NO754196L

NO754196L -

Info

Publication number: NO754196L
Application number: NO754196A
Authority: NO
Inventors: K M Shih; P D Sleezer
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1974-12-13
Filing date: 1975-12-11
Publication date: 1976-06-15
Also published as: DE2556105A1; ZA757744B; IN143474B; AT343803B; OA05182A; JPS615083A; JPS6117837B2; DK564175A; LU74003A1; NL7514391A; DD123191A5; BE836428A; GR58533B; FI753518A; ES443372A1; SE7514034L; NZ179268A; FR2294179A1; ATA938875A; IL48644A0

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av anti-Process for the production of anti-

biotisk aktive forbindelser.biotically active compounds.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et verdifullt mellomprodukt 7-amino-3- [S- (1, 2 , 3-triazol-5-yl)-tiometyl] -3-cefem-4-karboksylsyre, som er anvend-bart til fremstilling av 7- [D-a-amino-(p-hydroksyfenyl)-acetamido] - 3-(1,2,3-triazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre, et kraftig virkende oralt aktivt cefalosporin-antibiotikum. The present invention relates to a process for the production of a valuable intermediate product 7-amino-3-[S-(1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid, which is used necessary for the production of 7-[D-α-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid, a potent oral active cephalosporin antibiotic.

Nærmere bestemt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen More specifically, the present invention relates to a method for producing compounds with the formula

hvor X er H eller en gruppe med formelen hvor Z er H, en amino-blokkerende gruppe, særlig en gruppe med formelen hvor R er halogen, lavere alkyl eller lavere alkyl med 1-20 karbonatomer eller aryl, fortrinnsvis where X is H or a group of the formula where Z is H, an amino-blocking group, especially a group of the formula where R is halogen, lower alkyl or lower alkyl with 1-20 carbon atoms or aryl, preferably

hvor n er et helt tall fra 0-6 og R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, hver er H, Cl, Br, F, NC^, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og fremgangsmåten kjennetegnes ved at man i rekke-følge utfører følgende trinn: where n is an integer from 0-6 and R 2 and R 3, which may be the same or different, each is H, Cl, Br, F, NC^, lower alkyl or lower alkoxy, and the method is characterized by sequence performs the following steps:

A) Behandler en forbindelse med formelen IA) Treats a compound of formula I

hvor M er H eller en kation, Y er en gruppe med formelen hvor M og Z har den ovenfor anførte betydning, med 5-merkapto-1,2,3-triazol med formelen eller et salt av denne til dannelse av en forbindelse med formelen hvor Y og M er som anført ovenfor og når det er ønskelig å fremstille forbindelsen L, hvor X er H, B) spalter 7-amidbindingen på i og for seg kjent måte, for eksempel den som er kjent fra US-patentskrift 3.573.296, til dannelse av 7-amino-3- [S-(1,2,3-triazol-5-yl)-tiometyll -3-cefem-4-karboksylsyre (VI), heretter benevnt TACA, eller når det er ønskelig å fremstille forbindelsen L, hvor X er D-(-)-(p-hydroksy-fenyl)-glycyl, C) acylerer forbindelsen VI eller en lett spaltbar ester eller et salt av den med et acylerende derivat av en syre med formelen where M is H or a cation, Y is a group of the formula where M and Z have the above meaning, with 5-mercapto-1,2,3-triazole of the formula or a salt thereof to form a compound of the formula where Y and M are as stated above and when it is desired to prepare the compound L, where X is H, B) cleaves the 7-amide bond in a manner known per se, for example that known from US patent document 3,573,296 , to form 7-amino-3-[S-(1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (VI), hereafter referred to as TACA, or when it is desired to prepare the compound L, where X is D-(-)-(p-hydroxy-phenyl)-glycyl, C) acylate the compound VI or an easily cleavable ester or a salt thereof with an acylating derivative of an acid of the formula

hvor B er en amino-beskyttende gruppe til dannelse etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe B av en forbindelse med formelLX eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av den, og om ønsket enten før eller etter fjerning av gruppen B (a) omdanner produktet i form av den frie syre eller et salt av denne på i og for seg kjent måte til den tilsvarende lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b) omdanner produktet i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne på i og for seg'kjent måte til den tilsvarende frie syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. where B is an amino-protecting group to be formed after removal of the amino-protecting group B of a compound of formula LX or a readily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and if desired either before or after removal of the group B (a ) converts the product in the form of the free acid or a salt thereof in a manner known per se to the corresponding easily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof or (b) converts the product in the form of an easily cleavable ester or a salt of this in a manner known per se to the corresponding free acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Acyleringen av forbindelsen VI (TACA) som beskrevet på trinn C ovenfor, kan som anført utføres på i og for seg kjent måte, men man foretrekker den fremgangsmåte som er kjent fra US-patentsøknad 318.340, syd-afrikansk patentskrift 9607/73 The acylation of compound VI (TACA) as described in step C above can, as indicated, be carried out in a manner known per se, but the method known from US patent application 318,340, South African patent document 9607/73 is preferred

og det tilsvarende belgiske patentskrift 808.924.and the corresponding Belgian patent specification 808,924.

Den amfotere forbindelse med D-(-)-konfigurasjon i side-kjeden med formelen The amphoteric compound with D-(-) configuration in the side chain of the formula

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne har vist seg å or a pharmaceutically acceptable salt thereof has been shown to

være meget verdifull som et oralt absorber^ og kraftig virkende antibakterielt middel. Forbindelsen er kjent kjemisk som 7-[D-a-amino-a- (p-hydroksyf enyl) -acetamido'] -3 - (1, 2 , 3-triazol-5-yl-tiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre,og betegnes dessuten av Bristol Laboratories med koden BL-S 64 0 og omtales i det etter-følgende som BL-S 640. be very valuable as an oral absorbent^ and powerful antibacterial agent. The compound is known chemically as 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido']-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid , and is also designated by Bristol Laboratories with the code BL-S 64 0 and referred to in the following as BL-S 640.

I betraktning av den ønskelige antibakterielle aktivitetIn view of the desirable antibacterial activity

hos BL-S 640 har det vært meget stor interesse for utvikling av en effektiv fremgangsmåte til fremstilling av nevnte forbindelse. / at BL-S 640, there has been a great deal of interest in the development of an efficient method for the production of said compound. /

Dette er ifølge oppfinnelsen oppnådd ved frembringelsen av ^ en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen II fra forbindelsen med formelen I, idet'fremgangsmåten kjennetegnes ved at man behandler forbindelsen I med forbindelsen W eller et salt av denne, til dannelse av det hittil ukjente mellomprodukt II. En foretrukket utførelsesform er fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsen II, TACA (VI), BL-S 640 (LX) ut fra forbindelsen med formelen I, idet fremgangsmåten kjennetegnes ved at According to the invention, this has been achieved by the development of a method for producing the compound II from the compound of the formula I, the method being characterized by treating the compound I with the compound W or a salt thereof, to form the hitherto unknown intermediate II. A preferred embodiment is the method for producing the compound II, TACA (VI), BL-S 640 (LX) from the compound with the formula I, the method being characterized by

A) man behandler forbindelsen I med forbindelsen (W) ellerA) one treats the compound I with the compound (W) or

et salt av denne til dannelse av forbindelsen med formelen IIa salt thereof to form the compound of formula II

og dersom det er ønskeligand if desired

B) spalter 7-amidbindingen i forbindelsen II på i og forB) cleaves the 7-amide bond in compound II at i and for

seg kjent måte til dannelse av TACA (VI) og dersom det er ønskelig known way to form TACA (VI) and if desired

C) acylerer TACA (VI) eller en lett spaltbar ester ellerC) acylates TACA (VI) or an easily cleavable ester or

et farmasøytisk salt av denne med et acylerende derivat av en syre med formelen a pharmaceutical salt thereof with an acylating derivative of an acid of the formula

hvor B er en amino-beskyttende gruppe til dannelse etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe B av en forbindelse med formelen LX eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne til den tilsvarende frie syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. where B is an amino-protecting group to form after removal of the amino-protecting group B from a compound of the formula LX or an easily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof or (b) in a manner known per se converts the product in the form of an easily cleavable ester or a salt thereof to the corresponding free acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Acyleringstrinnet C utføres fortrinnsvis ifølge med den fremgangsmåte som er kjent fra US-patentsøknad 318.340, syd-afrikansk patentskrift 9607/73 og tilsvarende belgisk patentskrift 808.924. The acylation step C is preferably carried out according to the method known from US patent application 318,340, South African patent document 9607/73 and corresponding Belgian patent document 808,924.

En annen foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen II, TACA (VI) samt BL-S 640 (LX) ut fra forbindelsen med formelen I, idet denne fremgangsmåte kjennetegnes ved følgende trinn i rekkefølge: A) Man behandler forbindelsen I med minst ett mol av forbindelsen W pr. mol av forbindelsen I i vann eller et system av vann og lavere alkanol eller vann og aceton ved en pH på ca 5-7 msd eller uten oppvarming til dannelse av forbindelsen med formelen II, og dersom det er ønskelig B) i. behandler ett mol av den stort sett vannfrie forbindelse II med minst to ekvivalenter av en silylforbindelse med formelen 5 6 "7 hvor R , R og R er hydrogen, halogen, lavere alkyl, halogen-lavere-alkyl eller fenyl, idet minst den ene av gruppene R 5 , R<6>7 4 og R ikke er halogen eller hydrogen, R er lavere alkyl, m er et helt tall 1 eller 2 og X er halogen eller en gruppe Another preferred embodiment of the present invention is a method for producing the compound II, TACA (VI) and BL-S 640 (LX) from the compound with the formula I, this method being characterized by the following steps in order: A) One treats the compound I with at least one mole of the compound W per moles of the compound I in water or a system of water and lower alkanol or water and acetone at a pH of about 5-7 msd or without heating to form the compound of the formula II, and if desired B) i. treat one mole of the largely anhydrous compound II with at least two equivalents of a silyl compound with the formula 5 6 "7 where R , R and R are hydrogen, halogen, lower alkyl, halogen-lower-alkyl or phenyl, with at least one of the groups R 5 , R<6>7 4 and R is not halogen or hydrogen, R is lower alkyl, m is an integer 1 or 2 and X is halogen or a group

hvor R 8 er hydrogen eller lavere alkyl og R<9>er hydrogen, lavere alkyl eller where R 8 is hydrogen or lower alkyl and R<9> is hydrogen, lower alkyl or

under vannfrie betingelser, i et forhold på minst én ekvivalent silyleringsmiddel pr. ekvivalent forbindelse II, i nærvær av et syredeaktiverende, tertiært eller sterisk hindret sekundært amin i et for reaksjonen inert løsningsmiddel, til dannelse av det tilsvarende silylderiyat av forbindelsen II, ii. behandler silylderivatet med et halogeneringsmiddel i et molart forhold på 1 til 2 mol halogeneringsmiddel pr. mol silylderivat under vannfrie betingelser i et for reaksjonen inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel og ved en temperatur på fra -10 til -60°C til dannelse av det tilsvarende iminohalogenid i løsning, iii. behandler løsningen av iminohalogenidet med en alkohol ved en temperatur på under 0°C til dannelse av den tilsvarende iminoeter i løsningen, iv. samt hydrolyserer iminoeteren til dannelse av TACA (VI), og dersom det er ønskelig under anhydrous conditions, in a ratio of at least one equivalent silylating agent per equivalent compound II, in the presence of an acid-deactivating, tertiary or sterically hindered secondary amine in a solvent inert to the reaction, to form the corresponding silyl derivative of compound II, ii. treating the silyl derivative with a halogenating agent in a molar ratio of 1 to 2 moles of halogenating agent per mol silyl derivative under anhydrous conditions in an organic solvent inert to the reaction in the presence of an acid-binding agent and at a temperature of from -10 to -60°C to form the corresponding iminohalide in solution, iii. treating the solution of the iminohalide with an alcohol at a temperature below 0°C to form the corresponding iminoether in the solution, iv. and hydrolyzes the imino ether to form TACA (VI), and if desired

