JPS6147461A - アジリジン−２−カルボン酸アミドの取得法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２．３−シバ０１日ピオン＠：［スプルもし
くはアミドまたは２−ハ［］アクリル酸Ｔステルも（）
くはアミドとアンモニアとの反応によってアジリジン−
２−カルボン酸アミドを製造する方法において、反応生
成溶液からアジリジン−２＝カルボン酸アミドを分ｔｉ
ｌｌ　ＩＩＩｔ　冑ｉる方法に関する。

アジリジン−１２〜カルボン酸アミドに１、ぞれ自体お
よσでの誘導体が抗肝瘍等のｌ’ｑ′Ｉ活１４を右する
化合物であり、また医薬、農薬、α−アミノ酸等の中間
体、機能層樹脂？７　’７）原料として反応性に富んだ
有用な化合物である。

１１準 アジリジン−２−カルボン酸アミドの従来の合成法の中
で、２．３−シバ■］ブ［１ピＡン酸エステルもしくは
アミドまたは２−へロアクリル酸エステルもしくはアミ
ドから−Ｔ程で反応を行っているのは、次の一例のみで
ある。すなわち、２，３−ジブロモプロピオン酸エステ
ルあるいは２−ブロモアクリル酸アミドと液体アンモニ
アとの反応による方法である（スイス特許第３６２，０
７８号（１９５７）、および１ｌｅｌｖ、　Ｃｈｉｌｌ
ｌ、＾ｃｔａ、／１９゜３５９（１９６６））。

この方法におけるアジリジン−２−カルボン酸アミドの
中間方法は、反応液からアジリジン−２−カルボン酸■
ステ゛ルを゛抽出した後の残渣がらの結晶化に６Ｌる方
法である。収率の記載Ｇ１ないが、結晶化にＪ：る＾純
匪のアジリジン−２−カルボン酸アミドの回収率は低い
ど予想される。副生Ｍるアン［ニウムハライドと、アジ
リジン−２−カルボン酸アミドとは結晶化に、１：って
完全に分Ｎｔ　？ｉることが困難だからである（参考例
１参照）。

このようイ丁甲１１１１１ｉ　’ｄ、　Ｅ　Ｊｓらざる
を（ｑない理由ど１）で、次のＪ、う（ｆアジリジン−
２−カルボン酸アミドの性質があげら−れる１゜ （１）　水、アルコール溶媒に溶解しやすく、酢酸ニブ
ル、Ｊ−ｊル、ベンゼン等の有機溶媒では抽出できない
。

（２）　熱的に非常に不安定であり、蒸留等の加熱操作
中に分解が起こる。

、　　　　　　　（３）　ハロゲンイオンを含む無機塩
の共存下で加熱条件あるいは酸性条件にすることにより
、アジリジン環がハロゲンイオンの攻撃を受Ｇ−Ｊて開
−反応を起こす。

このような困難さを回避するため、従来の合成法の中に
は、２．３−ジブロモプロピオン酸エステルあるいは２
−プ［１モアクリル酸アミドを原料にして反応をニエ稈
もしくそれ以上に分番プ、途中の中間体を一日中頗した
のちに、アジリジン−２−カルボン酸アミドを合成して
いる例がある（Ｃｈｅｗ、　Ｂａｒ、、　９３．１６３
２　（１９６０）　、西ドイツ特許（公開）第２．７４
８，０１５号明細書（’１９７６）。しかし、この方法
は、中間体の甲頗収率が低く、実用的な方法とは言いガ
い。

！Ｌ！！！１１７）□ ■ このようなｔ！ｌｊｎさを克服するため、本発明者らは
鋭意検討の結果、塩基性陰イＡ−ン交換樹脂を用いるこ
とにより、驚くほど簡便にアジリジン−２−カルボン酸
アミドが得られることを見出した。

従って、本発明にＪ：るアジリジン−２−カルボン酸ア
ミドの取得法は、２．３−ジハロプロピオン酸エステル
もしくはアミドまたは２−ハ［１アク＝　　３　− リル酸■ス）ルもしくはアミドどアン′ＴＣ三アとの門
応１こより得られたア′＝）１ノジンー２　カルボン酸
アミドを含む反応液からアジ」ノジンー２−ｈルボ□ン
酸アミドを甲曙目るコ゛際し；該反応液を塩゛−性陰イ
Ａン交１１Ｊ−ＩｌＩｌ脂にて処理すること、を特徴と
す蕊ものである。　　　　　　　　　　　　　□−□効
１！ 本篠明によれば、２，３ニジ八′ｈプ「１ピｉ゛ン酸エ
ステルもしくはアミド：ｔたｔ；ｔ　２　’−八へアク
リル酸エステルもしくはアミドとアンモニアとｇ）−一
により得られるアジリジン−２−カルボン酸アミｉを含
着する反応液を、そのまま、あるいは冷却、濃縮等によ
って析出する暴ン七ニウムハライド等を除去したのＩ５
、塩基性陰イオン養換１Ｍ脂に接触１、えあ後、溶ヵｔ
ｚ　ｍ　１ｍ　ｊｉ　ｃｔ　−ｒ−；’　ｉｓ純ゆめア
ジリジン−２−カル−ポジ酸アミドを着ルことができる
。

