JPS61500847A - ４，７−ジメチル−２−（４−ピリジニル）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−α〕ピリミジン−５（４Ｈ）−オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４，７−シメチルー２−（４−ピリジニル）−１、’２．４−トリアゾロ〔１， ５−α〕ピリミジンー５　＜４Ｍ）−オン 本発明は４遺式： で表わされる新規化合物４．７−シメチルー２−　（４−ピリジニルノー１．２ ．４−）リアゾｏ（１，５−ｃＬ）ピリミジン−５（４ｆｆ）−オンおよび薬学 的に受容できるその塩、ならびに上記化合物またはこのような塩の薬学的に受容 できろ溶媒８１物に関する。不発明はまた上記化合物またはその薬学的に受容で さる塩もしくは溶媒和物を薬学的に受容できる担体と共に富有してなる医薬組成 物、２よび上記化合物またはその塩もしくは溶媒和物の肩効重８ｇｆＩ乳動物に 投与することからなろ哺乳勅書における疼痛または炎症の治療方法を包含する。

不化音饗の４．７−シメチルー２−（４−ピリジニルノ　−−１，２，４−トリ アゾロ〔１，５−６〕ピリミジシー５　（４ｆｆ）−オンを工、５−（メチルア ミノ）−３−（４−ピリジニル）−１ｆｆ−１，２，４−トリアゾールをアセト 酢酸エルキル（好ましくはアセト酢酸エチル）と騙合することにより製造でさる 。その他の像級アルキルエステル類５例えばメチル、プロピル、ｎ−ブチルなど も使用できる。この４合成石は２つの異性体生成物をもたらす。意図する異性体 の裂這は、縮合反応を高温で溶媒の使用なしに行うことにより最大ｇｋｖｃ高め ることカニできる。

例えば、好適な方法では、溶媒の代わり［２〜５モル過剰のアセト酢識アルキル が用いられる。

出発物質の５−（メチルアミン）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４ −）リアゾールを工既昶方法で友遺できる。例えば、アクタ・クミカ・スカンジ ナビ力（Ａｃｔａ　Ｃｈａｔｎｉｃａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ　）、１９． １１３５（１９６５）に記載の方法および当技術分野で認められろその変法を利 用し得る。

本発明化合物の４．７−シメチルー２−（４−ビリジニシン−１，２，４−？リ アゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（４８）−オンは塩酸、メタンスルホン酸 、硫酸、ｇ４酸などの薬学的に受容できる歳と塩を形成することができる。この ような塩は遊離塩基形体と十分量の所望の酸とを接触させて塩を生成さぜること により慣用方法で製造でざる。遊離塩基形体は塩形体を塩基で処理することによ り生成する。例えば、希薄な塩基水浴液を利用する。この目的にとっては水酸化 ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素す）　ＩＪウムの希薄水 浴液が過当である。）ｉ！！離塩基形体は極性溶媒に対する溶解性のようなある 筏のｇ理的性状に２いてそれぞれの塩形体とやや異なるが、七の他の点では七れ ぞｎの塩形体と同等でめる。

本発明化合物およびその対応する塩は、＃：浴蓬和物めるいは水和物を含む＠謀 ｒ１物として存在し得る。好適な水和物は二Ｘ和物でめる。−奴に、水やエタノ ールなどの薬学的に受答でざるむ蓬との府謀罪吻は七の丼紛孫和物と四等でろる 。

本発明化会＠から医薬組成物を陶製するための桑字面に受容できる担体は、固体 ｔたは置体のいずｎでめってもよい。固体組匠＠には粉剤、錠剤、分散性務収剤 、カプセル剤、カシェ剤および湿剤がｔまれる。固体担体は棺釈剤、風床科、可 溶化剤、滑沢剤、ａ嘴化剤、錠剤崩ＮＳ剤またはＮ分剤としても作用する１種１ 次は七ｎ以上の９１質でｂり祷、それはまたカプセル封入７科であってもよい。

