forbindelsen II, ii. behandler silylderivatet med et halogeneringsmiddel i et molart forhold på 1 til 2 mol halogeneringsmiddel pr. mol silylderivat under vannfrie betingelser i et for reaksjonen inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel og ved en temperatur på fra -10 til -60°C til dannelse av det tilsvarende iminohalogenid i løsning, iii. behandler løsningen av iminohalogenidet med en alkohol ved en temperatur på under 0°C til dannelse av den tilsvarende iminoeter i løsningen, iv. samt hydrolyserer iminoeteren til dannelse av TACA (VI), og dersom det er ønskelig

C) omsetter TACA (VI) eller en lett spaltbar ester eller

et salt av denne med et acylerende derivat med formelen XX til dannelse etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe B av en forbindelse med formelen LX (BL-S 640) eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og dersom det er ønskelig, enten før eller etter fjerningen av den blokkerende gruppe (a) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av den frie syre eller et salt av denne til den tilsvarende lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne til den tilsvarende frie syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

En annen foretrukket utførelsesform er fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsen II, TACA (VI) eller Bl-S 640 (LX)

ut fra forbindelsen med formelen I, hvor hver M er hydrogen, metall- eller aminkationer og Z er H eller en gruppe med formelen

hvor. R er lavere alkyl med 1-20 karbonatomer eller en gruppe med formelen hvor n er et helt tall på 0-6, og R 2 er H, Cl, Br, F, N02, lavere alkyl eller lavere alkoksy, idet fremgangsmåten kjennetegnes ved at man i rekkefølger utfører følgende trinn: A) Behandler forbindelsen I med fra ca 1 til ca 2 mol av forbindelsen W pr. mol av forbindelsen I i vann eller et løsnings-middelssystem av vann-lavere alkanol eller vann-aceton ved en pH på fra ca 5 til ca 7, under oppvarming til dannelse av forbindelsen med formelen II, og dersom det er ønskelig B) i. behandler ett mol av den stort sett vannfrie forbindelse II med minst to ekvivalenter av en silylforbindelse med formelen IV eller V under vannfrie betingelser i et forhold på minst en ekvivalent silyleringsmiddel pr. ekvivalent av forbindelsen II i nærvær av et syredeaktiverende, tertiært eller sterisk hindret sekundært amin i form av trietylamin, trimetylamin, dicykloheksylamin, diisopropylamin, dimetylanilin, kinolin, -lutidin eller pyridin, i et for reaksjonen inert løsningsmiddel, såsom metylenklorid, dikloretan, kloroform, tetrakloretan, nitrometan eller dietyleter, til dannelse av det tilsvarende silylderivat av forbindelsen II, ii. behandler dette silylderivat med et halogeneringsmiddel i form av fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosfortriklorid, fosfortribromid, oksalylklorid, p-toluensulfonylhalogenid, fosforoksyklorid eller fosgen, i et molart forhold på fra 1 til 2 mol halogeneringsmiddel pr. mol silylderivat under vannfrie betingelser, i et for reaksjonen inert organisk løsningsmiddel, såsom metylenklorid, dikloretan, kloroform, tetrakloretan, nitrometan eller dietyleter, i nærvær av et syrebindende middel i form av trimetylamin,trietylamin, diisopropylamin, dicykloheksylamin, dimetylanilin, kinolin, lutidin eller pyridin, ved en temperatur på fra -10 til -60°C til dannelse av det tilsvarende iminohalogenid i løsning, iii. behandler løsningen av iminohalogenidet med en alkohol i form av alifatiske alkoholer med 1-12 karbonatomer eller fenyl-alkyl-alkoholer med 1-7 alkylkarbonatomer, ved en temperatur på fra -20 til -70°C til dannelse av den tilsvarende iminoeter i løsning, samt iv. behandler denne løsning av iminoeteren under sure betingelser med vann eller en alifatisk alkohol eller en blanding av begge ved en temperatur på ca 0°C til dannelse av TACA (VI), og dersom det er ønskelig C) omsetter TACA (VI) eller en lett spaltbar ester eller et salt av denne med et acylerende derivat med formelen XX til dannelse etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe B av en forbindelse med formelen LX eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og dersom det er ønskelig enten før eller etter fjerningen av den blokkerende gruppe (a) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av den frie syre eller et salt av denne til den tilsvarende lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne til den tilsvarende frie syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. Enda en foretrukket utførelsesform er fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsen II, TACA (VI) eller BL-S 640 (LX) ut fra forbindelsen med formelen I, hvor hver M er hydrogen eller metall- eller aminkationer, og Z er H eller en gruppe med formelen

hvor R er lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, idet fremgangsmåten kjennetegnes ved at man i rekkefølge utfører følgende trinn: A) Behandler forbindelsen I med ca 1-1,5 mol av forbindelsen w pr. mol av forbindelsen I i vann eller et løsningsmiddels-system av vann-lavere alkanol eller vann-aceton ved en pH på fra ca 5 til ca 7 ved en temperatur på fra ca 50 til ca 75°C til dannelse av forbindelsen med formelen II, og dersom det er ønskelig B) i. behandler den stort sett vannfrie forbindelse II under vannfrie betingelser med dimetyldiklorsilan eller trimetylklorsilan i et forhold på fra ca 1,2 til ca 2 ekvivalenter silyleringsmiddel pr. ekvivalent av forbindelsen II i nærvær av et syredeaktiverende, tertiært eller sterisk hindret sekundært amin i form av trietylamin, trimetylamin, dimetylanilin, kinolin, dicykloheksylamin, diisopropylamin, lutidin eller pyridin, i et

for reaksjonen inert løsningsmiddel i form av metylenklorid, dikloretan, kloroform, tetrakloretan, nitrometan eller dietyleter

til dannelse av det tilsvarende silylderivat av forbindelsen III,

ii. behandler dette silylderivat med et halogeneringsmiddel i form av fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosfortriklorid eller fosfortribromid i et molart forhold på fra 1 til 2 mol halogeneringsmiddel pr. mol silylderivat under vannfrie betingelser, i et for reaksjonen inert organisk løsningsmiddel i form av metylenklorid, dikloretan, kloroform, tetrakloretan, nitrometan eller dietyleter, i nærvær av et syredeaktiverende, tertiært eller sterisk hindret sekundært amin i form av trimetylen-amin, trietylamin, dicykloheksylamin, diisopropylamin, dimetylanilin, kinolin, lutidin eller pyridin, ved en temperatur på fra