−ｔ’ｌ、アジリジンー２−’カルボン酸アミ乍を結晶
として’ＩＩＩＩＩする必要のない場合は、もちろん、
溶媒を濃縮せずに、溶液の状態でも、充分゛ｉ誉種の用
途に用いることができる。

陰イオン交換樹脂を用いることにより、反応で１成する
ハロゲンイオンはもちろんのこと、アミドがカルボン＠
＠に変化したアニオン性副生成物等の除去も−・挙に実
現でき、水沫の効果は絶大↑あると言わざるを得ない。

もちろん、陰イオン交換相１１０回収再使用は可能であ
る。

にって、木発萌゛は、Ｔ集的に右利な、アジ萌ジンージ
ーカル雇ンーアミドの取得方法を提供するものである。

本尭明モ用ｊＸるアジリジン−２−カルボン酸アミド牛
成液は、２．３−ジハロプロピオン酸エステルもしくは
アミドまたは２−へロアクリル酸エステルもしくはアミ
ドとアンモニアとの反′龜に″より得られる反応液で′
ある（式１参照）。ここで、ハロゲンとは、塩素、臭素
またヨウ素であ慕′。

Ｘ　　Ｃ）１２　　Ｃ１１（’；Ｏ／ もしくは Ｘ：ＣＩ、Ｂｒ、１ ７：０Ｒ（Ｒ：炭素数１へ・１０の炭化水素残基）フし
たはＮ１１２ このようなアジリジン−２カルボン酸アミドの製造方法
と１ノでは、前記スイス特約第３６２，０７８月明細川
（１９５７）おＪ：びＨｅ１ｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔ
ａ、　ｕ、　３５９　（１９６６）の他に、本発明者ら
の発明した方法（同時出願（１））がある。

アジリジン−２−カルボン酸アミド生成液は、水溶液も
しくはメタノール、エタノール、イソプロパツール等の
低級アルコール溶液、ジメチルホルムアミド、ジメブル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の溶液
あるいはぞれらの混合溶液のいずれの状態でも差し支え
ない。

１【【【イ」−ン］」４朋」旨 使用する塩基性陰イオン交換樹脂は、強塩基性おＪ：び
弱１ｎ基竹ど１うらでも差し支えないが、強塩基性陰イ
オン交換樹脂を用いる場合にはＯＨ型でな【ノれば＜７
らない３．また、イオン交換樹脂の基体【、Ｌ１ゲル型
、ポーラス型また【、１．マクロポーラス型等のあらゆ
る基体のものを使用することができる。

したがって、塩ＩＨ陰イオン交換樹脂であれば、特に限
定されることはない。好ましいのは、強塩基性陰イオン
交換樹脂である。また、強塩基性と弱ｊ−基竹陰イオン
交換樹脂の併用、あるいは２銘柄以上の塩基性陰イオン
交換樹脂の併用も何ら差し支えない。また、必要に応じ
て、陽イオン交換樹脂を併用することｂできる。

イオン交換樹脂の形状は、粒状、膜状、その仙台目的的
な任意のものでありうる。ここで、「粒状」とは球状、
顆粒状、ペレット状等を意味するものであり、［膜状、
；とは陰イオーン交換樹脂あるい番まこの樹脂を含有す
る組成物がそれ自身あるいは支持材ど共にノイルム状、
シート状等の形状にあるものを意味する。

イオン交換樹脂の使用量は、強塩基性、弱Ｊｉ基竹いず
れの場合も同じであって、アジリジン−２＝カルボン酸
アミドう１−酸液中に存在するハロゲンイオンおよびカ
ルボキシル基等アニオン性副生成物の総和昂に対して１
．０５聞以上、好ま、シフは１．２５酔以上、である。