粉斧］νよび錠剤は５ｔたは１０％から約７０％までの７ｉ５ａＩＨ，分を含Ｍ するのが好ましい。過当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ ウム、メルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストＩＪン、澱粉、ゼ゛　ラチン、 トラ力カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低 ６点ワックス２よびカカオＰ、′＃ｌどでろる。

湿剤をｈ製するためには、最初に脂Ｌ５酸グリ１リドの１甘＊！たはカカオ脂の ようなは６点ワックスを浴６し、この中に活性凧分を攪拌などにより均質に分散 さぞる。

その後、浴融し九Ｆｌ員混合物を都合のＪい７法の型の千に５人し、冷却して固 化ざくろ。

液体組Ｈ，辺には俗数剤、懸濁剤２よひ乳剤が富１する。

−として、非経口圧動用の水解散剤１ｔ４水−プロピレングリコール溶液剤が亭 げらｎる。１′ｊ、＋ａ剤はｌた水性ポリエチレングリコールｆｔｉ剤こしても ＠万できる＠経口使用に通するＸ溶液剤は、不化合智を水に茄え、七して先に述 べたような通温な層色剤、Ａ床科、安定化剤、せ床科、可溶化剤２よび増粘剤を 礒Ｘするここにより鉤裂できる。

単位用量の組成物にｔｔｎる后江化合物の１を工、付定　“の適用εおよび活ｔ ｇＥ成分の効力によって１−１０００■の範凹で変化し、調整しうる。場合によ り、不組成物は七の他の治療用襖剤を含んでいてもよい。

投与量は患者の必妥条汗、ｆ３憶すべぎ症状の程匿および使用する特定の化′合 物に応じて変化する。そ１そ几の揚台に過する投与量の固定は当分野の像画の範 ６内で８る。−収にα、化合委の最適用量よりも少ない童を用いて？−１僚を囲 貼する。その恢、七の消況下で取過効釆が侍らｉるまで少１ずつ霊を増していく 。便Ｔ上、１日の全投与量を分割して、その日のうちに数回に分けて投与するこ ともできる。

不発明化合物の４．７−シメチルー２−（４−ピリジニル）−１，２，４−トリ アゾロ（１，５−ｃＬ）ピリミジン−５（４Ｈ）−オンの鎮痛作用を工、疼痛緩 オτ効力を示すものとして文献に明確に記載濱れた２つの方法を使って１り足し た。最初に、有害な化学物質（酢酸うの腹腔円注射により訪発された下半身のよ じり運］０（すｒｉ　ｔｈｉｔイ）を阻止する不化合物の能力について評価した 。この方法は池の文献ｖｃ５記載さｎている（下記の文献を参照嘔ｎタイ）。要 約すると、１群５匹のマウス（ＣＦｌｌｉ−マウス、坏重２０〜２６ｙ）の各群 に、ＴＮ々の用量の本化合物でたをエヒヒクル（０，４％累ミメチルでルロース 、２０ｗＬｔ／′に９経口投尋）を経口投与して１５光後に０．６％酢酸水浴［ （ｌｏｓｇ／ゆンを腹腔内注射した。七の後、大さな＠襲用ビーカーにマワスを 人ｎ、ｒｒ！−酸処理して３分後から１０分間に匙こるよじり運動の［ｇＩ数を 各動物ごとに記録した。（よじり違ＩＪＪは一遅の背部の弓なり、骨盤の口伝お よび後肢の伸展として定義される。Ｊ　よじり運動が同時に拠汎したビヒクル対 照群の千羽よりも５０％少なくなったｉ合に、マワスは保護されたものと考え次 。

