JPS6132291B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

放射性同位元素テクネチウム−99mは約６時間
の半減期を有するガンマ放出体であり、医学診断
に広く使用されている。テクネチウム−99mは市
場で入手しうるテクネチウム発生器から生理食塩
水中のペルテクネチウム酸イオンT₀O₄の無菌溶
液として一般に得られる。テクネチウムは、例え
ば患者に導入したとき所望器官中に局在するよう
になる望ましい性質を有する錯体を好適な錯化剤
とで形成させるため、＋７原子価から＋３，＋４ま
たは＋５原子価に還元することが通常必要であ
る。 このために最も広く使用されている還元剤は第
一錫イオンSn²⁺である。診断キツトはしばしば
無菌凍結乾燥状態でテクネチウムのための錯化剤
（またはキレート剤）と第一錫塩の混合物を含有
する。キツトは塩水中にペルテクネチウム酸塩を
含有する発生器溶出液の部分標本の無菌導入によ
つて活性化される。第一錫塩はテクネチウムを還
元し、錯化剤は還元されたテクネチウムと錯体を
形成し、形成された無菌液は患者への注射に供さ
れる。多くの病院は朝注射溶液の一つの大きなバ
ツチを作つておき、これを一日中使用のため保有
している。 ペルテクネチウム酸塩のための別の還元剤に英
国特許第2016198号および第2036000号に記載され
ている如き錫金属がある。還元剤として錫金属を
用いる特長の一つは、溶液中に遊離第一錫イオン
が全くないか殆んどないことにある。 これらの放射性診断剤を放置したとき分解する
傾向がある。酸化および放射性分解効果を含むこ
の原因は複雑であり、完全には理解されてない
が、二つのルートを示すことができる： (i) これらの組成物は貯蔵したときペルテクネチ
ウム酸塩を再生する傾向がある。ペルテクネチ
ウム酸塩を血液から徐々にしか清浄化されない
傾向および腸線および甲状線中に局在する傾向
があり、従つて生分布模様を劣化させ、従つて
望ましくない。問題はTc−99mの高放射性を
含有する溶液に対して烈しいことであり、製造
中Tc−99mの大量を使用する現在の傾向は問
題を悪化させる。 還元剤として第一錫イオンを使用するとき、
第一錫イオンが溶液中に残るがペルテクネチウ
ム酸塩は形成されないことが見出されている。
一度第一錫イオンが使いつくされると（例えば
空気による酸化または放射性分解酸化によ
り）、ペルテクネチウム酸塩が形成し始める。
ペルテクネチウム酸塩形成の開始は、従つて放
射性診断剤の第一錫イオン濃度を測定すること
によつて都合よく監視できる。 還元剤として金属錫を使用するとき、低濃度
の第一錫イオンの存在が溶液中で形成されるこ
とがあり、その形成後錯体の安定性を改良しう
ることが可能と考えられる。 (ii) Tc−99m錯体またはおそらく錯化剤は放射
性分解をする傾向がある。 明らかなように、放射性医薬組成物の分解の
問題を減少または除去する多く理論的に可能な
方法がある： (a) 例えば溶出液およびキツト小瓶を窒素パー
ジして酸素を除く。これはある程度有効であ
るが、特に多投与小瓶を用いるとき非常に不
便である。テクネチウム発生器溶離剤は発生
器収率を保つためしばしば空気で飽和されて
いる。使用前に溶出液中に溶解した酸素を置
換することは長い時間がかかる。 (b) 還元剤としてより多くの第一錫塩を使用す
る。これは望ましくない、何故ならば錫は少
し毒性であり、過剰の錫は加水解をする傾向
を有し、テクネチウム−錫コロイドの形成傾
向があり、これが細網内皮組織系（肝、脾
等）中に局在し、従つて生分布模様を劣化さ
