JPS6136755B2

JPS6136755B2 -

Info

Publication number: JPS6136755B2
Application number: JP53137766A
Authority: JP
Inventors: Rugunieeru Jirubeeru; Kanebari Roje; Raubi Misheru; Kuroodo Hoigunan Jan
Original assignee: SHIANSU UNION E CO SOC FURANSE; SHIANSU YUNION E CO SOC FURANSEEZU DO RUSHERUSHU MEDEIKARU
Current assignee: SHIANSU UNION E CO SOC FURANSE; SHIANSU YUNION E CO SOC FURANSEEZU DO RUSHERUSHU MEDEIKARU
Priority date: 1977-11-09
Filing date: 1978-11-08
Publication date: 1986-08-20
Also published as: IL55894A0; AR220793A1; AR220794A1; FR2408605B1; ZA786262B; US4260610A; IL55894A; IT1109266B; FR2408605A1; IT7851814A0; DE2848139A1; AR220730A1; AU4140778A; CA1117944A; JPS5481284A; ES474896A1; OA06083A; BE871857A; NL7811135A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は２置換ピペラジン、それらの製造方法
およびそれらを含む医薬組成物に関する。本発明は式（式中ｎは１もしくは２であり、Ｘは酸素原子
およびＹは硫黄原子もしくはスルフオニル基であ
り、もしくはＸおよびＹは両者共硫黄原子もしく
はスルフオニル基であり、そしてHetは窒素およ
び硫黄原子から選択された１〜３個のヘテロ原子
を有し、任意には１〜５個の炭素原子を有するそ
れぞれが１種もしくは１種以上のアルキル基で置
換された５−もしくは６−員異種環状基である）
の化合物を供する。このような異種環式基としてたとえばピリジ
ル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾ
リル基を挙げることができる。更に一般式の化合物（式中ｎは１，Ｘは酸素
原子、Ｙは硫黄原子もしくはスルフオニル基およ
びHetはピリジル、ピリミジニル、チアゾリルも
しくはチアジアゾリル基である）は特に興味があ
る。本発明は式の化合物の酸付加塩、特に生理的
に耐えることのできる酸付加塩をも供する。本発明は式（式中ｎ，ＸおよびＹは上記意味を有し、そし
てHalは塩素もしくは臭素原子である）のハロ化
合物と、式（式中Hetは上記意味を有する）のＮ−モノ置
換ピペラジンとを縮合させ、もしくは式 Hal−Het （式中HetおよびHalは上記意味を有する）の
ハロ化合物と、式（式中ｎ，ＸおよびＹは上記意味を有する）の
Ｎ−モノ置換ピペラジンとを縮合させることより
成る式の化合物の製造方法をも供する。上記方法は有利には芳香族化合物、脂肪族アミ
ドたとえばジメチルフオルムアミド、もしくは高
沸点アルコールたとえばブタノールもしくはペン
タノールの溶液で行なわれる。本方法は110〜140
℃の温度で、反応過程中に形成されるハロゲン化
水素の受容体を存在させて行なうことが有利であ
る。このような酸受容体としてたとえばカルボン
酸のアルカリ金属塩、たとえば炭酸ソーダもしく
は炭酸カリ、および有機塩基たとえばトリエチル
アミンを挙げることができる。所望なら、過剰量
が酸受容体として作用する式もしくはのモノ
置換ピペラジンの過剰量を使用することができ
る。本発明は式（式中ｎ，ＸおよびＹは上記意味を有する）の
アルデヒドと上記式のＮ−モノ置換ピペラジン
の混合物を５〜７気圧で、炭素上のパラジウムを
存在させ、僅かに極性の中性溶媒、たとえば酢酸
エチル中で水素を使用しアルキル化還元させるこ
とより成る式の化合物の製造方法をも供する。このような方法は５〜７気圧の水素圧下に、式
およびの化合物の実質的に等モル混合物の酢
酸エチル溶液で、パラジウムは式およびの反
応剤の総重量の0.15〜0.2％であるような炭素上
のパラジウム量を存在させ、50〜80℃の温度で水
素添加することにより有利に行なわれる。これらの方法に使用する出発材料は既知化合物
であるが、もしくは以下の例に述べるように同様
の化合物の製造資料に記載される方法により製造
することができる。式の化合物は弱塩基であり、酸で処理して酸
付加塩に変換させることができる。これらの酸付
加塩の形成に使用することのできる酸として、た
とえば無機系列では塩酸、臭化水素酸、硫酸およ
び燐酸を、有機系列では酢酸、プロピオン酸、マ
レイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、蓚
酸、安息香酸、メタンスルフオン酸およびイセチ
オン酸を挙げることができる。式の化合物は物理的方法たとえば蒸留、結
晶、もしくはクロマトグラフイもしくは化学的方
法たとえば酸付加塩を形成させ、次いで後者を結
晶化し、アルカリ剤でそれらを分散させることに
より精製することができる。式の化合物および生理的に耐えうるそれらの
酸付加塩は貴重な薬理性および治療性、特にドー
パミン作動性、アゴニスト性、および抗−パーキ
ゾン性、そして更に抗−炎症性、抗−高血圧性お
よび末梢血管拡張性を有する。従つて医薬として
特に中枢神経系不調およびパーキンソン氏病の処
理に使用することができる。本発明の化合物の薬理活性は次の通りである。

【表】常同症はキントンおよびハリウエルの「ネイチ
ヤー」200，4902（1963）に記載の方法により測
定した。すなわち、正常の雄アルビノラツトに対
し試験化合物を20，40および80mg／KgI.P.投与
し、そのラツトの挙動を投与後３時間30分毎に調
べる。ラツトの刺激的感度を０〜６のスケールで
評価した。０：眠つている状態、１：警戒してい
るが動かず、２：周囲を動き回つている、３：常
同的に鼻をクンクンしている、４：バーをなめて
いる、５：かみつく、６：バーをかじる。一群８
匹のラツトの各スコアを記録し、３時間の30分毎
をまとめた（最大スコア＝48、積算最大スコア＝
288）。従つて本発明は活性成分として式の化合物も
しくは生理的に耐えうるそれらの酸付加塩を医薬
的に適当な担体たとえば蒸留水、グルコース、ラ
クトース、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、エチルセルロースもしくはカカオ脂などと
混合しもしくは一緒に含む医薬組成物をも供す
る。こうして得た医薬組成物は単位投与形が有利で
25〜250mgの活性成分を含むことができる。これらの医薬組成物は錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、座薬もしくは注射溶液もしくは飲用液形であ
り、そして１日２〜６回、25〜250mgの用量で経
口、直腸もしくは非経口的に使用することができ
る。以下の例は本発明を説明する。融点は特記しな
い限り毛細管で測定する。例１１−〔（2H）−１，３−ベンゾキサチオール−５
−イルメチル〕−４−（チアゾール−２−イル）
ピペラジン 13.6gの１−（チアゾール−２−イル）ピペラジ
ンと8.5gの５−クロロメチル−（2H）−１，３−
ベンゾキサチオールの150mlキシレン溶液および
３mlのジメチルフオルムアミドを３時間還流し
た。次に混合物を冷却しこうして形成した１−
（チアゾール−２−イル）ピペラジン塩酸塩を
別した。キシレン液は2Nメタンスルフオン酸
溶液で数回抽出した。酸液はデカントし、次に過
剰の炭酸カリでアルカリ性にした。溶液はクロロ
フオルムで数回抽出した。クロロフオルム溶液を
水で洗い、次いで炭酸カリ上で乾燥し溶媒を蒸発
させた。14gの半結晶状残留物を得た。30mlのエ
タノールで再結晶させ融点80〜81℃の１−
〔（2H）−１，３−ベンゾキサチオール−５−イル
メチル〕−４−（チアゾール−２−イル）ピペラジ
ンのベージユ色結晶9.8gを得た。粗油形の出発５−クロロメチル−（2H）−１，
３−ベンゾキサチオールはエーテル中のSocl₂に
より、５−ヒドロキシメチル−（2H）−１，３−
ベンゾキサチオール（沸点／0.2mmHg：145〜150
℃、ｎ^２２ _Ｄ＝1.627）を塩素化して得た。５−ヒド
ロキシメチル−（2H）−１，３−ベンゾキサチオ
ールは対応する５−フオルミル−（2H）−１，３
−ベンゾキサチオール、融点（Kofler）＝76℃を
エーテル中のAlLiH₄で還元して製造した。５−
フオルミル−（2H）−１，３−ベンゾキサチオー
ルはCABBIDUらのSynthesis1977（12）797によ
り製造した（2H）−１，３−ベンゾキサチオール
をジクロロメチルブチルエーテルおよびメチレン
クロライド中のTicl₄で処理して製造した。例２〜５次の化合物を例１記載の方法で製造した： (2) １−（チアゾール−２−イル）ピペラジンお
よび６−ブロモメチル−３，３−ジオキソ−
（2H）−１，３−ベンゾキサチオール、融点146
℃から出発する１−〔３，３−ジオキソ−
（2H）−１，３−ベンゾキサチオール−６−イ
ルメチル〕−４−（チアゾール−２−イル）ピペ
ラジン、融点164〜165℃。６−ブロモメチル−
３，３−ジオキソ−（2H）−１，３−ベンゾキ
サチオールは６−メチル−３，３−ジオキソ−
（2H）−１，３−ベンゾキサチオール、融点148
℃を四塩化炭素中のＮ−ブロモサクシンイミド
により臭素化して製造した。６−メチル−３，
３−ジオキソ−（2H）−１，３−ベンゾキサチ
オールはCABBIDUらのSynthesis1977（12）
797により製造した６−メチル−（2H）−１，３
−ベンゾキサチオールを酢酸中のH₂O₂で酸化