各薬剤用型ごとに、保謙さｆ′Ｌ７ｔマウスの数をその用量の詳の全マウス数で 割り、そして、１００％を少けてその用＊についての保護パーセントを得た。こ ｎらのデータを使用し、リッチフィールド（ＬｉｔｃｈｆｉｇＬｄ）およびウィ ルコックノン（Ｗｉｌｃｏｚｏｎバ下記参照ンに従ってＥＤ、。および９５％信 頼限界を京めた。

不化合物の鯖蒲作用を測定する之めに使用した２番目の試験は、ラットの＃母− 肢試頴〔ランダル（Ａａ♂αＬ：ＬＬｌ）およびセリット（Ｓｇｔｉｔｔｏ）、 下記参照〕でろった。チャールズ・リバー・プリーディングＯ１＋元７９ｒ（Ｃ ルαｒｔｅｓ１１％１１ａｒ　ＭｒＬＢｇｄ％ｎＱ　ＬｎｂＯ’ｒＧＬＯｒ％ｅ ａ　ＩｎＧ−＋マサチニーセ特＝Ｍ［］］Ｇ６１−５００８４７　（３）ッッ州 つィルミントンノから人手した厖のスプラーグードーレイ（ＳｐｒａｇｌＬａ− Ｄａｗｌａν）系ラット（体］［１５０〜２００５＋）を２坏を遇して使用した 。成功に、各群のラット＋工２１Ｏ速性（２０顛Ｍｙ／秒）の弾丸法ピストンを 用いてそれぞｎの恢肢に工え九圧力から引き下がる久応時同（ｒ：Ｉ＃母前反応 時間）ＩＣ１ついて試験した。その後・石の後肢の底に２０％プリューアー（Ｂ ｒｅｗｅｒ）酵母溶液（島餉水甲のｌ量／容童）を日射することによりり症を起 こさせ九。６０分後に、引き下がる潜伏時間（＃母恢反応時間）を再び測定した 。久いで不化合ｖｌＪまたはビヒクルを投与し、そして過曇な間隔で反応時間（ 薬剤後反応時間）を測定し次。１５秒のカットオフを使用した。

ＥＤ、秒は炎症を起こし几肢の応答潜伏時間を７秒に増加ざぜるのＩＣ４！する 七の用量として定義された。この時間は炎症を起こしていない正常の腋の大体の 応答潜伏時間に相当するので、この時間が遇ばｎた。こｎと比較して、ビヒクル 処理ラットの炎症を起こした股の潜伏時開は大体１．５秒でりつ九。ＡＤ、秒お よびその９５％傷頓磯介はブラウンＩＪ　−（ＢｒｏｗｎＬｇｇｏ下記＃照）に 従って回帰分析を使って計算した。

マウスの酢酸よじり運動試験における本化合物のＥＤ、◎は３４・Ｏダ／ゆ経口 投与でるると決定てｎ、七の９５９信籾限界は１Ｏ０２〜５６．６ダ／ゆ経口投 与であった。

ラットの酵母−服試験における不化合物のＡＤテ秒を工処理後３０分で１２．３ ダ／匈経ロ投与でろると決定さｎ１七の９５％侶穎ｌａ界は５．７〜２６．４ダ ／匈経ロ投与でめった。

Ｌ、Ｃ，ヘンダーシヨット（ＥａｎｄｇｒｓルＯｇ）２よびＳ。

フォーサイス＜ｒｏｒｓａ＝ｔに＞：ｍい鎮痛薬２よび邦頚痛薬によるマウスの フェニルキノン酵発よじり運動の回数におけろ拮抗作用、Ｊ、Ｐんａｒｍａｃｏ Ｌ、Ｅ峠。

Ｔｈｇｒ、　１２５　：　２３７〜２４０．１９５９゜Ｒ，コスタ−（ｆｏｇ！ ｓｒ）、Ｍ、アンダーノン（Ａｓｄ−ｍｒｓｏｓ）およびＥ、Ｊ、デビール（Ｄ ｇｌｈｍｒ）：鎮３ＩＩ４薬スクリーニングのための酢酸、Ｆｇｄ、　Ｆｒｏｃ 、　１８　：４１２．１９５９゜ Ｊ、Ｔ、リッチフィールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｇｌｄ）およびＦ。