せるからである。 (c) 酸化防止剤を使用する。これは多くの特許
明細書、例えば英国特許第1489330号、第
1530106号、第1541070号、およびヨーロツパ
特許第0004684号、第0006658号、第0006659
号および第0007676号明細書に提案されてい
る解決法である。しかしながら酸化防止剤を
使用することは、それらが毒性を有すること
があること、またはそれらが錯化剤またはテ
クネチウムと反応することがあり、従つて生
分布模様を劣化させることがあるため望まし
くない。 例えば第一錫塩を保護するため最も有利な
化合物の一つであり、知られている非毒性酸
化剤であるアスコルビン酸は、テクネチウム
と錯体を形成し、これが鉄の存在下に既知の
腎走査剤であるアスコルビン酸テクネチウム
鉄を生ずる。 本発明の目的は、テクネチウム−99mの分布模
様を損うことなく、非毒性である剤によつて安定
化された０より大で７より小である原子価状態で
存在するテクネチウム−99mを含む放射性診断剤
を提供することにある。 本発明によればかかる安定剤は芳香族環に結合
したアミン基およびカルボン酸基を有する有機化
合物である。かかる化合物は式 （式中ＲはC₁〜C₆アルキル基または水素であり、
ＸはC₁〜C₆アルキル基またはOHであり、ｍは
0.1または２であり、ＹはOHまたは−NH−CH₂
−COOHであり、ｎは１または２である）を有
することができ、かかる化合物の塩、エステルお
よびアミドである。好ましいＸはアルキル基であ
る。反応性基の数はテクネチウムと錯体を形成す
る危険を避けるのに充分に少ないのが好ましい。 かかる化合物の例には、２−アミノ安息香酸、
３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−
メチルアミノ安息香酸、３，５−ジアミノ安息香
酸、４−アミノサリチル酸、４−アミノ馬尿酸が
ある。 これらの中４−アミノ安息香酸（PAB）が好
ましい化合物である。PABは天然に産する物質
であり、イースト中に存在し、ビタミンBxとし
て知られている。それは非常に低い毒性を有する
（Ｌ_D506ｇ／Kgラツト）。それは日焼け防止剤とし
て使用されている。 これらの安定剤は上記ルート(i)によつて主とし
てまたは専ら分解を減少させまたは防止するよう
作用することが信ぜられる。従つてそれらは、こ
のルートによつて分解を受け易いTc−99m錯体
を含有する放射性診断剤に特に有利に使用され
る。これらの中に、メチレンジホスホネート、ピ
ロホスフエート、ヒドロキシメタンジホスホネー
ト、ヒドロキシエタンジホスホネート、アミノエ
タンジホスホネートおよび２，３−ジカルボキシ
プロパン−１，１−ジホスホン酸とTc−99mの
錯体の如きリン含有骨走査剤；ジメルカプトこは
く酸とのテクネチウム−99m錯体の如き腎可視化
剤；ジエチレントリアミン五酢酸およびチオジグ
リコール酸とのテクネチウム−99m錯体の如き脳
および腎官能剤；メルカプトイソ酪酸およびピリ
ドキシリデンアミノ酸とのテクネチウム−99m錯
体の如き肝胆汁性剤をあげるとができる。他の例
は当業者には直ちに心に浮ぶであろう。本発明は
テクネチウムと不溶性の粒状錯体を形成する錯化
剤に適用できるが、特にテクネチウムと可溶性錯
体を形する上述した如き錯化剤に対して特に有利
に適用できる。 本発明はまたペルテクネチウム酸塩の水性溶液
に加えたとき、放射性診断剤を形成する試薬も目
的とする、この試薬はペルテクネチウム酸塩のた
めの第一錫還元剤または錫金属、還元されたテク
ネチウムのための錯化剤、および上述た如き安定