して製造した。 (3) １−（チアゾール−２−イル）ピペラジンお
よび５−ブロモメチル−３，３−ジオキソ−
（2H）−１，３−ベンゾキサチオール、融点190
℃から出発する１−〔３，３−ジオキソ−
（2H）−１，３−ベンゾキサチオール−５−イ
ルメチル〕−４−（チアゾール−２−イル）ピペ
ラジン、融点193〜195℃。５−ブロモメチル−
３，３−ジオキソ−（2H）−１，３−ベンゾキ
サチオールは５−メチル−３，３−ジオキソ−
（2H）−１，３−ベンゾキサチオール、融点128
℃を四塩化炭素中のＮ−ブロモサクシンイミド
により臭素化して製造した。５−メチル−３，
３−ジオキソ−（2H）−１，３−ベンゾキサチ
オールはCABBIDUらのSynthesis1977（12）
797により製造した５−メチル−（2H）−１，３
−ベンゾキサチオールを酢酸中のH₂O₂で酸化
して製造した。 (4) １−（２−ピリジル）ピペラジンおよび５−
クロロメチル−（2H）−１，３−ベンゾキサチ
オールから出発する１−〔（2H）−１，３−ベン
ゾキサチオール−５−イルメチル〕−４−（２−
ピリジル）ピペラジン、融点102〜103℃。 (5) １−（２−ピリジル）ピペラジンおよび５−
ブロモメチル−（2H）−１，３−ベンゾジチオ
ールから出発する１−〔（2H）−１，３−ベンゾ
ジチオール−５−イル〕−４−（２−ピリジル）
ピペラジン。例６１−〔（2H）−１，３−ベンゾキサチオール−５
−イルメチル〕−４−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）ピペラジン。４ｇの２−ブロモ−１，３，４チアジアゾール
および13ｇの１−〔（2H）−１，３−ベンゾキサチ
オール−５−イルメチル〕ピペラジンの200mlキ
シレン溶液および10mlの無水ジメチルフオルムア
ミドを３時間還流した。次に混合物を冷却し、反
応中に形成した１−〔（2H）−１，３−ベンゾキサ
チオール−５−イルメチル〕ピペラジン臭化水素
酸塩の結晶を吸引して除き、キシレン液は2N
メタンスルフオン酸溶液で数回抽出した。酸層は
デカントし、次に過剰の炭酸カリでアルカリ性に
し、粗塩基はクロロフオルムで抽出した。有機溶
液で水で洗い、乾燥炭酸カリ上で乾燥し溶媒は蒸
発させた。８ｇの油状残留物を得、CH₂Cl₂−メ
タノール98：２で高圧液体クロマトグラフイ（ウ
オ−ターズアパレータス）にかけた。異るフラクシヨンの蒸発後、1.6ｇの１−
〔（2H）−１，３−ベンゾキサチオール−５−イル
メチル〕−４−（１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）ピペラジン２塩酸塩、融点258〜262℃を
得た。出発１−〔（2H）−１，３−ベンゾキサチオール
−５−イルメチル〕ピペラジン、その２塩酸塩の
融点275〜278℃、は対応するフオルミル誘導体を
アルコール性苛性カリで加水分解して製造した。
粗油そのものは５−クロロメチル−（2H）−１，
３−ベンゾキサチオールと過剰の１−フオルミル
ピペラジンを縮合させて製造した。出発２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール
はGOERDELERらのBer.84 1534（1956）の方
法により製造した。例７〜10 次の化合物を例６記載の方法により製造した。 (7) ２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールお
よび１−〔３，３−ジオキソ（2H）−１，３−
ベンゾキサチオール−６−イルメチル〕ピペラ
ジン、２塩酸塩、融点262〜265℃から出発する
１−（３，３−ジオキソ−（2H）−１，３−ベン
ゾキサチオール−６−イルメチル）−４−（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジ
ン。１−〔３，３−ジオキソ−（2H）−１，３−
ベンゾキサチオール−６−イルメチル〕ピペラ
ジンは相当するフオルミル誘導体をアルコール
性苛性カリで加水分解して製造した。 (8) ２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールお
よび１−〔（2H）−１，３−ベンゾジチオール−
５−イルメチル〕ピペラジンより出発する１−
〔（2H）−１，３−ベンゾジチオール−５−イル
メチル〕−４−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）ピペラジン。 (9) ２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールお
よび１−（１，４−ベンゾキサチアン−６−イ
ルメチル）ピペラジンから出発する１−（１，
４−ベンゾキサチアン−６−イルメチル）−４
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