-10 til -60°C til dannelse av det tilsvarende iminohalogenid i løsning, iii. behandler løsningen av iminohalogenidet med en alkohol i form av alifatiske alkoholer med 1-12 karbonatomer eller fen-ylalkyl alkoholer med 1-7 karbonatomer ved en temperatur på fra -20 til - 70°C til dannelse av den tilsvarende iminoeter i løsning, samt iv. behandler denne løsning av minoeteren under sure betingelser med vann eller en alifatisk alkohol eller blanding av begge ved en temperatur på ca 0°C til dannelse av TACA (VI),

cg dersom det er ønskelig

C) omsetter forbindelsen VI eller en lett spaltbar ester eller et salt av denne med et acylerende derivat med formelen XX til dannelse etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe B av forbindelsen med formelen LX eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og dersom det er ønskelig, enten før eller etter fjerningen av den blokkerende gruppe (a) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av den frie syre eller et salt av denne til den tilsvarende lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av den lett spaltbare ester eller saltet av denne til den tilsvarende frie syreforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. En særlig foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsen II, TACA (VI) eller BL-S 64 0 (LX) ut fra forbindelsen med formelen I, hvor M er H, natrium, dicykloheksylamin eller diisopropylamin, og Z er en gruppe med formelen

kjennetegnes ved at man i rekkefølge utfører følgende trinn:

A) Behandler forbindelsen I med fra 1,0 til 1,3 mol av forbindelsen av W pr. mol av forbindelsen I i vann eller et løsningsmiddelssystem av vann-lavere alkanol eller vann-aceton ved en pH på fra ca 5,5 til ca 6,5 ved en temperatur på fra 55 til 70°C i minst 2 timer til dannelse av forbindelsen med formelen II, hvor Z er B) i. behandler den stort sett vannfrie forbindelse II under vannfrie betingelser med dimetyldiklorsilan i et forhold på fra ca 1,2 til ca 2 ekvivalenter silyleringsmiddel pr. ekvivalent forbindelse II i nærvær av et syredeaktiverende, tertiært eller sterisk hindret sekundært amin i form av dicykloheksylamin, diisopropylamin, dimetylanilin eller trietylamin, i et for reaksjonen inert organisk løsningsmiddel i form av metylenklorid, diklormetan,• kloroform, tetrakloretan, nitrometan eller dietyleter til dannelse av det tilsvarende disilylderivat av forbindelsen II, ii. behandler dette disilylderivat med PCl^i et molart forhold på fra 1 til 2 mol PCI,- pr. disilylderivat under vannfrie betingelser i metylenklorid, dikloretan, kloroform eller tetrakloretan i nærvær av trietylamin, dicykloheksylamin, diisopropylamin, dimetylanilin eller pyridin ved en temperatur på fra -40 til -60°C til dannelse av det tilsvarende iminohalogenid i løsning, iii. behandler løsningen av iminohalogenidet med metanol,, etanol, isobutanol, n-propanol eller isopropanol ved en temperatur på fra -40 til -70°C til dannelse av den tilsvarende iminoeter i løsning, samt iv. behandler denne løsning av iminoeteren under sure betingelser med vann eller en alkohol i form av metanol, etanol, n-propanol eller isopropanol, eller en blanding av disse, ved en temperatur på fra ca -10 til ca +10°C til dannelse av TACA (VI),

og dersom det er ønskelig

C) omsetter TACA (VI) eller en lett spaltbar ester eller et salt av denne med et acylerende derivat med formelen XX til dannelse etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe B av en forbindelse med formelen LX eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og dersom det er ønskelig, enten før eller etter fjerningen av den blokkerende gruppe (a)

på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av den frie syre eller et salt av denne til den tilsvarende lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b)

på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne til den tilsvarende frie syreforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

Ifølge oppfinnelsen er det dessuten frembrakt en hittil ukjent forbindelse med formelen

hvor M er H eller et metall- eller et aminkation, og Z er en gruppe med formelen hvor R er halogen-lavere-alkyl eller lavere alkyl med 1-20 karbonatomer eller aryl, fortrinnsvis en gruppe med formelen

2 3

hvor n er et helt tall 0-6 og R og R er like eller ulike og hver er H, Cl, Br, F, N02, lavere alkyl eller lavere alkoksy.

Uttrykket "lavere alkyl" defineres her som en alkylgruppe som inneholder 1-10 karbonatomer, og omfatter f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl og liknende, særlig metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl samt isobutyl. Uttrykkene "lavere alkoksy" og "halogen-lavere-alkyl" defineres likeledes som grupper som inneholder 1-10 karbonatomer .

Disse definisjoner gjelder generelt i det etterfølgende dersom antallet karbonatomer ikke er spesifikt angitt på annen måte.

Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse gir uventet høye utbytter både under laboratoriebetingelser og i kommersiell målestokk. Utbyttene som er av størrelsesorden 50-70% tilskrives stabiliteten av forbindelsen I og den resulterende forbindelse II på trinn A i fremgangsmåten, når omset-ningen drives til ende ved oppvarming. 7-aminocefalosporansyre

(i det etterfølgende betegnet 7-ACA) eller den resulterende forbindelse VI (TACA) som dannes ved behandling av 7-ACA med forbindelsen W er på den annen side ikke særlig varmestabil, og høyere temperatur kan ikke anvendes for å drive reaksjonen til ende, med derav følgende lave utbytter av TACA (VI). Dessuten tilskrives de forbedrete utbytter anvendelsen av silylderivater (eventuelt estre) på karboksylgruppene i forbindelsene med formelen II. Silylderivatene kan fremstilles og hydrolyseres Lii syren igjen uten tap av produkt, spesielt dersom omset-ningen foregår ved temperaturer på under -20°C, fortrinnsvis mellom -40 og -70°C under dannelse av iminoeteren. Dessuten forenkles fremgangsmåten ved anvendelsen av silylderivater istedenfor de ifølge kjent teknikk anvendte estre, idet silylderivatene hydrolyseres samtidig med spaltningen av dobbelt-bindingen i iminogruppen, og man unngår et separat trinn med spaltning av 4-karboksylestrene.som ifølge kjente fremgangsmåter.

Dannelsen av silylderivatet foregår ved omsetning av en silylforbindelse som har formelen IV eller V under vannfrie betingelser i et inert organisk løsningsmiddel med forbindelsen med formelen II eller et salt av denne i nærvær av et syredeaktiverende amin.

Egnete reaksjonsinerte løsningsmidler omfatter blant annet metylenklorid, diklormetan, kloroform, tetrakloretan, nitrometan, benzen og dietyleter.

Egnete salter av forbindelsen II omfatter blant annet alkalimetall- og jordalkalimetallsalter, såsom kalium-, natrium-, kalsium-, aluminiumsalter etc. Andre akseptable salter er ammon-ium- og aminsalter, fortrinnsvis slike som dannes ut fra tertiære aminer såsom trietylamin, dibenzylamin, trimetylamin, N-metyl-morfolin, pyridin, N-benzyl-g-fenetylamin, 1-efenamin, N,N-di-benzyletylendiamin, dehydroabietylamin, N-lavere-alkylpiperidiner såsom N-etylpiperidin, dicykloheksylamin, diisopropylamin og liknende.

Egnete syredeaktiverende tertiære aminer og egnete silyl-forbindelser med formelen IV og V er spesifikt omtalt i US-patentskrift 3.573.296 (spalte 6).

Sterisk hindrete sekundære aminer, såsom dicykloheksylamin og diisopropylamin, kan også anvendes. Mengden av syredeaktiverende amin som anvendes er fortrinnsvis en mengde som er ekvivalent med ca 75% av den totale mengde syre som utvikles under prosessen av halogeneringsmidlet og halogensilanforbind-elsen, som reagerer med forbindelsen II.

Iminoforbindelsen er fortrinnsvis et iminoklorid eller

-bromid, som kan fremstilles ved omsetning av silylderivatet av forbindelsen li med et halogeneringsmiddel, såsom fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosfortriklorid, fosfortribromid, oksalylklorid, p-toluensulfonsyrehalogenid, fosforoksyklorid, fosgen etc. under vannfrie betingelser i nærvær av syrebindende midler ved temperaturer fortrinnsvis under 0°C, såsom fra -4 0

til -60°C.

Et meget viktig trinn for å oppnå høye utbytter ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er dannelsen av iminoeteren ved omsetning av iminohalogenidet under vannfrie betingelser med en primær eller sekundær alkohol ved temperaturer på mellom -20 og -70°C, fortrinnsvis ved fra ca -40 til ca -70°C. Temperaturer som er høyere enn -40°C resulterer i en progressiv senkning av utbyttet.

Egnete alkoholer til fremstilling av iminoetrene ut fra iminohalogenidene er også anført i ovennevnte US-patentskrift 3.573.296 (spalte 6).

Etter dannelse av iminoeteren ut fra iminohalogenidet skal iminobindingen spaltes til dannelse av TACA (VI). Prosessen ut-føres ved mild hydrolyse eller alkoholyse. Såfremt mengden syredeaktiverende tertiært amin som er tilstede under prosessen, er mindre enn den mengde syre som dannes ved silyleringen og halogen-eringen, vil spaltningen sannsynligvis foregå samtidig med at dannelsen av iminoeteren fullføres. Dersom imidlertid mengden syredeaktiverende amin er større enn den fremstilte syre, krever spaltningstrinnet forsiktig tilsetning av en H+<->mengde for å bevirke spaltningen.

TACA (VI) utvinnes av reaksjonsblandingen ved innstilling av blandingens pH på eller nær ved TACA's isoelektriske punkt, noe som i dette tilfelle er en pH på fra ca 4,0 til 4,4, hvor-etter TACA (VI) utkrystalliserer og oppsamles ved filtrering.

For å oppnå høyest mulige utbytter av TACA (VI) foretrekkes det å anvende høye konsentrasjoner av reaksjonsdeltakerne. Ved fremstillingen av silylestrene kan f.eks. fra 20 til 30%, fortrinnsvis 25 vektsprosent, av forbindelsen II suspenderes i et inert organisk løsningsmiddel og en base for å oppnå de beste resultater. Silanet anvendes fortrinnsvis i overskudd, dvs. fra 10-60% over de teoretiske mengder.

Ett molekyl av forbindelsen II inneholder to reaktive kar-boksylgrupper som er i stand til å danne silylderivater. Derfor er med hensyn til silyleringsreaksjonen ett mol av forbindelsen II det samme som to ekvivalentvekter.

Når derfor forbindelsen II behandles med diklordimetylsilan behandles ett mol av forbindelsen II (to ekvivalenter) med minst ett mol (to ekvivalenter) diklordimetylsilan. Når forbindelsen II behandles med klortrimetylsilan behandles tilsvarende ett mol av forbindelsen II (to ekvivalenter) med minst to mol (to ekvivalenter) klortrimetylsilan.