ウィルコックノン（Ｗｉｌｃａ彊１）：用量−効来試験のに−Ａ・ブラウンリー （３７０ｗｎ１＃−ン二科字２よび工学に２けろ就計論ならびに方法論、ｉＡ、 グラ９ンリー編果、１４５〜１６２頁、Ｊｏｈ％Ｗｉ　ｊ　ａν癒Ｓ　ｃｙｙｕ 　。

Ｉ％ｃ、、　二、＄　−９−り、１９６５゜Ｒ，Ｅ、チプキン（Ｃルｉアｋｉｎ 　）、Ｌ、、Ｃ，イオリオ（ｒａｔｉｏ）％Ｍ、Ｂ−ラトラｘ−−（Ｌａｔｒａ ｎｙｉ）およびＡ、バーネット（βａｒｎａｔｔ）：ラットの酵母−服試験にお ける２−プロリル−Ｄ−ロイシンおよび２−プロリル−Ｌ−ロイシンの直接ＥＦ Ｊ鯖涌作用、／、　Ｐｈａ−Ｌ、０．ラング／Ｌ／　（ｐａｎｄａ　ｌ　ｊ　） およびＪ、Ｊ、七リット（Ｓｇｌｉｔｔｏ−）　：　炎症を起こした組織に河す る魚隔活性の測定方法、Ａｒｃに、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍｉｚｃｏｌｌｙｎ　 Ｔｈｇｒ、。

Ｉｌｌ：４０９〜４１９．１９５フ。

本発明化合資および薬字市に受容できろ七の塩は経口的に有効な頚浦剤である。

投与量および投４＠畝は忍者の年令、状態、寸法２よび治療丁べき症状の程度な どの諸要因を考慮しつつ三治ｉの判断に従って鯖整笛れるでろろう。一般に推せ んされる用量範囲は経口投与で７５〜１２００ｋｉ／日でｂつ、好遇に＆工１５ ０〜６００Ｉ９／日でろって、症状の１＆和を２！成するために２〜４回に分割 し次用量で投与さｎる。

本発明化合物２よび襖学的に受容でさる七の項は炎症の治療に対してもＴｉ用で るる。仇森症剤としての絢途はｈ分野で昶られ九蕎準試験εによって説明しうる 。

メチルカルバミミドチオ酸メチルエステル・モノヨウ化水素ＱＱ　（Ｃｈｇｍ、 　Ａｂｅｔ、　＋　５６．５１５３１Ｌ　１９６２に記載の方法で！！造しｆｃ もの）３３．０１９を冷たいＩＮ水酸化ナトＩＪウム水溶液１４２−に刀えた、 この冷たい溶液に４−ピリジンカルボン酸ヒドラジド１９．５ｙｊ）τ拌しなが ら工え友。反応混合製を呈温１で暖めて７２時間。

？Ｘ芹した。、Ｐ週により固坏主取智を果の、２倉の冷水で洗い、具２既スして ２４．０９を侍た。メタノール力）ら再結晶し、１００℃で具窒乾傑して４−ピ リジンカルボン９２−（（メチルアミノンイミノメチル〕ヒドラジド。

融点２１２〜２１５℃（分解）を得た。

元素分析（Ｃ＠ＥＩＩＮ！Ｏとして） 計算値：Ｃ，４９，７３：Ｈ，５，７４：Ｎ、３６．２５笑測値：Ｃ，４９，５ ８；Ｈ，５，６３：Ｎ、３６．３８１　Ｎ＊ｆｉｌ化ナトリツナトリウム水溶液 ４５−中４ンカルボン１１２−（（メチルアミノンイミノメチル〕ヒドラジド６ ．５０Ｊの浴舐を２．５時間還流下に刀熱し次。この溶液を水浴中で冷却し、氷 酢酸を刃えることにより中和した。固体缶Ｈ，物をＰ通により集め、真正乾燥し て４．３７１８得だ。メタノールから再結晶し、“１−００℃で真正乾燥して５ −（メチルアミノＪ−３−（４−ピリジニルノーｌｆｆ−１，２，４−トリアゾ ール、＠点２２８〜２３０℃を得た。