C) omsetter TACA (VI) eller en lett spaltbar ester ellerC) converts TACA (VI) or an easily cleavable ester or

et salt av denne med et acylerende derivat med formelen XX til dannelse etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe B av en forbindelse med formelen LX (BL-S 640) eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og dersom det er ønskelig, enten før eller etter fjerningen av den blokkerende gruppe (a) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av den frie syre eller et salt av denne til den tilsvarende lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne til den tilsvarende frie syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. a salt thereof with an acylating derivative of the formula XX to form after removal of the amino-protecting group B of a compound of the formula LX (BL-S 640) or an easily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and if the is desirable, either before or after the removal of the blocking group (a) in a manner known per se, converts the product in the form of the free acid or a salt thereof into the corresponding easily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof or ( b) in a manner known per se, converts the product in the form of an easily cleavable ester or a salt thereof into the corresponding free acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

En annen foretrukket utførelsesform er fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsen II, TACA (VI) eller Bl-S 640 (LX) Another preferred embodiment is the method for the preparation of the compound II, TACA (VI) or Bl-S 640 (LX)

ut fra forbindelsen med formelen I, hvor hver M er hydrogen, metall- eller aminkationer og Z er H eller en gruppe med formelen from the compound of the formula I, where each M is hydrogen, metal or amine cations and Z is H or a group of the formula

hvor. R er lavere alkyl med 1-20 karbonatomer eller en gruppe med formelen hvor n er et helt tall på 0-6, og R 2 er H, Cl, Br, F, N02, lavere alkyl eller lavere alkoksy, idet fremgangsmåten kjennetegnes ved at man i rekkefølger utfører følgende trinn: A) Behandler forbindelsen I med fra ca 1 til ca 2 mol av forbindelsen W pr. mol av forbindelsen I i vann eller et løsnings-middelssystem av vann-lavere alkanol eller vann-aceton ved en pH på fra ca 5 til ca 7, under oppvarming til dannelse av forbindelsen med formelen II, og dersom det er ønskelig B) i. behandler ett mol av den stort sett vannfrie forbindelse II med minst to ekvivalenter av en silylforbindelse med formelen IV eller V under vannfrie betingelser i et forhold på minst en ekvivalent silyleringsmiddel pr. ekvivalent av forbindelsen II i nærvær av et syredeaktiverende, tertiært eller sterisk hindret sekundært amin i form av trietylamin, trimetylamin, dicykloheksylamin, diisopropylamin, dimetylanilin, kinolin, -lutidin eller pyridin, i et for reaksjonen inert løsningsmiddel, såsom metylenklorid, dikloretan, kloroform, tetrakloretan, nitrometan eller dietyleter, til dannelse av det tilsvarende silylderivat av forbindelsen II, ii. behandler dette silylderivat med et halogeneringsmiddel i form av fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosfortriklorid, fosfortribromid, oksalylklorid, p-toluensulfonylhalogenid, fosforoksyklorid eller fosgen, i et molart forhold på fra 1 til 2 mol halogeneringsmiddel pr. mol silylderivat under vannfrie betingelser, i et for reaksjonen inert organisk løsningsmiddel, såsom metylenklorid, dikloretan, kloroform, tetrakloretan, nitrometan eller dietyleter, i nærvær av et syrebindende middel i form av trimetylamin,trietylamin, diisopropylamin, dicykloheksylamin, dimetylanilin, kinolin, lutidin eller pyridin, ved en temperatur på fra -10 til -60°C til dannelse av det tilsvarende iminohalogenid i løsning, iii. behandler løsningen av iminohalogenidet med en alkohol i form av alifatiske alkoholer med 1-12 karbonatomer eller fenyl-alkyl-alkoholer med 1-7 alkylkarbonatomer, ved en temperatur på fra -20 til -70°C til dannelse av den tilsvarende iminoeter i løsning, samt iv. behandler denne løsning av iminoeteren under sure betingelser med vann eller en alifatisk alkohol eller en blanding av begge ved en temperatur på ca 0°C til dannelse av TACA (VI), og dersom det er ønskelig C) omsetter TACA (VI) eller en lett spaltbar ester eller et salt av denne med et acylerende derivat med formelen XX til dannelse etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe B av en forbindelse med formelen LX eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og dersom det er ønskelig enten før eller etter fjerningen av den blokkerende gruppe (a) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av den frie syre eller et salt av denne til den tilsvarende lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne til den tilsvarende frie syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. Enda en foretrukket utførelsesform er fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsen II, TACA (VI) eller BL-S 640 (LX) ut fra forbindelsen med formelen I, hvor hver M er hydrogen eller metall- eller aminkationer, og Z er H eller en gruppe med formelen where. R is lower alkyl with 1-20 carbon atoms or a group with the formula where n is an integer of 0-6, and R 2 is H, Cl, Br, F, NO2, lower alkyl or lower alkoxy, the method being characterized by the following steps are carried out sequentially: A) Treat the compound I with from about 1 to about 2 mol of the compound W per moles of the compound I in water or a solvent system of water-lower alkanol or water-acetone at a pH of from about 5 to about 7, under heating to form the compound of formula II, and if desired B) i. treating one mole of the substantially anhydrous compound II with at least two equivalents of a silyl compound of formula IV or V under anhydrous conditions in a ratio of at least one equivalent of silylating agent per equivalent of compound II in the presence of an acid-deactivating, tertiary or sterically hindered secondary amine in the form of triethylamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, diisopropylamine, dimethylaniline, quinoline, -lutidine or pyridine, in a solvent inert to the reaction, such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform, tetrachloroethane, nitromethane or diethyl ether, to form the corresponding silyl derivative of compound II, ii. treats this silyl derivative with a halogenating agent in the form of phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, oxalyl chloride, p-toluenesulfonyl halide, phosphorus oxychloride or phosgene, in a molar ratio of from 1 to 2 mol of halogenating agent per mol silyl derivative under anhydrous conditions, in a reaction-inert organic solvent, such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform, tetrachloroethane, nitromethane or diethyl ether, in the presence of an acid-binding agent in the form of trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, dicyclohexylamine, dimethylaniline, quinoline, lutidine or pyridine, at a temperature of from -10 to -60°C to form the corresponding iminohalide in solution, iii. treating the solution of the iminohalide with an alcohol in the form of aliphatic alcohols with 1-12 carbon atoms or phenyl-alkyl alcohols with 1-7 alkyl carbon atoms, at a temperature of from -20 to -70°C to form the corresponding iminoether in solution, as well as iv. treats this solution of the imino ether under acidic conditions with water or an aliphatic alcohol or a mixture of both at a temperature of about 0°C to form TACA (VI), and if desired C) reacts TACA (VI) or a light cleavable ester or a salt thereof with an acylating derivative of the formula XX to form after removal of the amino-protecting group B of a compound of the formula LX or an easily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and if desired either before or after the removal of the blocking group (a) in a manner known per se converts the product in the form of the free acid or a salt thereof into the corresponding easily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof or (b) on i and in a known manner converts the product in the form of an easily cleavable ester or a salt thereof into the corresponding free acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Yet another preferred embodiment is the process for preparing the compound II, TACA (VI) or BL-S 640 (LX) from the compound of the formula I, where each M is hydrogen or metal or amine cations, and Z is H or a group of the formula

hvor R er lavere alkyl med 1-6 karbonatomer, idet fremgangsmåten kjennetegnes ved at man i rekkefølge utfører følgende trinn: A) Behandler forbindelsen I med ca 1-1,5 mol av forbindelsen w pr. mol av forbindelsen I i vann eller et løsningsmiddels-system av vann-lavere alkanol eller vann-aceton ved en pH på fra ca 5 til ca 7 ved en temperatur på fra ca 50 til ca 75°C til dannelse av forbindelsen med formelen II, og dersom det er ønskelig B) i. behandler den stort sett vannfrie forbindelse II under vannfrie betingelser med dimetyldiklorsilan eller trimetylklorsilan i et forhold på fra ca 1,2 til ca 2 ekvivalenter silyleringsmiddel pr. ekvivalent av forbindelsen II i nærvær av et syredeaktiverende, tertiært eller sterisk hindret sekundært amin i form av trietylamin, trimetylamin, dimetylanilin, kinolin, dicykloheksylamin, diisopropylamin, lutidin eller pyridin, i et where R is lower alkyl with 1-6 carbon atoms, the method being characterized by the following steps being carried out in sequence: A) Treating the compound I with approx. 1-1.5 mol of the compound w per moles of compound I in water or a solvent system of water-lower alkanol or water-acetone at a pH of from about 5 to about 7 at a temperature of from about 50 to about 75°C to form the compound of formula II, and if it is desired B) i. treats the largely anhydrous compound II under anhydrous conditions with dimethyldichlorosilane or trimethylchlorosilane in a ratio of from about 1.2 to about 2 equivalents of silylating agent per equivalent of compound II in the presence of an acid-deactivating, tertiary or sterically hindered secondary amine in the form of triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, quinoline, dicyclohexylamine, diisopropylamine, lutidine or pyridine, in a

for reaksjonen inert løsningsmiddel i form av metylenklorid, dikloretan, kloroform, tetrakloretan, nitrometan eller dietyleter solvent inert for the reaction in the form of methylene chloride, dichloroethane, chloroform, tetrachloroethane, nitromethane or diethyl ether

til dannelse av det tilsvarende silylderivat av forbindelsen III, to form the corresponding silyl derivative of compound III,

ii. behandler dette silylderivat med et halogeneringsmiddel i form av fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosfortriklorid eller fosfortribromid i et molart forhold på fra 1 til 2 mol halogeneringsmiddel pr. mol silylderivat under vannfrie betingelser, i et for reaksjonen inert organisk løsningsmiddel i form av metylenklorid, dikloretan, kloroform, tetrakloretan, nitrometan eller dietyleter, i nærvær av et syredeaktiverende, tertiært eller sterisk hindret sekundært amin i form av trimetylen-amin, trietylamin, dicykloheksylamin, diisopropylamin, dimetylanilin, kinolin, lutidin eller pyridin, ved en temperatur på fra ii. treat this silyl derivative with a halogenating agent in the form of phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus trichloride or phosphorus tribromide in a molar ratio of from 1 to 2 moles of halogenating agent per mol silyl derivative under anhydrous conditions, in a reaction-inert organic solvent in the form of methylene chloride, dichloroethane, chloroform, tetrachloroethane, nitromethane or diethyl ether, in the presence of an acid-deactivating, tertiary or sterically hindered secondary amine in the form of trimethyleneamine, triethylamine, dicyclohexylamine , diisopropylamine, dimethylaniline, quinoline, lutidine or pyridine, at a temperature of from