これ以上であれば回当吊用いても差し支えないが、軽済
土および効率十５０当値以−り用いるのは好ましくない
。例えば、１モルのハロゲン化アンｔニウムど０．３モ
ルのアジリジン　２−カルボン酸を含むアジリジン−２
−カルボン酸アミド１１成液を用い、交換容量１　、３
ｍｅｑ　／＋ｎｌの粒状塩基性陰イオン交換樹脂を使用
する場合、その樹脂使用量は１．０リツトル以上、好ま
しくは１．２リツトル以上、である。

なお、樹脂量が１．０リツトルより少ない場合には、ハ
ロゲンイオンおよびカルボキシル基等ア二一　　８　− オン性副生成物の漏出が起こる。

操作方法 本発明方法にお番プるアジリジン−２−カルボン酸アミ
ド生成液とイオン交換樹脂との接触方法は、粒状樹脂充
填カラムあるいは膜装岡による連続方式あるいはバッチ
型式のいずれの方法でも差し支えない。

例えば、カラム甲式で行った場合、イオン交換樹脂を充
填したカラムにアジリジン−２−カルボン酸アミド生成
液をそのまま、あるいは濃縮してアンモニウムハライド
等の副生物を一部析出させて除去したのち、通す。所望
により、洗浄のために溶媒をさらに通してもＪ：い。こ
の場合の溶媒としては、！１コ成液に用いた溶媒を用い
るのが好ましいが、水あるいは低級アルコールであれば
生成液の溶媒と異っても特に差し支えない。また、この
時、アジリジン−２−カルボン酸アミド生成液の濃度お
Ｊ：び溶媒の量は該溶液の流動性がある限り特に限定は
ない。

膜状イオン交換樹脂にＪ：る場合は、拡散透析法、１［
透析法、電気透析法等の、イオン交換膜を用いる通常の
方法がすべて本発明においても使用可能である。ここで
、「拡散透析法」とは膜をはさんだ両側の除去すべぎ物
質の濃度差を出現さ「でこの″ａ度差によって不純物を
除去ある方法であり、「圧透析法」とは股をはさんだ両
側に圧力差を生じさせてこのＦＥ力差によって不純物を
除去する方法であり、「電気透析法」とは膜をはさんで
電荷をかけて不純物を除去する方法である。

本発明で番、１粒状イオン交換樹脂と膜状イオン交換樹
脂とを併用することもできる、。

イオン交換樹脂処理時６温度は、特に限定されるもので
はないが、イオン交換樹脂の耐熱温度を考慮して通常は
０〜６０℃、好ましくは１０〜・４０℃、である。

このようにして、イオン交換樹脂を通過させた溶液を濃
縮することにより、ｔ４Ｉ１１痕のアジリジン−２−カ
ルボン酸アミドの結晶が容易に得られる。

ヘ アシリジン−２−カルボン酸アミドの純ｒｌｆをさらに
高めるには、このあと、例えば、再結晶等によって目的
を達成することもできる。

また、使用したイオン交換樹脂は、水酸化す１−リウム
水溶液等を用いた通常の再−Ｆ方法を行うことにより再
生して、再使用することが可能である。

なお、中離したアジリジン−２−カルボン酸アミドの結
晶は、熱的に不安定であるため、冷暗所に保存しておく
のが好ましい。

Ｌ！ＵＬ１（アジリジン−２−カルボン酸アミドの合成
） ３００１のＩＪ’Ｅ反応器に２，３−ジクロロプロピオ
ン酸メチルエステル５．　Ｏｏ　（３１，８ｍｍｏｌ）
およびイソプロパツール２２ｏを入れ、密閉後アンモニ
ア２２（Ｊ　（１，２９Ｉｌｌｏｌ　）を充填して、８
０℃で２時間反応さＵた。反応後、アンモニアをパージ
し、析出した塩化アンモニウムをか過により除去して、
アジリジン−２−カルボン酸アミドのイソプロパツール
溶液を得た。この時、アジリジン−２−カルボン酸アミ
ドの生成収率は、８２．０％であった。また、析出除去
された塩化７ンーＦ：ニウムの量は２．９００　（５４
，２＋ｕ＋ｏｌ”）であり、即論飴の８５．’２％に相
当した。

得られたイソプロパツール溶液を濃縮して、□３．２４
ｏの淡黄色固体を４ｑだ。固体中６アジリジンー２−カ
ルボン酸アミドの純度は、６３．’ａ％であった。　　
　　　　　　　　　　　　　・支着１」− 参考例１で合成したアジリジン−２−カルボン酸アミド
のイソプロパツール溶液を、強塩基誉陰謙オン交換樹脂
（ダイヤイオ＞５Ａ−１０Ａ（Ｏ１型））１５＋ｎｌを
充填して予めイソプロパツールで置換しにカラムに通し
、さらにイソプロパツール５０１を通した。本操作は室
温にて行った。得られた溶液からイソプロパツールを減
圧にて留去して、アジリジン−２−カルボン−アミドの
結晶２．２２０を得た５、アジリジン−２−カルボン酸
アミドの純度は、９４．７％で−ちた（回収’ｉ’９３
．６％）。