ピペラジン。 (10) ２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールお
よび１−（１，４−ベンゾジチアン−６−イル
メチル）ピペラジンより出発する１−（１，４
−ベンゾジチアン−６−イルメチル）−４−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピ
ペラジン。例 11 １−〔（2H）−１，３−ベンゾキサチオール−５
−イルメチル〕−４−（ピリミジン−２−イル）
ピペラジン。 16.6ｇの５−フオルミル−（2H）−１，３−ベ
ンゾキサチオールおよび18.6ｇの１−（ピリミジ
ン−２−イル）ピペラジンの150mlの酢酸エチル
溶液を５〜７気圧の範囲内の水素圧下に、10％の
パラジウムを含む２〜５ｇのパラジウム化炭素の
存在下に、50℃の温度で水素添加した。理論量の
水素の吸収後に触媒を別し溶媒を減圧下に蒸発
した。結晶残留物は60mlのエタノールから再結晶
し融点90〜91℃、その２塩酸塩の融点270℃（分
解）１−〔（2H）−１，３−ベンゾキサチオール−
５−イルメチル〕−４−（ピリミジン−２−イル）
ピペラジンのベージユ色の結晶21ｇを得た。以下の例は活性成分として一般式の化合物を
含む製薬組成物を説明する：例 12 活性成分として25mgの１−〔（2H）−１，３−ベ
ンゾキサチオール−５−イルメチル〕−４−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピ
ペラジンを含む１種のI.V.注射アンプルの処
方。１−〔（2H）−１，３−ベンゾキサチオール−５
−イルメチル〕−４−（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）ピペラジン２塩酸塩 0.0308ｇ食塩 0.04ｇ I.V.注射調整用蒸留水５ml とする。例 13 活性成分として100mgの１−〔（2H）−１，３−
ベンゾキサチオール−５−イルメチル〕−４−
（ピリミジン−２−イル）ピペラジンを含む１
種のカプセルの処方。１−〔（2H）−１，３−ベンゾキサチオール−５
−イルメチル〕−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン２塩酸塩 0.125ｇ微結晶セルロース 0.075ｇコロイド性シリカ 0.0005ｇポリビニルピロリドン 0.005ｇカプセルｎ^o１１

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、Ｘは酸素原子であり、Ｙは硫黄原子又
はスルフオニル基であり、そしてHetはチアゾー
ル−２−イル、ピリド−２−イル、１，３，４−
チアジアゾール−２−イル又はピリミジン−２−
イルであり、基【式】は常にベンゾ複素環基のｂ又はｃ位に結合する）を有
する２置換ピペラジンおよびそれらの生理的に許
容される酸付加塩。２１−〔（2H）−１，３−ベンゾキサチオールー
５ーイルメチル〕−４−（チアゾール−２−イル）
ピペラジンである、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。３１−〔３，３−ジオキソ−（2H）−１，３−ベ
ンゾキサチオール−６−イルメチル〕−４−（チア
ゾール−２−イル）ピペラジンである、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。４１−〔３，３−ジオキソ−（2H）−１，３−ベ
ンゾキサチオール−５−イルメチル〕−４−（チア
ゾール−２−イル）ピペラジンである、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。５１−〔（2H）−１，３−ベンゾキサチオール−
５−イルメチル〕−４−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）ピペラジンである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。６１−〔（2H）−１，３−ベンゾキサチオール−
５−イルメチル〕−４−（ピリミジン−２−イル）
ピペラジンである、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。７活性成分として、式（式中、Ｘは酸素原子であり、Ｙは硫黄原子又
はスルホニル基であり、そしてHetはチアゾール
−２−イル、ピリド−２−イル、１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル又はピリミジン−２−イ
ルであり、基【式】は常にベンゾ複素環基のｂ又はｃ位に結合している）を
有する２置換ピペラジン又は生理学的に許容可能
な酸付加塩および医薬的に適当な担体を含む、ド
パミン作用アゴニスト性を有する医薬組成物。８単位用量形で、25〜250mgの範囲内で活性成
分を含む、特許請求の範囲第７項記載の医薬組成
物。９経口的に腸管からもしくは非経口的投与に適
する剤形である、特許請求の範囲第８項記載の医
薬組成物。