剤を含む。使用する還元剤が第一錫イオンである
とき、安定剤は好ましくは試薬および放射性診断
剤の製造中および貯蔵中Sn²⁺のSn⁺⁴への酸化を
減少させるべきであり、かつその量で存在させる
べきである。 かかる試薬は、バルクの形で還元剤（第一錫塩
を使用するとき）および錯化剤の水性溶液を作
り、この溶液を小瓶に部分標本を分配し、凍結乾
燥し、窒素雰囲下で小瓶をキヤツプし、それらを
ガンマ線照射して滅菌させて一般に作る。滅菌剤
はバルク水溶液に加えるのが好都合である。 無菌凍結乾燥試薬は後でペルテクネチウム酸塩
としてテクネチウムの500m Ci以下を含有する
（典型例として）テクネチウム発生器溶出液を加
えて使用者によつて再活性化する。或いは但し好
ましさが劣るが、安定剤はテクネチウム発生器溶
出液中に混入してもよい。 安定剤は水溶性とすべきことが望ましい、かく
するとそれはテクネチウム錯塩の形成中および貯
蔵中水性溶液の形で存在する。このためアミノ芳
香族カルボン酸の塩が酸自体よりも、またそれら
のエステルまたはアミドよりもしばしば好まし
い。かかる塩のの好適なカチオンにはナトリウ
ム、カリウムおよびアンモニウムを含む。第一錫
塩を使用することが好都合なこともある。 Tc−99m500m Ci以下を含有する放射性診断剤
は、0.1〜10mg、好ましくは0.5〜６mgの安定剤に
よつて安定にすることができる。上限に厳密な規
制はないが、すぐれた余分の効果はより高い濃度
で達成されることは殆んどなく、常に副反応の危
険がある。２−アミノ安息香酸および１，２−ジ
カルボン酸の如き幾つかの安定剤の濃度は、安定
剤が目的とする錯化剤の代りに還元されたテクネ
チウムを錯化させる危険を避けるように注意して
選択する必要があることがある。一般に存在する
Sn²⁺の量が大となればなる程、安定剤の必要量
は少なくなる。Tc−99mを50m Ciより多く含有
する組成物にとつては、より多くの量の安定剤を
必要とするとがある。 同じように、Tc−99mを500m Ci以下含有する
発生器溶出液で再活性化せんとする本発明による
試薬は安定剤を0.1〜10mg、好ましくは0.5〜６mg
含有しうる。 本来使用する還元剤および錯化剤の量は、これ
らの試薬の種類によつて決る。しかしながら典形
的には0.1〜1.0mgの第一錫還元剤および0.3〜20mg
の錯化剤が500m Ci以下のテクネチウム−99mを
含有する溶液にとつて適切なことが判る。 ヨーロツパ特許出願第813036084号には７より
小さい原子価でTc−99mの錯体を含有する放射
性診断剤のための安定剤として硝酸塩および亜硝
酸塩を使用することが記載されている。本発明の
安定剤は硝酸塩または亜硝酸塩と組合せて使用す
るのが好都合である。 下記実施例は本発明を説明する。これらの実施
例において、結果は存在する全テクネチウム−
99mの％としてペルネクネチウム酸塩（Tc−
99m）含有率によつて表わしてある。１％未満の
差は有意でない。１％を越えたペルテクネチウム
酸塩含有率を与えた組成物は経済的な操作で許容
しうると考えられない。しかしながら、含有率が
１％を越えて僅かに余分例えば５％より小さい場
合には、割合の小さな調整が１％未満に数値をも
たらすのに通常充分である。 実施例 １ 弗化第一錫、メチレンジホスホネート
（MDP）および選択した安定剤を含有するバルク
溶液を作つた。部分標本を小瓶に分配し、かくし
て各瓶が0.34mgのSnF₂、５mgのMDPおよび2.0mg
の安定剤を含有するようにした。各小瓶を凍結乾
燥した、ある場合にはそれらはガンマ照射によつ
て滅菌した。試薬は１瓶についてテクネチウム