Dette muliggjør anvendelse av løsningsmidler som ikke er helt tørre, idet spormengder av vann fjernes ved omsetning av overskytende silyleringsmiddel. Selvsagt avhenger den mengde av silanforbindelsen som er nødvendig, av om den ene eller begge karboksylgruppene i forbindelsen II er tilgjengelig for silyl-derivatdannelse.

Fordelen ved den foreliggende oppfinnelse til fremstilling av TACA (VI) ut fra forbindelsen med formelen I istedenfor ut fra 7-ACA ligger i de høyere utbytter som oppnås ved denne fremgangsmåte. 7-ACA oppnås i utbytter på ca 80% ut fra forbindelsene med formelen I via silyl-PCl^-metanol-prosessen. Når derimot TACA (VI) fremstilles ut fra 7-ACA, er utbyttene vanligvis mindre enn 35% ved et totalt utbytte på fra ca 25 til 28%.

På den annen side fremstilles forbindelsen II ut fra forbindelsen I med utbytte på ca 88%, ogTACA (VI) fremstilles ut fra forbindelsen II med ca 54% utbytte ved et totalt utbytte på fra ca 45 til ca 47%, altså nesten det dobbelte av det som oppnås når TACA (VI) fremstilles via 7-ACA.

Uttrykket "amino-blokkerende gruppe" er et faguttrykk som generelt betyr en hvilken som helst gruppe som senker aminogruppens basisitet eller reaktivitet, såsom en lavere alkanoyl, aroyl etc. Alkanoylgruppene kan inneholde 2-20 karbonatomer. De kan være substituert med F, Br, Cl, NC^, OCH^ etc, såsom

etc. Aroylgruppene kan være substituert eller usubstituert, såsom benzoyl, og benzoyl substituert med nitro-, cyano- eller sulfo-grupper, halogenatomer eller lavere alkyl- eller lavere alkoksy-grupper, fortrinnsvis N:N-ftaloyl, dessuten aryl-lavere-alanoyl-grupper, såsom fenylacetyl eller en karbobenzoksy- eller tert-butyloksykarbonylgruppe eller en benzensulfonyl- eller toluen-sulfonylgruppe kan anvendes til blokkering av aminogruppen. Prak-tisk talt en hvilken som helst stabil gruppe kan anvendes idet denne del av forbindelsen I til slutt fjernes og ikke har inn-virkning på reaksjonen.

De mest foretrukne utførelsesformer til fremstilling av forbindelsen BL-s 640 (LX) er fremgangsmåten hvor acyleringsmidlet med formelen XX er

A) et blandet anhydrid,

B) syreklorid, hydroklorid,

C) den B-blokkerende gruppe er tert-butoksykarbonyl, 2-metoksykarbonyl-l-metylvinyl eller l-karbometoksy-l-propenyl-2.

Ifølge en annen meget foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten anvendes TACA (VI) i form av dens silylester.

Ifølge en annen meget foretrukket utførelsesform omsettes acyleringsmidlet med formelen XX med pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl-, metoksymetyl-, acetonyl- eller fenacylester av TACA.

Ifølge enda en annen meget foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten omdannes BL-S 64 0 (LX) eller et salt av denne til den tilsvarende pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl-, metoksymetyl-, acetonyl- eller fenacylester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

Som anført ovenfor er den foretrukne fremgangsmåte til fremstilling av BL-S 640 (LX) ut fra TACA (VI) angitt i US-patent-søknad 318.340, sydafrikansk patentskrift 9607/73 samt det til-

svarende belgiske patentskrift 808.924.

De farmasøytisk akseptable salter som det er henvist til ovenfor omfatter i det vesentlige ikke-toksiske karboksylsyre-salter, f.eks. metallsalter såsom natrium-, kalium-, kalsium-samt aluminiumsalter, ammoniumsaltet og salter av stort sett ikke-toksiske aminer, f. eks. trialkylaminer, procain, dibenzylamin, N-benzyl-3-fenetylamin, 1-efenamin, N,N'-dibenzyletylen-diamin, N-alkylpiperidin samt andre aminer som har vært anvendt for å danne salter av penicilliner. Dessuten omfatter defini-sjonen av farmasøytisk akseptable salter de stort sett ikke-toksiske syreaddisjonssalter (aminsalter), f.eks. salter med mineralsyrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fos-forsyre, svovelsyre samt salter med organiske syrer såsom maleinsyre, eddiksyre, sitronsyre,.oksalsyre, ravsyre, benzoe-syre, vinsyre, fumarsyre, mandelsyre, askorbinsyre samt eple-syre.

De lett spaltbare estre som det er henvist til ovenfor omfatter estergrupper som kan fjernes ved fremgangsmåter, f.eks. kjemisk eller enzymatisk hydrolyse, som ikke resulterer i noen vesentlig, nedbrytning av den resterende del av cefalosporin-molekylet. Eksempler på egnete estre omfatter de som er angitt i US-patentskrifter 3.284.451 og 3.249.622 og i britiske patentskrifter 1.229.453 og 1.073.530. Særlig foretrukne estre er pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl-, acetonyl- samt fenacylestrene.

Ifølge en utførelsesform av fremgangsmåten til fremstilling av cefalosporinforbindelsen ifølge oppfinnelsen acyleres TACA (VI) eller en lett spaltbar ester eller et salt av den med det egnete D-(-)-p-hydroksyfenylglycin-derivat med formelen XX.

Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan deretter oppnås ved acylering av 7-aminogruppen i det 3-tiolerte-7-aminocefalosporansyre-mellomprodukt med acyleringsmidlet med formelen XX. Nevnte mellomprodukt kan dersom det er ønskelig omdannes før acyleringsreaksjonen til en lett spaltbar ester eller et salt. Fremgangsmåtene til fremstilling av estrene er angitt i litteraturen og er velkjent for fagmannen innen peni-cillin- og cefalosporinkjemien. En foretrukket fremgangsmåte som er særlig verdifull ved fremstilling av pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl-, metoksymetyl-, acetonyl- samt fenacylestrene er angitt i US-patentskrift 3.284.451.