元素分析（ｃ、Ｈ〜、とじて〕 計算［：　Ｃ、５４，８４；Ｈ，５，Ｌ８　；Ｎ、　３９．９８笑側ｔ：ｃ＋５ ４．７５；Ｈ，ｓ、１ｓ：Ｎ、４０．０９５−（メチルアミノフ−３−（４−ピ リジニルツー１＃−１，２，４−トリアゾールｌｏ、ｓｇおよびアセト酢酸エチ ル３０．０−の混合物を油浴中で１拝しながら１８０℃で３０分工熱した。この 混合物を冷却してエタノール１００ｍｙｉ−工え次。固坏物質を濾過により果め 、真正乾燥してＡ注体混合＊１３．３．９を得た。この物質をエタノールから３ 回再結晶し、１００℃でＸ張乾燥後に４．７−シメチルー２−（４−ビリジ二ル ンー１，２゜４−トリアゾロ〔１，５−α〕ピリミジンー５（４＃）−オン、融 点１９５〜１９７℃を得た。

元素分析（ＣＩｔＨｓｒＮうＯとして）計算値：Ｃ，５９，７４：Ｈ，４，６０ ：Ｎ、２９．０３笑シ１値：　Ｃ、５９，４８；　Ｈ、４，６７：　Ｎ　、　２ ９．３５別法として、異性体１合Ｗをシリカゲルのカラムクロ゛マドグラフィー にかけ、−酢酸エチルで溶隔し、エタノールから再結晶して１００ｃで真壁乾燥 し１後に４．７−シメチルー２−（４−ピリジニル）−１，２，４−トリアゾロ 〔１，５−〇〕ピリミジンー５　（４ｆｆ）−オンを得た。酢酸エチル：メタノ ール（４：ｌ）で洛離し、エタノールからの再結晶および真窒互燥後に異性体４ ・５−ジメチル−２−（４−ピリジニル）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５− α〕ピリミジンー７Ｃ４Ｈ）−オン、８点２６３〜２６７℃を得几。

元素分析（ＣＩ＊１ｈｓＮｓＯとして）計算値：Ｃ，５９，７４：Ｈ，４，６０ ：Ｎ、２９．０３笑演りｆ直　：ｃ、ｓｓ、ｓｓ：　Ｈ，４，６７；　Ｎ、ｚｃ ＋、ｚ　４以下の処万例は不発明組底物の剤形のいくつかを示す。

それぞれの場合に２いて、＠活性化合物′＆工不発明化曾物の４．７−シメチル ー２−（４−ビリジニルン−１゜２．４−トリアゾロ（１＊　５−　ａ’　）ピ リミジン−５（４Ｍ）−オ／または梨字円に受容できる七の塩、もしくは上記化 合Ｗｔ皮はその塩の＠ｇＸ和物を意味する。

ｌ　活性化合＊　１００　’５００ ２　乳糖ｖｓｐ＜木凹薬閏万）　１２２　１１３全量　３００　７００ １−迭一 適当な混合磯円で４１　Ｓ−よび／１６２の資質を１０〜１５分間混合する。そ の混合物を／１６３の９２１ｒＪ！Ｌと共に粗粒化する。必要なら、この湿＠顆 粒を目の荒いふるい（例えばイインチ）を通して粗粒化する。湿濶頼収を乾之す る。