-10 til -60°C til dannelse av det tilsvarende iminohalogenid i løsning, iii. behandler løsningen av iminohalogenidet med en alkohol i form av alifatiske alkoholer med 1-12 karbonatomer eller fen-ylalkyl alkoholer med 1-7 karbonatomer ved en temperatur på fra -20 til - 70°C til dannelse av den tilsvarende iminoeter i løsning, samt iv. behandler denne løsning av minoeteren under sure betingelser med vann eller en alifatisk alkohol eller blanding av begge ved en temperatur på ca 0°C til dannelse av TACA (VI), -10 to -60°C to form the corresponding iminohalide in solution, iii. treats the solution of the iminohalide with an alcohol in the form of aliphatic alcohols with 1-12 carbon atoms or phenylalkyl alcohols with 1-7 carbon atoms at a temperature of from -20 to -70°C to form the corresponding iminoether in solution, as well as iv . treats this solution of the minoether under acidic conditions with water or an aliphatic alcohol or mixture of both at a temperature of about 0°C to form TACA (VI),

cg dersom det er ønskeligcg if desired

C) omsetter forbindelsen VI eller en lett spaltbar ester eller et salt av denne med et acylerende derivat med formelen XX til dannelse etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe B av forbindelsen med formelen LX eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og dersom det er ønskelig, enten før eller etter fjerningen av den blokkerende gruppe (a) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av den frie syre eller et salt av denne til den tilsvarende lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b) på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av den lett spaltbare ester eller saltet av denne til den tilsvarende frie syreforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. En særlig foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsen II, TACA (VI) eller BL-S 64 0 (LX) ut fra forbindelsen med formelen I, hvor M er H, natrium, dicykloheksylamin eller diisopropylamin, og Z er en gruppe med formelen C) reacts the compound VI or a readily cleavable ester or a salt thereof with an acylating derivative of the formula XX to form after removal of the amino-protecting group B the compound of the formula LX or a readily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof , and if desired, either before or after the removal of the blocking group (a) in a manner known per se, converts the product in the form of the free acid or a salt thereof into the corresponding easily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt of this or (b) in a manner known per se converts the product in the form of the easily cleavable ester or its salt into the corresponding free acid compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A particularly preferred embodiment of the method for preparing the compound II, TACA (VI) or BL-S 64 0 (LX) from the compound of the formula I, where M is H, sodium, dicyclohexylamine or diisopropylamine, and Z is a group of the formula

kjennetegnes ved at man i rekkefølge utfører følgende trinn: is characterized by the following steps being carried out in sequence:

A) Behandler forbindelsen I med fra 1,0 til 1,3 mol av forbindelsen av W pr. mol av forbindelsen I i vann eller et løsningsmiddelssystem av vann-lavere alkanol eller vann-aceton ved en pH på fra ca 5,5 til ca 6,5 ved en temperatur på fra 55 til 70°C i minst 2 timer til dannelse av forbindelsen med formelen II, hvor Z er B) i. behandler den stort sett vannfrie forbindelse II under vannfrie betingelser med dimetyldiklorsilan i et forhold på fra ca 1,2 til ca 2 ekvivalenter silyleringsmiddel pr. ekvivalent forbindelse II i nærvær av et syredeaktiverende, tertiært eller sterisk hindret sekundært amin i form av dicykloheksylamin, diisopropylamin, dimetylanilin eller trietylamin, i et for reaksjonen inert organisk løsningsmiddel i form av metylenklorid, diklormetan,• kloroform, tetrakloretan, nitrometan eller dietyleter til dannelse av det tilsvarende disilylderivat av forbindelsen II, ii. behandler dette disilylderivat med PCl^i et molart forhold på fra 1 til 2 mol PCI,- pr. disilylderivat under vannfrie betingelser i metylenklorid, dikloretan, kloroform eller tetrakloretan i nærvær av trietylamin, dicykloheksylamin, diisopropylamin, dimetylanilin eller pyridin ved en temperatur på fra -40 til -60°C til dannelse av det tilsvarende iminohalogenid i løsning, iii. behandler løsningen av iminohalogenidet med metanol,, etanol, isobutanol, n-propanol eller isopropanol ved en temperatur på fra -40 til -70°C til dannelse av den tilsvarende iminoeter i løsning, samt iv. behandler denne løsning av iminoeteren under sure betingelser med vann eller en alkohol i form av metanol, etanol, n-propanol eller isopropanol, eller en blanding av disse, ved en temperatur på fra ca -10 til ca +10°C til dannelse av TACA (VI), A) Treats the compound I with from 1.0 to 1.3 mol of the compound of W per moles of the compound I in water or a solvent system of water-lower alkanol or water-acetone at a pH of from about 5.5 to about 6.5 at a temperature of from 55 to 70°C for at least 2 hours to form the compound with the formula II, where Z is B) i. treating the largely anhydrous compound II under anhydrous conditions with dimethyldichlorosilane in a ratio of from about 1.2 to about 2 equivalents of silylating agent per equivalent compound II in the presence of an acid-deactivating, tertiary or sterically hindered secondary amine in the form of dicyclohexylamine, diisopropylamine, dimethylaniline or triethylamine, in a reaction-inert organic solvent in the form of methylene chloride, dichloromethane, • chloroform, tetrachloroethane, nitromethane or diethyl ether to form of the corresponding disilyl derivative of compound II, ii. treat this disilyl derivative with PCl^ in a molar ratio of from 1 to 2 mol PCI,- per disilyl derivative under anhydrous conditions in methylene chloride, dichloroethane, chloroform or tetrachloroethane in the presence of triethylamine, dicyclohexylamine, diisopropylamine, dimethylaniline or pyridine at a temperature of from -40 to -60°C to form the corresponding iminohalide in solution, iii. treating the solution of the iminohalide with methanol, ethanol, isobutanol, n-propanol or isopropanol at a temperature of from -40 to -70°C to form the corresponding iminoether in solution, and iv. treating this solution of the iminoether under acidic conditions with water or an alcohol in the form of methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or a mixture thereof, at a temperature of from about -10 to about +10°C to form TACA (WE),

og dersom det er ønskeligand if desired

C) omsetter TACA (VI) eller en lett spaltbar ester eller et salt av denne med et acylerende derivat med formelen XX til dannelse etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe B av en forbindelse med formelen LX eller en lett spaltbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, og dersom det er ønskelig, enten før eller etter fjerningen av den blokkerende gruppe (a) C) reacts TACA (VI) or an easily cleavable ester or a salt thereof with an acylating derivative of the formula XX to form, after removal of the amino-protecting group B, a compound of the formula LX or an easily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and if desired, either before or after the removal of the blocking group (a)

på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av den frie syre eller et salt av denne til den tilsvarende lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne eller (b) in a manner known per se, converts the product in the form of the free acid or a salt thereof into the corresponding easily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof or (b)

på i og for seg kjent måte omdanner produktet i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne til den tilsvarende frie syreforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. in a manner known per se, converts the product in the form of an easily cleavable ester or a salt thereof into the corresponding free acid compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ifølge oppfinnelsen er det dessuten frembrakt en hittil ukjent forbindelse med formelen According to the invention, a hitherto unknown compound with the formula has also been produced

hvor M er H eller et metall- eller et aminkation, og Z er en gruppe med formelen hvor R er halogen-lavere-alkyl eller lavere alkyl med 1-20 karbonatomer eller aryl, fortrinnsvis en gruppe med formelen where M is H or a metal or an amine cation, and Z is a group of the formula where R is halo-lower-alkyl or lower alkyl of 1-20 carbon atoms or aryl, preferably a group of the formula

2 3 2 3

hvor n er et helt tall 0-6 og R og R er like eller ulike og hver er H, Cl, Br, F, N02, lavere alkyl eller lavere alkoksy. where n is an integer 0-6 and R and R are the same or different and each is H, Cl, Br, F, NO 2 , lower alkyl or lower alkoxy.

Uttrykket "lavere alkyl" defineres her som en alkylgruppe som inneholder 1-10 karbonatomer, og omfatter f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl og liknende, særlig metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl samt isobutyl. Uttrykkene "lavere alkoksy" og "halogen-lavere-alkyl" defineres likeledes som grupper som inneholder 1-10 karbonatomer . The term "lower alkyl" is defined here as an alkyl group containing 1-10 carbon atoms, and includes e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and the like, especially methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and isobutyl. The terms "lower alkoxy" and "halo-lower alkyl" are likewise defined as groups containing 1-10 carbon atoms.

Disse definisjoner gjelder generelt i det etterfølgende dersom antallet karbonatomer ikke er spesifikt angitt på annen måte. These definitions generally apply in what follows if the number of carbon atoms is not specifically stated otherwise.

Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse gir uventet høye utbytter både under laboratoriebetingelser og i kommersiell målestokk. Utbyttene som er av størrelsesorden 50-70% tilskrives stabiliteten av forbindelsen I og den resulterende forbindelse II på trinn A i fremgangsmåten, når omset-ningen drives til ende ved oppvarming. 7-aminocefalosporansyre The method according to the present invention gives unexpectedly high yields both under laboratory conditions and on a commercial scale. The yields, which are of the order of 50-70%, are attributed to the stability of the compound I and the resulting compound II in step A of the process, when the reaction is driven to completion by heating. 7-aminocephalosporanic acid

(i det etterfølgende betegnet 7-ACA) eller den resulterende forbindelse VI (TACA) som dannes ved behandling av 7-ACA med forbindelsen W er på den annen side ikke særlig varmestabil, og høyere temperatur kan ikke anvendes for å drive reaksjonen til ende, med derav følgende lave utbytter av TACA (VI). Dessuten tilskrives de forbedrete utbytter anvendelsen av silylderivater (eventuelt estre) på karboksylgruppene i forbindelsene med formelen II. Silylderivatene kan fremstilles og hydrolyseres Lii syren igjen uten tap av produkt, spesielt dersom omset-ningen foregår ved temperaturer på under -20°C, fortrinnsvis mellom -40 og -70°C under dannelse av iminoeteren. Dessuten forenkles fremgangsmåten ved anvendelsen av silylderivater istedenfor de ifølge kjent teknikk anvendte estre, idet silylderivatene hydrolyseres samtidig med spaltningen av dobbelt-bindingen i iminogruppen, og man unngår et separat trinn med spaltning av 4-karboksylestrene.som ifølge kjente fremgangsmåter. (hereinafter referred to as 7-ACA) or the resulting compound VI (TACA) formed by treating 7-ACA with compound W is, on the other hand, not very heat stable, and higher temperature cannot be used to drive the reaction to completion, with consequent low yields of TACA (VI). Moreover, the improved yields are attributed to the use of silyl derivatives (possibly esters) on the carboxyl groups in the compounds of formula II. The silyl derivatives can be prepared and hydrolysed with the acid again without loss of product, especially if the reaction takes place at temperatures below -20°C, preferably between -40 and -70°C during formation of the iminoether. Moreover, the method is simplified by the use of silyl derivatives instead of the esters used according to known techniques, as the silyl derivatives are hydrolysed simultaneously with the cleavage of the double bond in the imino group, and a separate step with cleavage of the 4-carboxyl esters is avoided, as according to known methods.

Dannelsen av silylderivatet foregår ved omsetning av en silylforbindelse som har formelen IV eller V under vannfrie betingelser i et inert organisk løsningsmiddel med forbindelsen med formelen II eller et salt av denne i nærvær av et syredeaktiverende amin. The formation of the silyl derivative takes place by reacting a silyl compound having the formula IV or V under anhydrous conditions in an inert organic solvent with the compound of the formula II or a salt thereof in the presence of an acid-deactivating amine.

Egnete reaksjonsinerte løsningsmidler omfatter blant annet metylenklorid, diklormetan, kloroform, tetrakloretan, nitrometan, benzen og dietyleter. Suitable reaction-inert solvents include methylene chloride, dichloromethane, chloroform, tetrachloroethane, nitromethane, benzene and diethyl ether.

Egnete salter av forbindelsen II omfatter blant annet alkalimetall- og jordalkalimetallsalter, såsom kalium-, natrium-, kalsium-, aluminiumsalter etc. Andre akseptable salter er ammon-ium- og aminsalter, fortrinnsvis slike som dannes ut fra tertiære aminer såsom trietylamin, dibenzylamin, trimetylamin, N-metyl-morfolin, pyridin, N-benzyl-g-fenetylamin, 1-efenamin, N,N-di-benzyletylendiamin, dehydroabietylamin, N-lavere-alkylpiperidiner såsom N-etylpiperidin, dicykloheksylamin, diisopropylamin og liknende. Suitable salts of compound II include among others alkali metal and alkaline earth metal salts, such as potassium, sodium, calcium, aluminum salts etc. Other acceptable salts are ammonium and amine salts, preferably those formed from tertiary amines such as triethylamine, dibenzylamine, trimethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N-benzyl-g-phenethylamine, 1-ephenamine, N,N-dibenzylethylenediamine, dehydroabiethylamine, N-lower alkylpiperidines such as N-ethylpiperidine, dicyclohexylamine, diisopropylamine and the like.

Egnete syredeaktiverende tertiære aminer og egnete silyl-forbindelser med formelen IV og V er spesifikt omtalt i US-patentskrift 3.573.296 (spalte 6). Suitable acid-deactivating tertiary amines and suitable silyl compounds of formula IV and V are specifically discussed in US Patent 3,573,296 (column 6).

Sterisk hindrete sekundære aminer, såsom dicykloheksylamin og diisopropylamin, kan også anvendes. Mengden av syredeaktiverende amin som anvendes er fortrinnsvis en mengde som er ekvivalent med ca 75% av den totale mengde syre som utvikles under prosessen av halogeneringsmidlet og halogensilanforbind-elsen, som reagerer med forbindelsen II. Sterically hindered secondary amines, such as dicyclohexylamine and diisopropylamine, can also be used. The amount of acid deactivating amine used is preferably an amount equivalent to about 75% of the total amount of acid evolved during the process of the halogenating agent and the halosilane compound reacting with compound II.

Iminoforbindelsen er fortrinnsvis et iminoklorid eller The imino compound is preferably an imino chloride or

-bromid, som kan fremstilles ved omsetning av silylderivatet av forbindelsen li med et halogeneringsmiddel, såsom fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosfortriklorid, fosfortribromid, oksalylklorid, p-toluensulfonsyrehalogenid, fosforoksyklorid, fosgen etc. under vannfrie betingelser i nærvær av syrebindende midler ved temperaturer fortrinnsvis under 0°C, såsom fra -4 0 -bromide, which can be prepared by reacting the silyl derivative of compound li with a halogenating agent, such as phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, oxalyl chloride, p-toluenesulfonic acid halide, phosphorus oxychloride, phosgene, etc. under anhydrous conditions in the presence of acid-binding agents at temperatures preferably below 0 °C, such as from -4 0

til -60°C.to -60°C.

Et meget viktig trinn for å oppnå høye utbytter ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er dannelsen av iminoeteren ved omsetning av iminohalogenidet under vannfrie betingelser med en primær eller sekundær alkohol ved temperaturer på mellom -20 og -70°C, fortrinnsvis ved fra ca -40 til ca -70°C. Temperaturer som er høyere enn -40°C resulterer i en progressiv senkning av utbyttet. A very important step to achieve high yields in the method according to the present invention is the formation of the iminoether by reacting the iminohalide under anhydrous conditions with a primary or secondary alcohol at temperatures of between -20 and -70°C, preferably at from about -40 to about -70°C. Temperatures higher than -40°C result in a progressive lowering of the yield.

Egnete alkoholer til fremstilling av iminoetrene ut fra iminohalogenidene er også anført i ovennevnte US-patentskrift 3.573.296 (spalte 6). Suitable alcohols for the preparation of the iminoethers from the iminohalides are also listed in the above-mentioned US patent 3,573,296 (column 6).

Etter dannelse av iminoeteren ut fra iminohalogenidet skal iminobindingen spaltes til dannelse av TACA (VI). Prosessen ut-føres ved mild hydrolyse eller alkoholyse. Såfremt mengden syredeaktiverende tertiært amin som er tilstede under prosessen, er mindre enn den mengde syre som dannes ved silyleringen og halogen-eringen, vil spaltningen sannsynligvis foregå samtidig med at dannelsen av iminoeteren fullføres. Dersom imidlertid mengden syredeaktiverende amin er større enn den fremstilte syre, krever spaltningstrinnet forsiktig tilsetning av en H+<->mengde for å bevirke spaltningen. After formation of the imino ether from the imino halide, the imino bond must be cleaved to form TACA (VI). The process is carried out by mild hydrolysis or alcoholysis. If the amount of acid-deactivating tertiary amine present during the process is less than the amount of acid formed during the silylation and halogenation, the cleavage will probably take place at the same time as the formation of the iminoether is completed. If, however, the amount of acid-deactivating amine is greater than the acid produced, the cleavage step requires careful addition of an H+<-> amount to effect the cleavage.

TACA (VI) utvinnes av reaksjonsblandingen ved innstilling av blandingens pH på eller nær ved TACA's isoelektriske punkt, noe som i dette tilfelle er en pH på fra ca 4,0 til 4,4, hvor-etter TACA (VI) utkrystalliserer og oppsamles ved filtrering. TACA (VI) is recovered from the reaction mixture by setting the pH of the mixture at or close to TACA's isoelectric point, which in this case is a pH of from about 4.0 to 4.4, after which TACA (VI) crystallizes out and is collected at filtering.

For å oppnå høyest mulige utbytter av TACA (VI) foretrekkes det å anvende høye konsentrasjoner av reaksjonsdeltakerne. Ved fremstillingen av silylestrene kan f.eks. fra 20 til 30%, fortrinnsvis 25 vektsprosent, av forbindelsen II suspenderes i et inert organisk løsningsmiddel og en base for å oppnå de beste resultater. Silanet anvendes fortrinnsvis i overskudd, dvs. fra 10-60% over de teoretiske mengder. In order to achieve the highest possible yields of TACA (VI), it is preferred to use high concentrations of the reaction participants. In the preparation of the silyl esters, e.g. from 20 to 30%, preferably 25% by weight, of compound II is suspended in an inert organic solvent and a base to obtain the best results. The silane is preferably used in excess, i.e. from 10-60% above the theoretical amounts.

Ett molekyl av forbindelsen II inneholder to reaktive kar-boksylgrupper som er i stand til å danne silylderivater. Derfor er med hensyn til silyleringsreaksjonen ett mol av forbindelsen II det samme som to ekvivalentvekter. One molecule of compound II contains two reactive carboxyl groups capable of forming silyl derivatives. Therefore, with respect to the silylation reaction, one mole of compound II is the same as two equivalent weights.

Når derfor forbindelsen II behandles med diklordimetylsilan behandles ett mol av forbindelsen II (to ekvivalenter) med minst ett mol (to ekvivalenter) diklordimetylsilan. Når forbindelsen II behandles med klortrimetylsilan behandles tilsvarende ett mol av forbindelsen II (to ekvivalenter) med minst to mol (to ekvivalenter) klortrimetylsilan. Therefore, when compound II is treated with dichlorodimethylsilane, one mole of compound II (two equivalents) is treated with at least one mole (two equivalents) of dichlorodimethylsilane. When compound II is treated with chlorotrimethylsilane, one mole of compound II (two equivalents) is treated correspondingly with at least two moles (two equivalents) of chlorotrimethylsilane.

Dette muliggjør anvendelse av løsningsmidler som ikke er helt tørre, idet spormengder av vann fjernes ved omsetning av overskytende silyleringsmiddel. Selvsagt avhenger den mengde av silanforbindelsen som er nødvendig, av om den ene eller begge karboksylgruppene i forbindelsen II er tilgjengelig for silyl-derivatdannelse. This enables the use of solvents that are not completely dry, as trace amounts of water are removed by reaction of excess silylating agent. Of course, the amount of the silane compound required depends on whether one or both carboxyl groups in compound II are available for silyl derivatization.