En annen god fremgangsmåte er angitt i britisk patentskrift 1.229.453. TACA (VI) kan også omdannes til en silylester, f.eks. ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i US-patentskrift 3.249.622. Silylestergruppen kan fjernes etter acyleringsreaksjonen ved hydrolyse eller alkoholyse.

Før acyleringsreaksjonen beskyttes aminogruppen i p-hydroksyfenylglycin-acyleringsmidlet med en konvensjonell,amino-blokkerende gruppe B som lettvint kan fjernes ved reaksjonens avslutning. Eksempler på egnete blokkerende grupper er tert-butoksykarbonyl, karbobenzyloksy, 2-hydroksy-l-naftkarbonyl, trikloretoksykarbonyl, 2-etoksykarbonyl-l-metylvinyl, 2-metoksykarbonyl-l-metylvinyl samt l-karbometoksy-l-propenyl-2. Andre verdifulle blokkerende grupper er et proton, f.eks. i en forbindelse med formelen

eller et g-diketon eller en (3-ketoester som i britisk patentskrift 1.123.333 eller US-patentskrifter 3.325.479 og 3.316.

247, f.eks. metylacetoacetat, ellet et g-ketoamid som i japansk patentskrift 71/24714 hvor syren som inneholder den blokkerende aminogruppe fortrinnsvis omdannes til et blandet anhydrid, f.eks. ved behandling med et alkylklorformiat, før omsetning med forbindelsen II eller en ester eller et salt av denne. Etter acyl-erings-koplingsreaksjonen kan den amino-beskyttende gruppe B fjernes på i og for seg kjent måte til dannelse av BL-S 640 (LX). Således kan f.eks. tert-butoksykarbonylgruppen fjernes ved anvendelse av maursyre, karbobenzyloksygruppen ved katalytisk hydrogenering, 2-hydroksy-l-naftkarbonylgruppen ved sur hydrolyse, trikloretoksykarbonylgruppen ved behandling med sinkstøv i iseddik, protonet ved nøytralisasjon etc. Dersom det er ønskelig kan den fenoliske hydroksygruppe i acyleringsmidlet XX også beskyttes på acyleringstrinnene, f.eks. med en lett fjernbar beskyttende gruppe, såsom O-benzyl, O-benzyloksykarbonyl eller trimetylsilyl, men vanligvis er beskyttelse av denne gruppe ikke vesentlig. Selvsagt kan andre funksjonelt ekvivalente blokkerende grupper for en amino- eller hydroksygruppe anvendes, og slike

grupper anses for å falle innenfor rammen av oppfinnelsen.

Acylering av en 7-aminogruppe er en kjent reaksjon, og en vilkårlig av de funksjonelle ekvivalenter med formelen XX, som vanligvis anvendes som acyleringsmidler for primære aminogrupper, kan anvendes. Eksempler på egnete acyleringsderivater for den frie syre omfatter de tilsvarende syreanhydrider, blandete anhyd-rider, f.eks. alkoksymaursyreanhydrider, syrehalogenider, syre-azider, aktive estre og aktive tioestre. Den frie syre kan koples med TACA (VI) etter foregående omsetning av den frie syre med N,N<1->dimetylklorformiminiumklorid eller ved anvendelse av enzymer eller av en N,N'-karbonyldiimidazol- eller en N,N<1->karbonyl-ditriazol- eller en karbodiimidreaksjonsdeltaker, f.eks. N,N'-diisopropylkarbodiimid, N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid eller N-cykloheksyl-N'-(2-morfolinetylkarbodiimid) eller av en alkyl-aminreaksjonsdeltaker eller av en isoksasoliumsaltreaksjonsdel-taker. En annen ekvivalent til den frie syre er et tilsvarende a*olid, dvs. et amid av den tilsvarende syre hvis amidnitrogen-atom inngår i en kuasiaromatisk, femleddet ring som inneholder minst to nitrogenatomer, dvs. imidazol, pyrazol, triazolene, benzimidazol, benzotriazol og deres substituerte derivater.' Et annet reaktivt derivat av p-hydroksyfenylglycin er Leuch's anhydrid. I denne struktur tjener gruppen som aktiverer karboksyl-gruppen også til å beskytte aminogruppen. Et særlig foretrukket acyleringsmiddel er p-hydroksyfenylglycinkloridhydroklorid,

som også tjener en dobbel funksjon ved karboksylaktivering og aminobeskyttelse. Det er ovenfor omtalt anvendelsen av enzymer ved kopling av den frie syre med dens blokkerende aminogruppe med TACA (VI). Innenfor rammen av slike fremgangsmåter er anvendelsen av en ester, f.eks. metylesteren, av den aktuelle frie syre med enzymer frembrakt av forskjellige mikroorganismer, f.eks. de som er beskrevet av T. Takahashi et al., J. Amer. Chem. Soc. 94 ( 11), 4035-4037 (1972) og av T. Nara et al., J. Antibiotics (Japan) 25( 5), 321-323 (1971).

De spesielle prosessbetingelser, f.eks. temperatur, løs-ningsmiddel, reaksjonstid etc, som velges for koplingsreaksjonen, bestemmes av naturen til den anvendte acyleringsmetode og er i og for seg kjente for fagmannen. Vanligvis er det verdifullt å til-sette et organisk, tertiært amin, f.eks. trietylamin, N,N-dimetylanilin, etylpiperidin, 2,6-lutidin eller kinolin som er innrettet til å virke som en protonakseptor eller et saltdannende middel.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan isoleres på en hver av de måter som vanligvis anvendes for isolering av liknende cefalosporiner. Således kan produktet oppnås som det nøytrale molekyl, selv om dette sannsynligvis mer presist opptrer som zwitterionet, eller det kan isoleres som et salt, Dannelse av det ønskete farmasøytisk akseptable karboksylsyre-eller syreaddisjonssalt utføres ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. ved omsetning av syren med en passende base eller syre.