必要なら、乾燥頼胆をふるいにかけ、腐４の萄負そヱえてｌＯ〜１５分混合する 。／１６５の＠／Ｘを工えて１〜３分混合する。この混合物を過当な錠剤飛で圧 釉して過当な太ささおよびｌさの＠剤とする。

ｌ　活性化曾＠　１００　５００ ２　乳ｍＵｓＰ　１０６　１２３ 竺量　２５０　７００ 方法 Ａ１．２２よひ３の初買を適当な配合憬円で１０〜１５分闇混合する。、−ｔｆ ：、ｓの物質を刀えて１〜３分売合する。この混合ｇＪを北当なカプセル封入機 を使って２つの部分から成る硬質ゼラチンカプセルの甲に元項する。

成　分　咥乙α４７　Ａｙ　ｇ！９／　／　（イアル活性化合物の無６粉宋　１ ００　５θ０活注化甘ｑせ）　１００　５　Ｑ　Ｏ メチル／イラベン　１．８　１．８ プロピルパラベン　０．２０．２ 重亜硫酸ナトリウム　３．２　３．２ 硫酸ナトリウム　２．６　２．６ 注射用′＃留水　通量　１．０　ｄ　ｌ・〇一方法 １、庄射用蒸留水の一＠（＃Ｎ谷量の８５％）にパラベン類を６５〜７０℃で浴 鱗する。

２、２５〜３５℃に冷却する。蒐５Ｅ９＋１酸ナトリウム、エチレンジアミン匹 酢酸ニアトリウム２よひ硫酸ナトリウム８コえて浴鮮する。

８、活性化合９Ｊ８２７０えて誓鱗する。

＋５　この浴ｇに庄射用蒸留水を茄えて最終容量とする。

５、この蔭猷を０．２２膜を介してＰ通し、過当な容器に充填する。

６、最後にこの単位をオートクレーブによって滅菌する。

本明細Ｖ甲に示した全ての文献の紘遅める記載は参照により引用される。

国際調査報告 ＝、：＋Ｊ″：ｏ：＝：ご；：１＋に、−７＋０ｇ＋丸ＨＳシ」Ｃ２λ：？Ｃ： 、Ｔ　ＣＮＧＢ−に−Ｌロアｏ２４コ　Ｎｏｎ＠

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合初４，７−ジメチル−２−（４−ビリジニル）−１，２，４− トリアソロ（１．５−ａ）ビリミジン−５（４Ｈ）−オン、その薬学的に受容で きる塩、および上記化合物またはその塩の薬学的に受容できる溶媒和物。
2. ２．薬学的に受容できる溶媒和物の形である、請求の範囲第１項記載の化合物ま たは塩。
3. ３．該溶媒和物が水和物である、請求の範囲第２項記載の溶媒和物。
4. ４．該溶媒和物が二水和物である、請求の範囲第３項記載の溶媒和物。
5. ５．活性成分として請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物を薬学 的に受容できる担体と共に含有してなる医薬組成物。
6. ６．請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物を薬学的に受容できる 適当な担体と混合することからなる医薬組成物の調製方法。
7. ７．請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与するこ とからなる哺乳動物における疹痛の治療方法。
8. ８．請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与するこ とからなる哺乳動物における炎症の治療方法。
9. ９．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる４，７−ジメチル−２−（４−ビリジニル）−１，２，４−トリア ゾロ〔１．５−ａ〕ビリミジン−５〔４Ｈ）−オン、その薬学的に受容できる塩 および上記化合物またはその塩の薬学的に受容できる溶媒和物の製造方法であつ て、 ５−（メチルアミノ）−３−（４−ビリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ ールをアセト酢酸アルキルと反応させ、続いて式１の化合物を単離し、必要に応 じてそれを薬学的に受容できる塩もしくは上記化合物またはその塩の溶媒和物に 変換することからなる上記製造方法。
10. １０．該反応を高温で行う請求の範囲第８項記載の方法。