Fordelen ved den foreliggende oppfinnelse til fremstilling av TACA (VI) ut fra forbindelsen med formelen I istedenfor ut fra 7-ACA ligger i de høyere utbytter som oppnås ved denne fremgangsmåte. 7-ACA oppnås i utbytter på ca 80% ut fra forbindelsene med formelen I via silyl-PCl^-metanol-prosessen. Når derimot TACA (VI) fremstilles ut fra 7-ACA, er utbyttene vanligvis mindre enn 35% ved et totalt utbytte på fra ca 25 til 28%. The advantage of the present invention for the production of TACA (VI) from the compound of formula I instead of from 7-ACA lies in the higher yields obtained by this method. 7-ACA is obtained in yields of about 80% from the compounds of formula I via the silyl-PCl^-methanol process. When, on the other hand, TACA (VI) is prepared from 7-ACA, the yields are usually less than 35% with a total yield of from about 25 to 28%.

På den annen side fremstilles forbindelsen II ut fra forbindelsen I med utbytte på ca 88%, ogTACA (VI) fremstilles ut fra forbindelsen II med ca 54% utbytte ved et totalt utbytte på fra ca 45 til ca 47%, altså nesten det dobbelte av det som oppnås når TACA (VI) fremstilles via 7-ACA. On the other hand, compound II is prepared from compound I with a yield of about 88%, and TACA (VI) is prepared from compound II with about 54% yield for a total yield of from about 45 to about 47%, i.e. almost twice the that obtained when TACA (VI) is prepared via 7-ACA.

Uttrykket "amino-blokkerende gruppe" er et faguttrykk som generelt betyr en hvilken som helst gruppe som senker aminogruppens basisitet eller reaktivitet, såsom en lavere alkanoyl, aroyl etc. Alkanoylgruppene kan inneholde 2-20 karbonatomer. De kan være substituert med F, Br, Cl, NC^, OCH^ etc, såsom The term "amino-blocking group" is a trade term that generally means any group that lowers the basicity or reactivity of the amino group, such as a lower alkanoyl, aroyl, etc. The alkanoyl groups may contain 2-20 carbon atoms. They may be substituted with F, Br, Cl, NC^, OCH^ etc, such as

etc. Aroylgruppene kan være substituert eller usubstituert, såsom benzoyl, og benzoyl substituert med nitro-, cyano- eller sulfo-grupper, halogenatomer eller lavere alkyl- eller lavere alkoksy-grupper, fortrinnsvis N:N-ftaloyl, dessuten aryl-lavere-alanoyl-grupper, såsom fenylacetyl eller en karbobenzoksy- eller tert-butyloksykarbonylgruppe eller en benzensulfonyl- eller toluen-sulfonylgruppe kan anvendes til blokkering av aminogruppen. Prak-tisk talt en hvilken som helst stabil gruppe kan anvendes idet denne del av forbindelsen I til slutt fjernes og ikke har inn-virkning på reaksjonen. etc. The aroyl groups can be substituted or unsubstituted, such as benzoyl, and benzoyl substituted with nitro, cyano or sulfo groups, halogen atoms or lower alkyl or lower alkoxy groups, preferably N:N-phthaloyl, also aryl-lower-alanoyl groups, such as phenylacetyl or a carbobenzoxy or tert-butyloxycarbonyl group or a benzenesulfonyl or toluenesulfonyl group can be used to block the amino group. Practically speaking, any stable group can be used, as this part of the compound I is eventually removed and has no effect on the reaction.

De mest foretrukne utførelsesformer til fremstilling av forbindelsen BL-s 640 (LX) er fremgangsmåten hvor acyleringsmidlet med formelen XX er The most preferred embodiments for the preparation of the compound BL-s 640 (LX) are the process in which the acylating agent of the formula XX is

A) et blandet anhydrid,A) a mixed anhydride,

B) syreklorid, hydroklorid,B) acid chloride, hydrochloride,

C) den B-blokkerende gruppe er tert-butoksykarbonyl, 2-metoksykarbonyl-l-metylvinyl eller l-karbometoksy-l-propenyl-2. C) the B-blocking group is tert-butoxycarbonyl, 2-methoxycarbonyl-1-methylvinyl or 1-carbomethoxy-1-propenyl-2.

Ifølge en annen meget foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten anvendes TACA (VI) i form av dens silylester. According to another highly preferred embodiment of the method, TACA (VI) is used in the form of its silyl ester.

Ifølge en annen meget foretrukket utførelsesform omsettes acyleringsmidlet med formelen XX med pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl-, metoksymetyl-, acetonyl- eller fenacylester av TACA. According to another highly preferred embodiment, the acylating agent of formula XX is reacted with pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, methoxymethyl, acetonyl or phenacyl ester of TACA.

Ifølge enda en annen meget foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten omdannes BL-S 64 0 (LX) eller et salt av denne til den tilsvarende pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl-, metoksymetyl-, acetonyl- eller fenacylester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. According to yet another highly preferred embodiment of the method, BL-S 64 0 (LX) or a salt thereof is converted to the corresponding pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, methoxymethyl, acetonyl or phenacyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Som anført ovenfor er den foretrukne fremgangsmåte til fremstilling av BL-S 640 (LX) ut fra TACA (VI) angitt i US-patent-søknad 318.340, sydafrikansk patentskrift 9607/73 samt det til- As stated above, the preferred method for producing BL-S 640 (LX) from TACA (VI) is set forth in US patent application 318,340, South African patent specification 9607/73 as well as the

svarende belgiske patentskrift 808.924.corresponding Belgian patent document 808,924.

De farmasøytisk akseptable salter som det er henvist til ovenfor omfatter i det vesentlige ikke-toksiske karboksylsyre-salter, f.eks. metallsalter såsom natrium-, kalium-, kalsium-samt aluminiumsalter, ammoniumsaltet og salter av stort sett ikke-toksiske aminer, f. eks. trialkylaminer, procain, dibenzylamin, N-benzyl-3-fenetylamin, 1-efenamin, N,N'-dibenzyletylen-diamin, N-alkylpiperidin samt andre aminer som har vært anvendt for å danne salter av penicilliner. Dessuten omfatter defini-sjonen av farmasøytisk akseptable salter de stort sett ikke-toksiske syreaddisjonssalter (aminsalter), f.eks. salter med mineralsyrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fos-forsyre, svovelsyre samt salter med organiske syrer såsom maleinsyre, eddiksyre, sitronsyre,.oksalsyre, ravsyre, benzoe-syre, vinsyre, fumarsyre, mandelsyre, askorbinsyre samt eple-syre. The pharmaceutically acceptable salts referred to above include essentially non-toxic carboxylic acid salts, e.g. metal salts such as sodium, potassium, calcium and aluminum salts, the ammonium salt and salts of largely non-toxic amines, e.g. trialkylamines, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-3-phenethylamine, 1-ephenamine, N,N'-dibenzylethylenediamine, N-alkylpiperidine and other amines which have been used to form salts of penicillins. Moreover, the definition of pharmaceutically acceptable salts includes the largely non-toxic acid addition salts (amine salts), e.g. salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and salts with organic acids such as maleic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, ascorbic acid and malic acid.

De lett spaltbare estre som det er henvist til ovenfor omfatter estergrupper som kan fjernes ved fremgangsmåter, f.eks. kjemisk eller enzymatisk hydrolyse, som ikke resulterer i noen vesentlig, nedbrytning av den resterende del av cefalosporin-molekylet. Eksempler på egnete estre omfatter de som er angitt i US-patentskrifter 3.284.451 og 3.249.622 og i britiske patentskrifter 1.229.453 og 1.073.530. Særlig foretrukne estre er pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl-, acetonyl- samt fenacylestrene. The easily cleavable esters referred to above comprise ester groups which can be removed by methods, e.g. chemical or enzymatic hydrolysis, which does not result in any significant degradation of the remaining part of the cephalosporin molecule. Examples of suitable esters include those disclosed in US Patents 3,284,451 and 3,249,622 and in British Patents 1,229,453 and 1,073,530. Particularly preferred esters are the pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, acetonyl and phenacyl esters.

Ifølge en utførelsesform av fremgangsmåten til fremstilling av cefalosporinforbindelsen ifølge oppfinnelsen acyleres TACA (VI) eller en lett spaltbar ester eller et salt av den med det egnete D-(-)-p-hydroksyfenylglycin-derivat med formelen XX. According to one embodiment of the method for producing the cephalosporin compound according to the invention, TACA (VI) or an easily cleavable ester or a salt thereof is acylated with the suitable D-(-)-p-hydroxyphenylglycine derivative of the formula XX.

Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan deretter oppnås ved acylering av 7-aminogruppen i det 3-tiolerte-7-aminocefalosporansyre-mellomprodukt med acyleringsmidlet med formelen XX. Nevnte mellomprodukt kan dersom det er ønskelig omdannes før acyleringsreaksjonen til en lett spaltbar ester eller et salt. Fremgangsmåtene til fremstilling av estrene er angitt i litteraturen og er velkjent for fagmannen innen peni-cillin- og cefalosporinkjemien. En foretrukket fremgangsmåte som er særlig verdifull ved fremstilling av pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl-, metoksymetyl-, acetonyl- samt fenacylestrene er angitt i US-patentskrift 3.284.451. Compounds according to the present invention can then be obtained by acylation of the 7-amino group in the 3-thiolated-7-aminocephalosporanic acid intermediate with the acylating agent of the formula XX. Said intermediate can, if desired, be converted before the acylation reaction into an easily cleavable ester or a salt. The procedures for the preparation of the esters are indicated in the literature and are well known to those skilled in the field of penicillin and cephalosporin chemistry. A preferred method which is particularly valuable in the production of the pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, methoxymethyl, acetonyl and phenacyl esters is stated in US patent 3,284,451.

En annen god fremgangsmåte er angitt i britisk patentskrift 1.229.453. TACA (VI) kan også omdannes til en silylester, f.eks. ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i US-patentskrift 3.249.622. Silylestergruppen kan fjernes etter acyleringsreaksjonen ved hydrolyse eller alkoholyse. Another good method is indicated in British patent document 1,229,453. TACA (VI) can also be converted to a silyl ester, e.g. using the method described in US patent 3,249,622. The silyl ester group can be removed after the acylation reaction by hydrolysis or alcoholysis.