Ved avslutningen av acyleringsreaksjonen kan det oppnådde produkt omdannes (før eller etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe) ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter til et annet ønsket derivat med formelen LX. Således kan BL-S 64 0 (LX)

i form av den frie syre eller et salt av denne ved kjente fremgangsmåter omdannes til den tilsvarende, lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. Tilsvarende kan BL-S 640 (LX) i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne omdannes til den frie syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne ved fjerning av den forestrende gruppe, f.eks. ved vandig eller enzymatisk hydrolyse (såsom med menneske-eller dyreserum) eller sur eller alkalisk hydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering eller ved behandling med natriumtio-fenoksyd som angitt i US-patentskrift 3.284.451.

De lett spaltbare estre av BL-S 640 (LX) er verdifulle som mellomprodukter til fremstilling av den frie syreforbindelse. Pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl- og metoksymetylestrene er

også verdifulle som aktive, antibakterielle midler, idet de ved oral administrering hurtig hydrolyseres til den aktive metabolitt. Disse estre har interesse idet de ved oral administrering gir andre absorpsjonshastigheter og -mengder og gir andre konsentrasjoner av det aktive antibakterielle middel i blod og vev.

De farmasøytisk aktive forbindelser (BL-S 640 (LX) og derivater av denne) ifølge oppfinnelsen oppviser særlig gunstig løse-lighet i vann, absorberes effektivt ved oral administrering slik at det frembringes relativt høye og langvarige blodnivåer, og de er sterkt antibakterielle midler som er verdifulle ved behandling av infeksjonssykdommer hos fjærkre, dyr og mennesker, forårsaket av mange gram-positive og gram-negative bakterier. Disse aktive forbindelser er også verdifulle som ernæringstilskudd til dyre-for og som midler til behandling av jodbetennelse hos kveg.

De hittil ukjente legemidler som er frembrakt ved hjelp av den foreliggende oppfinnelse kan formuleres som farmasøytiske preparater, som foruten den aktive bestanddel omfatter en farma-søytisk akseptabel bærer eller et tynningsmiddel. Forbindelsene kan administreres både oralt og parenteralt. De farmasøytiske preparater kan være i fast form, såsom kapsler, tabletter eller drops, eller i flytende form som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Til behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker kan de antibakterielle forbindelser ifølge oppfinnelsen administreres parenteralt i en mengde på fra ca 5-200 mg/kg/dag, fortrinnsvis fra ca 5-20 mg/kg/dag i oppdelte doser, f.eks. 3 til 4 ganger daglig. De administreres i doseenheter som inneholder f.eks. 125, 250 eller 500 mg aktiv bestanddel med passende fysio-logisk akseptable bærere eller remedium constituens.

De antibakterielle forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse har overraskende vist seg å ha kraftig aktivitet og samtidig fremragende absorpsjon ved oral administrering. Kom-binasjonen av den spesielle p-hydroksyfenylglycin-sidekjede på 7-aminogruppen og den spesielle 1,2,3-triazol-5-yl-tiometyl-gruppe i cefalosporinmolekylets 3-stilling har uventet medført, de meget fordelaktige egenskaper hos forbindelsene med formelen (LX) ifølge oppfinnelsen.

Den foretrukne fremgangsmåte til fremstilling av D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)-glycylklorid-hydroklorid og syntese av utgangsmaterialet, kalium-1,2,3-triazol-5tiolat (kaliumsalt av forbindelsenW) er angitt i US-patentsøknad 318.340, syd-afrikansk patentskrift 9607/73 samt i det tilsvarende belgiske patentskrift 808.924.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli nærmere belyst

i de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av 7-( D- 5- amino- 5- karboksyvaleramido)-5- N- karbisobutoksy- 3-( 1, 2, 3- triazol- 5- yl- tiometyl)-3- cefem- 4- karboksylsyre- bis- dicykloheksylaminsalt ( Ila).

Under nitrogenatmosfære ble 2,2 g (0,022 mol) 5-amino-l,2,3-tiadiazol tilsatt til 30 ml 3 prosentig NaOH-løsning ved 40-50°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85-95°C i 10 minutter til omlagring av forbindelsen til 5-merkapto-l,2,3-triazol. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og det ble tilsatt 9,7 g (0,018 mol) natriumsalt av N-karbisobutoksycefalosporin C (se fremstilling av dette i US-patentskrift 3.573.296).

pH ble innstilt på 6,0 med 6N HCl, og blandingen ble stadig under nitrogenatmosfære oppvarmet til 60-65°C i 5^ time. Blandingen ble avkjølt, tynnet med 50 ml aceton, sjiktdelt med 150 ml etylacetat og pH innstilt på 2,0 med 6N HCl. Sjiktene ble at-skilt, og vannet ble ekstrahert igjen med 70 ml etylacetat. De kombinerte organiske sjikt ble konsentrert under senket trykk til ca 50 ml. Ved tilsetning av 6,0 ml (0,03 mol) dicykloheksylamin ble det dannet et oljeaktig bunnfall. Etter dekantering av væsken over ble dette bunnfall oppslemmet i 300 ml metyliso-butylketon, filtrert, vasket og tørket ved 50°C i 15 timer, noe som ga 13,4 g (94% utbytte) av tittelforbindelsen, som oppviste overensstemmende IR- og NMR-spektre. Produktet var imidlertid forurenset med ca 6% av utgangsmaterialet cefalosporin C.