１倉■１　　　　　　　　　　　　　　　□参考例１で
合成したアジリジン−２−４；し尿し酸アミドのイソプ
ロパツール溶−を弱ｉ基性陰イオン委換樹脂（ダイヤイ
オンＷＡ−１０１を９０霞ｌ充填して予めイソプロパツ
ールで置換゛したカラム５通し、さらにイソプロパツー
ル１００’＋ａｌｔ−□通した。本操作は室温にて行っ
た。得られた溶液からイソプロパツールを減圧にて留去
してアジリジン−２−カルボン酸アミドの結晶２．３２
０を得た。純度は、９２．６％であった（回収率９５．
６％）。

参考例２（アジリジン−２−カルボン酸アミドの合成） ３００１の耐圧反応器に２．３−ジクロロプロピオン酸
メチルエステル５．００　（３１，’８ｓｍｏｌ）およ
び水２２ｏを入れ、密閉後、アンモニア２２Ｑ　（１，
２９ｓｏｌ　）を充填じ、６０℃で８時間反応させた。

反応後、アンモニアをパージして、アジリジン−２−カ
ルボン酸アミド水溶液を得た。

この時、÷シリジンー２−カルボン酸アミドメイ成収ｉ
は、９１．６％であった。　　　　ｉ′ｍｍ３ 参画ｉシで合成したアジリジン−２−カルボンＦｉ１ｉ
’ｊ’ミド水溶液を強塩基性陰イオン交換樹脂（ダイヤ
イオンＳ△　１０Δ（ＯＨｆｉす））７０ｍｌを充填し
たカラノ＼に通し、さらに蒸留水７０１を通した。本操
作は室温にて行った。１９られた水溶液から水を減圧に
−Ｃ留去して、アジリジン−２−カルボン酸アミドの結
晶２．６３０を得た。純度は、９２．０％であった（回
収率９６．６％）。

＊　ＰＪＬａ　（アジリジン−２〜カルボン酎ｊノミド
の合成） ２００１の反応器をドライアイス−）ノ廿トン浴にて冷
Ｉ］シながら、液体アンモニア７３０（４，２９ｍｏｌ
　）を採取し、−３０℃〜−４０℃に保ちながら、ここ
に２．３−ジブロモプロピオン酸メチルエステル７．４
　（］　（３０，１ｍｍｏｌ）を３０分間か【Ｊて滴下
しＩこ。さらに、液体アンモニア還流下（−２７°Ｃ）
で５時間反応させた後、アンモニアを留去した。得られ
た混合物にイソプロパツール５０１を加え、析出した臭
化アンモニウムをｉ濾過して、アジリジン−２−カルボ
ン酸アミドのイソプロパツール溶液を得た。この時、ア
ジ＝　１５− リジン−２−カルボン酸アミドの生成収率は、１７．１
％であった。また、析出除去されたｑ化アンモニウノ１
の吊は３．７５！１　＜３８．３ｍｍｏｌ＞であって、
理論値の６３．６％に相当した。

実施例４ 参考例３で合成したアジリジン−２−カルボン酸アミド
のイソプロパツール溶液を、強塩基性陰イオン交換樹脂
（［ダイヤイオン５Ａ−１０Δ」（０１−１臂り）３５
ｍｌを充１眞して予めイソプロパツールで買換したカラ
１＼に通し、さらにイソプロパツール５０ｍ１を通した
。本操作は、室温にて行った。得られた溶液からイソプ
ロパツールを減圧にて留去して、アジリジン−２−カル
ボン酸アミドの結晶１．２１ｑを４９だ、、アジリジン
−２−カルボン酸アミドの純度は、９３．９％であった
（回収率９３．１％）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ２，３−ジハロプロピオン酸エステルもしくはアミドま
   たは２−ハロアクリル酸エステルもしくはアミドとアン
   モニアとの反応により得られたアジリジン−２−カルボ
   ン酸アミドを含む反応液からアジリジン−２−カルボン
   酸アミドを単離するに際し、該反応液を塩基性陰イオン
   交換樹脂にて処理することを特徴とする、アジリジン−
   ２−カルボン酸アミドの取得法。