Før acyleringsreaksjonen beskyttes aminogruppen i p-hydroksyfenylglycin-acyleringsmidlet med en konvensjonell,amino-blokkerende gruppe B som lettvint kan fjernes ved reaksjonens avslutning. Eksempler på egnete blokkerende grupper er tert-butoksykarbonyl, karbobenzyloksy, 2-hydroksy-l-naftkarbonyl, trikloretoksykarbonyl, 2-etoksykarbonyl-l-metylvinyl, 2-metoksykarbonyl-l-metylvinyl samt l-karbometoksy-l-propenyl-2. Andre verdifulle blokkerende grupper er et proton, f.eks. i en forbindelse med formelen Before the acylation reaction, the amino group in the p-hydroxyphenylglycine acylating agent is protected with a conventional, amino-blocking group B which can be easily removed at the end of the reaction. Examples of suitable blocking groups are tert-butoxycarbonyl, carbobenzyloxy, 2-hydroxy-1-naphthacarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, 2-ethoxycarbonyl-1-methylvinyl, 2-methoxycarbonyl-1-methylvinyl and 1-carbomethoxy-1-propenyl-2. Other valuable blocking groups are a proton, e.g. in conjunction with the formula

eller et g-diketon eller en (3-ketoester som i britisk patentskrift 1.123.333 eller US-patentskrifter 3.325.479 og 3.316. or a γ-diketone or a (3-ketoester as in British Patent Specification 1,123,333 or US Patent Specifications 3,325,479 and 3,316.

247, f.eks. metylacetoacetat, ellet et g-ketoamid som i japansk patentskrift 71/24714 hvor syren som inneholder den blokkerende aminogruppe fortrinnsvis omdannes til et blandet anhydrid, f.eks. ved behandling med et alkylklorformiat, før omsetning med forbindelsen II eller en ester eller et salt av denne. Etter acyl-erings-koplingsreaksjonen kan den amino-beskyttende gruppe B fjernes på i og for seg kjent måte til dannelse av BL-S 640 (LX). Således kan f.eks. tert-butoksykarbonylgruppen fjernes ved anvendelse av maursyre, karbobenzyloksygruppen ved katalytisk hydrogenering, 2-hydroksy-l-naftkarbonylgruppen ved sur hydrolyse, trikloretoksykarbonylgruppen ved behandling med sinkstøv i iseddik, protonet ved nøytralisasjon etc. Dersom det er ønskelig kan den fenoliske hydroksygruppe i acyleringsmidlet XX også beskyttes på acyleringstrinnene, f.eks. med en lett fjernbar beskyttende gruppe, såsom O-benzyl, O-benzyloksykarbonyl eller trimetylsilyl, men vanligvis er beskyttelse av denne gruppe ikke vesentlig. Selvsagt kan andre funksjonelt ekvivalente blokkerende grupper for en amino- eller hydroksygruppe anvendes, og slike 247, e.g. methyl acetoacetate, or a g-ketoamide as in Japanese patent document 71/24714 where the acid containing the blocking amino group is preferably converted into a mixed anhydride, e.g. by treatment with an alkyl chloroformate, before reaction with compound II or an ester or salt thereof. After the acylation-coupling reaction, the amino-protecting group B can be removed in a manner known per se to form BL-S 640 (LX). Thus, e.g. The tert-butoxycarbonyl group is removed by using formic acid, the carbobenzyloxy group by catalytic hydrogenation, the 2-hydroxy-l-naphthocarbonyl group by acid hydrolysis, the trichloroethoxycarbonyl group by treatment with zinc dust in glacial acetic acid, the proton by neutralization, etc. If desired, the phenolic hydroxy group in the acylating agent XX can also is protected in the acylation steps, e.g. with an easily removable protecting group, such as O-benzyl, O-benzyloxycarbonyl or trimethylsilyl, but usually protection of this group is not essential. Of course, other functionally equivalent blocking groups for an amino or hydroxy group can be used, and the like

grupper anses for å falle innenfor rammen av oppfinnelsen. groups are considered to fall within the scope of the invention.

Acylering av en 7-aminogruppe er en kjent reaksjon, og en vilkårlig av de funksjonelle ekvivalenter med formelen XX, som vanligvis anvendes som acyleringsmidler for primære aminogrupper, kan anvendes. Eksempler på egnete acyleringsderivater for den frie syre omfatter de tilsvarende syreanhydrider, blandete anhyd-rider, f.eks. alkoksymaursyreanhydrider, syrehalogenider, syre-azider, aktive estre og aktive tioestre. Den frie syre kan koples med TACA (VI) etter foregående omsetning av den frie syre med N,N<1->dimetylklorformiminiumklorid eller ved anvendelse av enzymer eller av en N,N'-karbonyldiimidazol- eller en N,N<1->karbonyl-ditriazol- eller en karbodiimidreaksjonsdeltaker, f.eks. N,N'-diisopropylkarbodiimid, N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid eller N-cykloheksyl-N'-(2-morfolinetylkarbodiimid) eller av en alkyl-aminreaksjonsdeltaker eller av en isoksasoliumsaltreaksjonsdel-taker. En annen ekvivalent til den frie syre er et tilsvarende a*olid, dvs. et amid av den tilsvarende syre hvis amidnitrogen-atom inngår i en kuasiaromatisk, femleddet ring som inneholder minst to nitrogenatomer, dvs. imidazol, pyrazol, triazolene, benzimidazol, benzotriazol og deres substituerte derivater.' Et annet reaktivt derivat av p-hydroksyfenylglycin er Leuch's anhydrid. I denne struktur tjener gruppen som aktiverer karboksyl-gruppen også til å beskytte aminogruppen. Et særlig foretrukket acyleringsmiddel er p-hydroksyfenylglycinkloridhydroklorid, Acylation of a 7-amino group is a known reaction, and any of the functional equivalents of formula XX, which are usually used as acylating agents for primary amino groups, can be used. Examples of suitable acylation derivatives for the free acid include the corresponding acid anhydrides, mixed anhydrides, e.g. alkoxyformic anhydrides, acid halides, acid azides, active esters and active thioesters. The free acid can be coupled with TACA (VI) after previous reaction of the free acid with N,N<1->dimethylchloroformiminium chloride or by using enzymes or by an N,N'-carbonyldiimidazole- or an N,N<1-> carbonyl-ditriazole or a carbodiimide reactant, e.g. N,N'-diisopropylcarbodiimide, N,N<1->dicyclohexylcarbodiimide or N-cyclohexyl-N'-(2-morpholineethylcarbodiimide) or of an alkylamine reactant or of an isoxazolium salt reactant. Another equivalent to the free acid is a corresponding a*olide, i.e. an amide of the corresponding acid whose amide nitrogen atom forms part of a quasi-aromatic, five-membered ring containing at least two nitrogen atoms, i.e. imidazole, pyrazole, triazoles, benzimidazole, benzotriazole and their substituted derivatives.' Another reactive derivative of p-hydroxyphenylglycine is Leuch's anhydride. In this structure, the group that activates the carboxyl group also serves to protect the amino group. A particularly preferred acylating agent is p-hydroxyphenylglycine chloride hydrochloride,

som også tjener en dobbel funksjon ved karboksylaktivering og aminobeskyttelse. Det er ovenfor omtalt anvendelsen av enzymer ved kopling av den frie syre med dens blokkerende aminogruppe med TACA (VI). Innenfor rammen av slike fremgangsmåter er anvendelsen av en ester, f.eks. metylesteren, av den aktuelle frie syre med enzymer frembrakt av forskjellige mikroorganismer, f.eks. de som er beskrevet av T. Takahashi et al., J. Amer. Chem. Soc. 94 ( 11), 4035-4037 (1972) og av T. Nara et al., J. Antibiotics (Japan) 25( 5), 321-323 (1971). which also serves a dual function of carboxyl activation and amino protection. The use of enzymes in coupling the free acid with its blocking amino group with TACA (VI) has been discussed above. Within the framework of such methods, the use of an ester, e.g. the methyl ester, of the relevant free acid with enzymes produced by various microorganisms, e.g. those described by T. Takahashi et al., J. Amer. Chem. Soc. 94 (11), 4035-4037 (1972) and by T. Nara et al., J. Antibiotics (Japan) 25(5), 321-323 (1971).

De spesielle prosessbetingelser, f.eks. temperatur, løs-ningsmiddel, reaksjonstid etc, som velges for koplingsreaksjonen, bestemmes av naturen til den anvendte acyleringsmetode og er i og for seg kjente for fagmannen. Vanligvis er det verdifullt å til-sette et organisk, tertiært amin, f.eks. trietylamin, N,N-dimetylanilin, etylpiperidin, 2,6-lutidin eller kinolin som er innrettet til å virke som en protonakseptor eller et saltdannende middel. The special process conditions, e.g. temperature, solvent, reaction time, etc., which are chosen for the coupling reaction, are determined by the nature of the acylation method used and are in themselves known to the person skilled in the art. Usually it is valuable to add an organic tertiary amine, e.g. triethylamine, N,N-dimethylaniline, ethylpiperidine, 2,6-lutidine or quinoline which is adapted to act as a proton acceptor or a salt forming agent.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan isoleres på en hver av de måter som vanligvis anvendes for isolering av liknende cefalosporiner. Således kan produktet oppnås som det nøytrale molekyl, selv om dette sannsynligvis mer presist opptrer som zwitterionet, eller det kan isoleres som et salt, Dannelse av det ønskete farmasøytisk akseptable karboksylsyre-eller syreaddisjonssalt utføres ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. ved omsetning av syren med en passende base eller syre. The compounds according to the present invention can be isolated in any of the ways usually used for the isolation of similar cephalosporins. Thus the product can be obtained as the neutral molecule, although this probably more precisely behaves as the zwitterion, or it can be isolated as a salt. Formation of the desired pharmaceutically acceptable carboxylic acid or acid addition salt is carried out by means of known methods, e.g. by reacting the acid with a suitable base or acid.

Ved avslutningen av acyleringsreaksjonen kan det oppnådde produkt omdannes (før eller etter fjerning av den amino-beskyttende gruppe) ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter til et annet ønsket derivat med formelen LX. Således kan BL-S 64 0 (LX) At the end of the acylation reaction, the product obtained can be converted (before or after removal of the amino-protecting group) according to methods known per se into another desired derivative with the formula LX. Thus, the BL-S 64 0 (LX) can

i form av den frie syre eller et salt av denne ved kjente fremgangsmåter omdannes til den tilsvarende, lett spaltbare ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. Tilsvarende kan BL-S 640 (LX) i form av en lett spaltbar ester eller et salt av denne omdannes til den frie syre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne ved fjerning av den forestrende gruppe, f.eks. ved vandig eller enzymatisk hydrolyse (såsom med menneske-eller dyreserum) eller sur eller alkalisk hydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering eller ved behandling med natriumtio-fenoksyd som angitt i US-patentskrift 3.284.451. in the form of the free acid or a salt thereof by known methods is converted into the corresponding, easily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Similarly, BL-S 640 (LX) in the form of an easily cleavable ester or a salt thereof can be converted into the free acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof by removal of the esterifying group, e.g. by aqueous or enzymatic hydrolysis (such as with human or animal serum) or acid or alkaline hydrolysis or by catalytic hydrogenation or by treatment with sodium thiophenoxide as indicated in US Patent 3,284,451.