Eksempel 2

Fremstilling av TACA ( VI)

Til en blanding av 32 ml CH2C12, 4,2 g (0,0046 mol) av forbindelsen Ila, fremstilt ifølge eksempel 1, samt 2,3 g dimetylanilin under nitrogenatmctfære ble det tilsatt 1,5 g Cl2Si(CH^)2. Denne blanding ble omrørt ved ca 25 C i 50 minutter, deretter avkjølt til -40°C og tilsatt 1,2 g PCI,-. Blandingen ble omrørt og holdt ved -4 0 C i 80 minutter. Temperaturen ble senket ytter- ligere til -60°C, 12,6 ml prekjølt CH3OH tilsatt og hele blandingen tillatt en temperaturstigning til 0°C. Det ble oppnådd en nesten klar løsning. Det ble tilsatt noen få ml t^O, og pH ble innstilt på 4,2 med konsentrert NH^OH. Produktet falt ut og ble krystallisert ved 0-5°C i 1-2 timer. Ved filtrering, vasking og tørking ble det oppnådd 1,03 g (7 2% utbytte) av et svakt grønt, fast stoff, som ved høytryksvæskekromatografi viste 67,8% av tittelforbindelsen og 6,1% 7-ACA. Korrigert for renhet er det totale utbytte basert på natriumsalt av N-karbisobutoksycefalosporin C 45,9%.

Et tilsvarende forsøk i større målestokk ga 66% utbytte

av tittelforbindelsen som viste 81,6% ren forbindelse VI og 4,2% 7-ACA ved et samlet utbytte korrigert for renhet på 53,9%. Et slikt materiale er egnet til anvendelse ved enkel omkrystalli-sasjon.

Eksempel 3

Fremstilling av 7-( D- 5- amino- 5- karboksyvaleramido)-5N-( n'- butylkarbamoyl)- 3-( 1, 2, 3- triazol- 5-yl- tiometyl)- 3- cefem- 4- karboksylsyre- bis-dicykloheksylaminsalt ( Ilb).

Ved i eksempel 1 istedenfor natriumsaltet av N-karbisobutoksycefalosporin C å anvende en ekvimolar mengde av natriumsaltet av N-(n<1->butylkarbamoyl)-cefalosporin C (beskrevet i US-patentskrif t 3.573.295) oppnås forbindelsen Ilb.

Eksempel 4

Fremstilling av TACA ( VI)

Ved i eksempel 2 istedenfor den der anvendte forbindelse Ila å anvende en ekvimolar mengde av forbindelsen Ilb oppnås forbindelsen VI.

Eksempel 5

Fremstilling av 7-( D- 5- amino- 5- karboksyvaleramido)-3-( 1, 2 , 3- tria2ol- 5- yl- tiometyl)- 3- cefem- 4- karboksylsyre- bis- dicykloheksylaminsalt ( lic) .

Ved i eksempel 1 istedenfor det anvendte natriumsalt av N-karbisobutoksycefalosporin C å anvende en ekvimolar mengde di-natriumsalt av cefalosporin C oppnås forbindelsen lic.

Eksempel 6

Fremstilling av TACA ( VI).

Ved i eksempel 2 istedenfor den der anvendte forbindelse Ila å anvende en ekvimolar mengde av forbindelsen lic oppnås forbindelsen VI.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen

hvor X er H eller en gruppe med formelen hvor Z er H, en amino-blokkerende gruppe, særlig en gruppe med formelen

hvor R er halogen, lavere alkyl eller lavere alkyl med 1-20 karbonatomer eller aryl, fortrinnsvis

hvor n er et helt tall fra 0-6 og R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, hver er H, Cl, Br, F, NC^ , lavere alkyl eller lavere alkoksy, karakterisert ved at man i rekkefølge utfører følgende trinn:A) Behandler en forbindelse med formelen I

hvor M er H eller en kation, Y er en gruppe med formelen

hvor M og Z har den ovenfor anførte betydning, med 5-merkapto-1,2,3-triazol med formelen

eller et salt av denne til dannelse av en forbindelse med formelen

hvor Y og M er som anført ovenfor, og når det er ønskelig å fremstille forbindelsen L, hvor X er H, B ) spalter 7-amidbindingen på i og for seg kjent måte, til dannelse av 7-amino-3- S-(1,2,3-triazol-5-yl)-tiometyl -3-cefem-4-karboksylsyre (VI), eller når det er ønskelig å fremstille forbindelsen L, hvor X er D-(-)-(p-hydroksyfenyl)-glycyl, C) acylerer forbindelsen VI eller en lett spaltbar ester eller et salt av den med et acylerende derivat av en syre med formelen

hvor B er en amino-beskyttende gruppe, til dannelse etter fjern- ing av den amino-beskyttende gruppe B av en forbindelse med formelen LX eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av den, og om ønsket enten før eller etter fjerning av gruppen B (a) omdanner produktet i form av den frie syre eller et salt av denne på i og for seg kjent måte til den tilsvarende lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b) omdanner produktet i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne på i og for seg kjent måte til den tilsvarende frie syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at 7-amidbindingen i trinn B spaltes ved behandling av den stort sett vannfrie forbindelse II med minst to ekvivalenter av en silylforbindelse med formelen

5 6 V hvor R , R og R er hydrogen, halogen, lavere alkyl, halogen-lavere-alkyl eller fenyl, idet minst den ene av gruppene R^, R <6> og R 7 ikke er halogen eller hydrogen, R 4 er lavere alkyl, m er et helt tall 1 eller 2 og X er halogen eller

hvor R 8 er hydrogen eller lavere alkyl og R <9> er hydrogen, lavere alkyl eller

under vannfrie betingelser, i et forhold på minst én ekvivalent silyleringsmiddel pr. ekvivalent av forbindelsen II, i nærvær av et syredeaktiverende tertiært eller sterisk hindret sekundært amin i et for reaksjonen inert løsningsmiddel, til dannelse av det tilsvarende silylderivat av forbindelsen II, ii. behandler silylderivatet med et halogeneringsmiddel i et molforhold på 1 til 2 mol halogeneringsmiddel pr. mol silyl derivat under vannfrie betingelser i et for reaksjonen inert organisk lø sningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel og ved en temperatur på fra -10 til -60°C til dannelse av det tilsvarende iminohalogenid i løsning, iii. behandler løsningen av iminohalogenidet med en alkohol ved en temperatur på under 0°C til dannelse av den tilsvarende iminoeter i løsningen, samt iv. behandler løsningen av iminoeteren under sure betingelser med vann eller en alifatisk alkohol eller en blanding av begge ved en temperatur på ca 0°C.