De lett spaltbare estre av BL-S 640 (LX) er verdifulle som mellomprodukter til fremstilling av den frie syreforbindelse. Pivaloyloksymetyl-, acetoksymetyl- og metoksymetylestrene er The easily cleavable esters of BL-S 640 (LX) are valuable as intermediates for the preparation of the free acid compound. The pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl and methoxymethyl esters are

også verdifulle som aktive, antibakterielle midler, idet de ved oral administrering hurtig hydrolyseres til den aktive metabolitt. Disse estre har interesse idet de ved oral administrering gir andre absorpsjonshastigheter og -mengder og gir andre konsentrasjoner av det aktive antibakterielle middel i blod og vev. also valuable as active antibacterial agents, as they are quickly hydrolysed to the active metabolite upon oral administration. These esters are of interest in that, when administered orally, they give different absorption rates and amounts and give different concentrations of the active antibacterial agent in blood and tissue.

De farmasøytisk aktive forbindelser (BL-S 640 (LX) og derivater av denne) ifølge oppfinnelsen oppviser særlig gunstig løse-lighet i vann, absorberes effektivt ved oral administrering slik at det frembringes relativt høye og langvarige blodnivåer, og de er sterkt antibakterielle midler som er verdifulle ved behandling av infeksjonssykdommer hos fjærkre, dyr og mennesker, forårsaket av mange gram-positive og gram-negative bakterier. Disse aktive forbindelser er også verdifulle som ernæringstilskudd til dyre-for og som midler til behandling av jodbetennelse hos kveg. The pharmaceutically active compounds (BL-S 640 (LX) and derivatives thereof) according to the invention show particularly favorable solubility in water, are effectively absorbed by oral administration so that relatively high and long-lasting blood levels are produced, and they are strong antibacterial agents which are valuable in the treatment of infectious diseases in poultry, animals and humans, caused by many gram-positive and gram-negative bacteria. These active compounds are also valuable as nutritional supplements for animal fodder and as agents for the treatment of iodine inflammation in cattle.

De hittil ukjente legemidler som er frembrakt ved hjelp av den foreliggende oppfinnelse kan formuleres som farmasøytiske preparater, som foruten den aktive bestanddel omfatter en farma-søytisk akseptabel bærer eller et tynningsmiddel. Forbindelsene kan administreres både oralt og parenteralt. De farmasøytiske preparater kan være i fast form, såsom kapsler, tabletter eller drops, eller i flytende form som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Til behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker kan de antibakterielle forbindelser ifølge oppfinnelsen administreres parenteralt i en mengde på fra ca 5-200 mg/kg/dag, fortrinnsvis fra ca 5-20 mg/kg/dag i oppdelte doser, f.eks. 3 til 4 ganger daglig. De administreres i doseenheter som inneholder f.eks. 125, 250 eller 500 mg aktiv bestanddel med passende fysio-logisk akseptable bærere eller remedium constituens. The hitherto unknown drugs which have been produced by means of the present invention can be formulated as pharmaceutical preparations, which, in addition to the active ingredient, comprise a pharmaceutically acceptable carrier or a diluent. The compounds can be administered both orally and parenterally. The pharmaceutical preparations can be in solid form, such as capsules, tablets or drops, or in liquid form such as solutions, suspensions or emulsions. For the treatment of bacterial infections in humans, the antibacterial compounds according to the invention can be administered parenterally in an amount of from about 5-200 mg/kg/day, preferably from about 5-20 mg/kg/day in divided doses, e.g. 3 to 4 times daily. They are administered in dose units containing e.g. 125, 250 or 500 mg of active ingredient with suitable physiologically acceptable carriers or remedium constituents.

De antibakterielle forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse har overraskende vist seg å ha kraftig aktivitet og samtidig fremragende absorpsjon ved oral administrering. Kom-binasjonen av den spesielle p-hydroksyfenylglycin-sidekjede på 7-aminogruppen og den spesielle 1,2,3-triazol-5-yl-tiometyl-gruppe i cefalosporinmolekylets 3-stilling har uventet medført, de meget fordelaktige egenskaper hos forbindelsene med formelen (LX) ifølge oppfinnelsen. The antibacterial compounds according to the present invention have surprisingly been shown to have powerful activity and at the same time excellent absorption when administered orally. The combination of the special p-hydroxyphenylglycine side chain on the 7-amino group and the special 1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl group in the 3-position of the cephalosporin molecule has unexpectedly resulted in the very advantageous properties of the compounds with the formula (LX) according to the invention.

Den foretrukne fremgangsmåte til fremstilling av D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)-glycylklorid-hydroklorid og syntese av utgangsmaterialet, kalium-1,2,3-triazol-5tiolat (kaliumsalt av forbindelsenW) er angitt i US-patentsøknad 318.340, syd-afrikansk patentskrift 9607/73 samt i det tilsvarende belgiske patentskrift 808.924. The preferred method for the preparation of D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)-glycyl chloride hydrochloride and synthesis of the starting material, potassium 1,2,3-triazole-5-thiolate (potassium salt of compound W) is set forth in U.S. Pat. 318,340, South African patent document 9607/73 and in the corresponding Belgian patent document 808,924.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli nærmere belystThe method according to the invention will be explained in more detail

i de etterfølgende eksempler.in the following examples.

Eksempel 1Example 1

Fremstilling av 7-( D- 5- amino- 5- karboksyvaleramido)-5- N- karbisobutoksy- 3-( 1, 2, 3- triazol- 5- yl- tiometyl)-3- cefem- 4- karboksylsyre- bis- dicykloheksylaminsalt ( Ila). Preparation of 7-( D- 5- amino- 5- carboxyvaleramido)-5- N- carbisobutoxy- 3-( 1, 2, 3- triazol- 5-yl- thiomethyl)-3- cephem- 4- carboxylic acid- bis- dicyclohexylamine salt (Ila).

Under nitrogenatmosfære ble 2,2 g (0,022 mol) 5-amino-l,2,3-tiadiazol tilsatt til 30 ml 3 prosentig NaOH-løsning ved 40-50°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85-95°C i 10 minutter til omlagring av forbindelsen til 5-merkapto-l,2,3-triazol. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og det ble tilsatt 9,7 g (0,018 mol) natriumsalt av N-karbisobutoksycefalosporin C (se fremstilling av dette i US-patentskrift 3.573.296). Under a nitrogen atmosphere, 2.2 g (0.022 mol) of 5-amino-1,2,3-thiadiazole was added to 30 ml of 3 percent NaOH solution at 40-50°C. The reaction mixture was heated to 85-95°C for 10 minutes to rearrange the compound to 5-mercapto-1,2,3-triazole. The reaction mixture was cooled, and 9.7 g (0.018 mol) of the sodium salt of N-carbisobutoxycephalosporin C was added (see preparation of this in US patent 3,573,296).

pH ble innstilt på 6,0 med 6N HCl, og blandingen ble stadig under nitrogenatmosfære oppvarmet til 60-65°C i 5^ time. Blandingen ble avkjølt, tynnet med 50 ml aceton, sjiktdelt med 150 ml etylacetat og pH innstilt på 2,0 med 6N HCl. Sjiktene ble at-skilt, og vannet ble ekstrahert igjen med 70 ml etylacetat. De kombinerte organiske sjikt ble konsentrert under senket trykk til ca 50 ml. Ved tilsetning av 6,0 ml (0,03 mol) dicykloheksylamin ble det dannet et oljeaktig bunnfall. Etter dekantering av væsken over ble dette bunnfall oppslemmet i 300 ml metyliso-butylketon, filtrert, vasket og tørket ved 50°C i 15 timer, noe som ga 13,4 g (94% utbytte) av tittelforbindelsen, som oppviste overensstemmende IR- og NMR-spektre. Produktet var imidlertid forurenset med ca 6% av utgangsmaterialet cefalosporin C. The pH was adjusted to 6.0 with 6N HCl, and the mixture was continuously heated under a nitrogen atmosphere to 60-65°C for 5^ hours. The mixture was cooled, diluted with 50 ml acetone, partitioned with 150 ml ethyl acetate and pH adjusted to 2.0 with 6N HCl. The layers were separated and the water was extracted again with 70 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to about 50 mL. On addition of 6.0 ml (0.03 mol) of dicyclohexylamine, an oily precipitate was formed. After decanting the liquid above, this precipitate was slurried in 300 ml of methyl isobutyl ketone, filtered, washed and dried at 50°C for 15 hours to give 13.4 g (94% yield) of the title compound, which exhibited consistent IR and NMR spectra. However, the product was contaminated with approx. 6% of the starting material cephalosporin C.

Eksempel 2Example 2

Fremstilling av TACA ( VI)Preparation of TACA (VI)

Til en blanding av 32 ml CH2C12, 4,2 g (0,0046 mol) av forbindelsen Ila, fremstilt ifølge eksempel 1, samt 2,3 g dimetylanilin under nitrogenatmctfære ble det tilsatt 1,5 g Cl2Si(CH^)2. Denne blanding ble omrørt ved ca 25 C i 50 minutter, deretter avkjølt til -40°C og tilsatt 1,2 g PCI,-. Blandingen ble omrørt og holdt ved -4 0 C i 80 minutter. Temperaturen ble senket ytter- ligere til -60°C, 12,6 ml prekjølt CH3OH tilsatt og hele blandingen tillatt en temperaturstigning til 0°C. Det ble oppnådd en nesten klar løsning. Det ble tilsatt noen få ml t^O, og pH ble innstilt på 4,2 med konsentrert NH^OH. Produktet falt ut og ble krystallisert ved 0-5°C i 1-2 timer. Ved filtrering, vasking og tørking ble det oppnådd 1,03 g (7 2% utbytte) av et svakt grønt, fast stoff, som ved høytryksvæskekromatografi viste 67,8% av tittelforbindelsen og 6,1% 7-ACA. Korrigert for renhet er det totale utbytte basert på natriumsalt av N-karbisobutoksycefalosporin C 45,9%. To a mixture of 32 ml of CH 2 Cl 2 , 4.2 g (0.0046 mol) of compound IIa, prepared according to example 1, and 2.3 g of dimethylaniline under a nitrogen atmosphere, 1.5 g of Cl 2 Si(CH 2 ) 2 was added. This mixture was stirred at about 25°C for 50 minutes, then cooled to -40°C and 1.2 g of PCI,- added. The mixture was stirred and kept at -40 C for 80 minutes. The temperature was lowered further to -60°C, 12.6 ml of pre-cooled CH3OH added and the entire mixture allowed to rise to 0°C. An almost clear solution was obtained. A few ml of t₂O were added and the pH was adjusted to 4.2 with concentrated NH₂OH. The product precipitated and was crystallized at 0-5°C for 1-2 hours. Filtration, washing and drying gave 1.03 g (72% yield) of a pale green solid, which by high pressure liquid chromatography showed 67.8% of the title compound and 6.1% 7-ACA. Corrected for purity, the total yield based on the sodium salt of N-carbisobutoxycephalosporin C is 45.9%.

Et tilsvarende forsøk i større målestokk ga 66% utbytteA similar trial on a larger scale yielded 66% yield

av tittelforbindelsen som viste 81,6% ren forbindelse VI og 4,2% 7-ACA ved et samlet utbytte korrigert for renhet på 53,9%. Et slikt materiale er egnet til anvendelse ved enkel omkrystalli-sasjon. of the title compound which showed 81.6% pure compound VI and 4.2% 7-ACA in an overall yield corrected for purity of 53.9%. Such a material is suitable for use in simple recrystallization.

Eksempel 3Example 3

Fremstilling av 7-( D- 5- amino- 5- karboksyvaleramido)-5N-( n'- butylkarbamoyl)- 3-( 1, 2, 3- triazol- 5-yl- tiometyl)- 3- cefem- 4- karboksylsyre- bis-dicykloheksylaminsalt ( Ilb). Preparation of 7-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido)-5N-(n'-butylcarbamoyl)-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid - bis-dicyclohexylamine salt (IIb).

Ved i eksempel 1 istedenfor natriumsaltet av N-karbisobutoksycefalosporin C å anvende en ekvimolar mengde av natriumsaltet av N-(n<1->butylkarbamoyl)-cefalosporin C (beskrevet i US-patentskrif t 3.573.295) oppnås forbindelsen Ilb. By using in example 1 instead of the sodium salt of N-carbisobutoxycephalosporin C an equimolar amount of the sodium salt of N-(n<1->butylcarbamoyl)-cephalosporin C (described in US patent 3,573,295) the compound IIb is obtained.

Eksempel 4Example 4

Fremstilling av TACA ( VI)Preparation of TACA (VI)

Ved i eksempel 2 istedenfor den der anvendte forbindelse Ila å anvende en ekvimolar mengde av forbindelsen Ilb oppnås forbindelsen VI. By using, in example 2, instead of the compound Ila used there, an equimolar amount of the compound Ilb, the compound VI is obtained.

Eksempel 5Example 5

Fremstilling av 7-( D- 5- amino- 5- karboksyvaleramido)-3-( 1, 2 , 3- tria2ol- 5- yl- tiometyl)- 3- cefem- 4- karboksylsyre- bis- dicykloheksylaminsalt ( lic) . Preparation of 7-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido)-3-(1,2,3-tri2ol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid bis-dicyclohexylamine salt (lic).

Ved i eksempel 1 istedenfor det anvendte natriumsalt av N-karbisobutoksycefalosporin C å anvende en ekvimolar mengde di-natriumsalt av cefalosporin C oppnås forbindelsen lic. By using in example 1 instead of the sodium salt of N-carbisobutoxycephalosporin C used an equimolar amount of the disodium salt of cephalosporin C, the compound lic is obtained.

Eksempel 6Example 6

Fremstilling av TACA ( VI).Preparation of TACA (VI).

Ved i eksempel 2 istedenfor den der anvendte forbindelse Ila å anvende en ekvimolar mengde av forbindelsen lic oppnås forbindelsen VI. By using, in example 2, instead of the compound Ila used there, an equimolar amount of the compound lic, the compound VI is obtained.

Claims

1. Procedure for the preparation of compounds of the formula

wherein X is H or a group of the formula wherein Z is H, an amino-blocking group, in particular a group of the formula

where R is halogen, lower alkyl or lower alkyl with 1-20 carbon atoms or aryl, preferably

where n is an integer from 0-6 and R 2 and R 3 , which may be the same or different, each is H, Cl, Br, F, NC^ , lower alkyl or lower alkoxy, characterized by sequentially performing following steps: A) Treats a compound of formula I

where M is H or a cation, Y is a group of the formula

where M and Z have the meaning given above, with 5-mercapto-1,2,3-triazole having the formula

or a salt thereof to form a compound with the formula

where Y and M are as stated above, and when it is desired to prepare the compound L, where X is H, B ) cleaves the 7-amide bond in a manner known per se, to form 7-amino-3-S-(1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (VI ), or when it is desired to prepare the compound L, where X is D-(-)-(p-hydroxyphenyl)-glycyl, C) acylates the compound VI or an easily cleavable ester or a salt thereof with an acylating derivative of an acid with the formula

where B is an amino-protecting group, to form after remote ing the amino-protecting group B of a compound of the formula LX or an easily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and if desired either before or after removal of the group B (a) converting the product in the form of the free acid or a salt thereof in a manner known per se to the corresponding readily cleavable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof or (b) converts the product in the form of a readily cleavable ester or a salt thereof in a manner known per se to the corresponding free acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. Method in accordance with claim 1, characterized in that the 7-amide bond in step B is cleaved by treating the largely anhydrous compound II with at least two equivalents of a silyl compound of the formula

5 6 V where R, R and R are hydrogen, halogen, lower alkyl, halogen-lower-alkyl or phenyl, with at least one of the groups R^, R <6> and R 7 not being halogen or hydrogen, R 4 being lower alkyl, m is an integer 1 or 2 and X is halogen or

where R 8 is hydrogen or lower alkyl and R <9> is hydrogen, lower alkyl or

under anhydrous conditions, in a ratio of at least one equivalent silylating agent per equivalent of compound II, in the presence of an acid-deactivating tertiary or sterically hindered secondary amine in a solvent inert to the reaction, to form the corresponding silyl derivative of compound II, ii. treats the silyl derivative with a halogenating agent in a molar ratio of 1 to 2 moles of halogenating agent per mol silyl derivative under anhydrous conditions in an organic solvent inert to the reaction in the presence of an acid-binding agent and at a temperature of from -10 to -60°C to form the corresponding iminohalide in solution, iii. treats the solution of the iminohalide with an alcohol at a temperature below 0°C to form the corresponding iminoether in the solution, as well as iv. treats the solution of the iminoether under acidic conditions with water or an aliphatic alcohol or a mixture of both at a temperature of about 0°C.

3. Method in accordance with claim 2, characterized in that Mi the compound with the formula I is hydrogen, metal or amine cations and Z is H or a group with the formula

where R is lower alkyl of 1-20 carbon atoms or a group with the formula

2 where n is an integer from 0-6, and R is H, Cl, Br, F, NO2 , lower alkyl or lower alkoxy, wherein on step A) the compound I is treated with from about 1 to about 2 mol of the compound W per moles of compound I in water or a solvent system of water-lower alkanol or water-acetone at a pH of from about 5 to about 7, under heating to form the compound of formula II, on step B) i. the amine is triethylamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, diisopropylamine, dimethylaniline, quinoline, lutidine or pyridine, and the reaction inert solvent is methylene chloride, dichloroethane, chloroform, tetrachloroethane, nitromethane or diethyl ether, on stage B) ii. the halogenating agent is phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, oxalyl chloride, p-toluenesulfonyl halide, phosphorus oxychloride or phosgene, the reaction inert organic solvent is methylene chloride, dichloroethane, chloroform, tetrachloroethane, nitromethane or diethyl ether, and the acid binding agent is trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, dicyclohexylamine, dimethylaniline, quinoline, lutidine or pyridine, and on stage B) iii. the alcohol is an aliphatic alcohol with 1-12 carbon atoms or a phenylalkyl alcohol with 1-7 alkyl carbon atoms and the temperature varies from -20 to -70°C.

4. Method according to claim 2 or 3, characterized in that each M in the compound with the formula I is hydrogen or metal or amine cations, and Z is H or a group with the formula

where R is lower alkyl with 1-6 carbon atoms, ie on step A) the compound I is treated with approx. 1-1.5 mol of the compound W per moles of compound I at a temperature of from about 50 to about 75°C, on step B) i. the largely anhydrous compound II is treated under anhydrous conditions with dimethyldichlorosilane" or trimethylchlorosilane in a ratio of from about 1.2 to about 2 equivalents of silylating agent per equivalent of compound II, on stage B) ii. the halogenating agent is phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus trichloride or phosphorus tribromide.

5. Method according to one of claims 2-4, characterized in that each M in the compound with the formula I is H, sodium, dicyclohexylamine or diisopropylamine, and Z is a group with the formula

whereby in step A) the compound I is treated with from 1.0 to 1.3 mol of the compound of W per moles of the compound I at a pH of from about 5.5 to about 6.5 and at a temperature of from 55 to 70°C for at least 2 hours, on step B ) i. the amine is dicyclohexylamine, diisopropylamine, dimethylaniline or triethylamine, on step B) ii. the halogenating agent is PCl^ , the reaction inert solvent is methylene chloride, dichloroethane, chloroform or tetrachloroethane, the acid binding agent is triethylamine, dicyclohexylamine, diisopropylamine, dimethylaniline or pyridine and the temperature is -40 to -60°C, on tin B) iii. the alcohol is methanol, ethanol, isobutanol, n-propanol or isopropanol and the temperature is -4 0' to -7 0°C, and on stage B) iv. the aliphatic alcohol is methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol or a mixture of these, and the temperature is from about -10 to about +10°C.

6. Chemical compound, characterized by that it has the formula

where M is H or a metal or an amine cation or a silyl residue, and Z is H or an amino-blocking group.

7. Compound according to claim 6, characterized by atMerH or a metal or an amine cation, and Z is a group of the formula

where R is halogen-lower-alkyl or lower alkyl with 1-20 carbon atoms or aryl, preferably a group of the formula

where n is an integer 0-6 and R 2 and R 3 are the same or different and each is H, Cl, Br, F, NC^/ lower alkyl or lower alkoxy.

8. Compound according to claim 7, characterized in that R is lower alkyl or a group with the formula

2 where n is an integer from 0-6 and R is H, Cl, Br, F, N02, lower alkyl or lower alkoxy.

9. Compound according to claim 7, characterized by atMerH, sodium, potassium or an amine cation in the form of dicyclohexylamine, diisopropylamine, triethylamine, pyridine or dimethylaniline, and Z is H or a group of the formula

where R is lower alkyl with 1-6 carbon atoms.

10. A compound according to claim 7, characterized in that M is a sodium or dicyclohexylamine cation, and Z is H or a group of the formula

11. Compound according to claim 7, characterized in that it has the formula