3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert ved at Mi forbindelsen med formelen I er hydrogen, metall- eller aminkationer og Z er H eller en gruppe med formelen

hvor R er lavere alkyl med 1-2 0 karbonatomer eller en gruppe med formelen

2 hvor n er et helt tall på 0-6, og R er H, Cl, Br, F, N02 , lavere alkyl eller lavere alkoksy, idet på trinn A) forbindelsen I behandles med fra ca 1 til ca 2 mol av forbindelsen W pr. mol av forbindelsen I i vann eller et løsningsmiddelssystem av vann-lavere alkanol eller vann-aceton ved en pH på fra ca 5 til ca 7, under oppvarming til dannelse av forbindelsen med formelen II, på trinn B) i. aminet er trietylamin, trimetylamin, dicykloheksylamin, diisopropylamin, dimetylanilin, kinolin, lutidin eller pyridin, og det for reaksjonen inerte løsningsmiddel er metylenklorid, dikloretan, kloroform, tetrakloretan, nitrometan eller dietyleter, på trinn B) ii. halogeneringsmidlet er fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosfortriklorid, fosfortribromid, oksalylklorid, p-toluensulfonylhalogenid, fosforoksyklorid eller fosgen, det for reaksjonen inerte organiske løsningsmiddel er metylenklorid, dikloretan, kloroform, tetrakloretan, nitrometan eller dietyleter, og det syrebindende middel er trimetylamin, trietylamin, diisopropylamin, dicykloheksylamin, dimetylanilin, kinolin, lutidin eller pyridin, og på trinn B) iii. alkoholen er en alifatisk alkohol med 1-12 karbonatomer eller en fenylalkylalkohol med 1-7 alkylkarbonatomer og temperaturen varierer fra -20 til -70°C.

4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2 eller 3, karakterisert ved at hvert M i forbindelsen med formelen I er hydrogen eller metall- eller aminkationer, og Z er H eller en gruppe med formelen

hvor R er lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, idet på trinn A) forbindelsen I behandles med ca 1-1,5 mol av forbindelsen W pr. mol av forbindelsen I ved en temperatur på fra ca 50 til ca 75°C, på trinn B) i. den stort sett vannfrie forbindelse II behandles under vannfrie betingelser med dimetyldiklorsilan» eller trimetylklorsilan i et forhold på fra ca 1,2 til ca 2 ekvivalenter silyleringsmiddel pr. ekvivalent av forbindelsen II, på trinn B) ii. halogeneringsmidlet er fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosfortriklorid eller fosfortribromid.

5. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 2-4, karakterisert ved at hvert M i forbindelsen med formelen I er H, natrium, dicykloheksylamin eller diisopropylamin, og Z er en gruppe med formelen

idet på trinn A) forbindelsen I behandles med fra 1,0 til 1,3 mol av forbindelsen av W pr. mol av forbindelsen I ved en pH på fra ca 5,5 til ca 6,5 og ved en temperatur på fra 55 til 7 0°C i minst 2 timer, på trinnB ) i. aminet er dicykloheksylamin, diisopropylamin, dimetylanilin eller trietylamin, på trinn B) ii. halogeneringsmidlet er PCl^ , det for reaksjonen inerte løsningsmiddel er metylenklorid, dikloretan, kloroform eller tetrakloretan, det syrebindende middel er trietylamin, dicykloheksylamin, diisopropylamin, dimetylanilin eller pyridin og temperaturen er -40 til -60°C, på tinn B) iii. alkoholen er metanol, etanol, isobutanol, n-propanol eller isopropanol og temperaturen er -4 0' til -7 0°C, samt på trinn B) iv. den alifatiske alkohol er metanol, etanol, n-propanol eller isopropanol eller en blanding av disse, og temperaturen er fra ca -10 til ca +10°C.

6. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den har formelen

hvor M er H eller et metall- eller et aminkation eller en silylrest, og Z er H eller en amino-blokkerende gruppe.

7. Forbindelse i samsvar med krav 6, karakterisert ved atMerH eller et metall- eller et aminkation, og Z er en gruppe med formelen

hvor R er halogen-lavere-alkyl eller lavere alkyl med 1-20 karbonatomer eller aryl, fortrinnsvis en gruppe med formelen

hvor n er et helt tall 0-6 og R 2 og R 3 er like eller ulike og hver er H, Cl, Br, F, NC^/ lavere alkyl eller lavere alkoksy.

8. Forbindelse i samsvar med krav 7, karakterisert ved at R er lavere alkyl eller en gruppe med formelen

2 hvor n er et helt tall på 0-6 og R er H, Cl, Br, F, N02 , lavere alkyl eller lavere alkoksy.

9. Forbindelse i samsvar med krav 7, karakterisert ved atMerH, natrium, kalium eller en aminkation i form av dicykloheksylamin, diisopropylamin, trietylamin, pyridin eller dimetylanilin, og Z er H eller en gruppe med formelen

hvor R er lavere alkyl med 1-6 karbonatomer.

10. Forbindelse i samsvar med krav 7, karakter-s e r t ved at M er en natrium- eller dicykloheksylamin-kation, og Z er H eller en gruppe med formelen

11. Forbindelse i samsvar med krav 7, karakterisert ved at den har formelen