200m Ciを与えるに充分なテクネチウム発生器溶
出液を加えて再構成した。ペルテクネチウム酸塩
の濃度は、再構成後直ちにおよび６時間後にも測
定た。 結果を下表１に示す。ペルテクネチウム酸塩は
ヒドロキシアパタイト（hydoxapatite）上で薄層
クロマトグラフイで測定した。

【表】 実施例 ２ 弗化第一錫、MDPおよび４−アミノ安息香酸
ナトリウムを含有する溶液を小瓶に分配して１瓶
について0.34mgのSnF₂（257μｇのSn²⁺）および
５mgのMDPを含有させた。各瓶を凍結乾燥し、
瓶の幾つかのSn²⁺含有率は沃素澱粉滴定で測定
した。結果を表２に示す。

【表】 他の小瓶は200m Ci〜450m Ciの範囲で種々な
放射能になるようテクネチウム発生器溶出液によ
つて再構成した。形成された放射性診断剤は６時
間放置させ、次いでペルテクネチウム酸塩含有率
について試験した。結果を表３に示す。

【表】 尚他の小瓶は８mlの発生器溶出液で再構成し、
０時間および３時間エアレーシヨン（溶液中に20
mlの空気を吹き込みして）６時間放置させた。過
テクネチウム酸塩含有率を表４に示す。

【表】 実施例 ３ それぞれ10mgの２，３−ジカルボキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸（DPD）および0.2mgの
弗化第一錫を凍結乾燥した形で含有する２本の小
瓶の内容物を発生器溶出液に溶解し、二つの５ml
の218m Ci溶液を作つた。両溶液を空気でフラツ
シユした。一つの溶液に２mgの４−アミノ安息香
酸ナトリウム（PAB）を加えた。 再構成後15分および６時間で、両溶液を遊離ペ
ルテクネチウム酸塩含有率について、シリカゲル
含浸ガラス繊維ストリツプで、初めメチルエチル
ケトンで、次に食塩水で薄層クロマトグラフイに
よつて検査した。 再構成後15分では何れの溶液にも遊離ペルテク
ネチウム酸塩は検出できなかつた。再構成後６時
間でPABを含有する溶液はTcO₄0.25％を与え
た。PABを用いない溶液はTcO₄10.7％を与え
た。 実施例 ４ ４種の異なつた骨走査剤のラツトにおける生分
布模様を比較した。試薬は下記４種とした。 Ａ MDPを含有し、安定剤は含有しない、しか
しかなり高濃度の第一錫イオンを含有する市販
の試薬。 Ｂ DPDを基にした市販の試薬。 Ｃ ５mgのMDP、0.34mgのSnF₂および２mgの４
−アミノ安息香酸ナトリウムを含有する本発明
による試薬。 Ｄ ４アミノ安息香酸ナトリウムの代りにアスコ
ルビン酸ナトリウム２mgを含有するＣと同じ試
薬。 各試薬を発生器溶出液で８mlおよび200m Ciに
再構生し、或る場合には６時間放置した。溶液を
次いでラツトに注射し、注射後２時間で解剖し
た。下表５に示した結果は、新しい溶液を注射し
た９匹のラツトおよび６時間後の古い溶液を注射
した９匹のラツトについてのものである。

【表】 この実験において骨剤Ｃの生分布模様が他の三
つの既知の骨剤のそれらよりも非常にすぐれてい
た。 実施例 ５ 二つ溶液を作つた、第一の溶液には４mgの１−
ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸
（水中60％Ｗ／Ｖ溶液を用いた）、0.2mgの弗化第
一錫（1.0MのHClに溶解して加えた）および２mg
の４−アミノ安息香酸ナトリウム（水に溶解して
加えた）を含有させた、第二溶液は４−アミノ安
息香酸ナトリウムを含有させず他は第一溶液と同
じであつた。 発生器溶出液をそれぞれ５ml溶液となるよう、
そして100m Ciの放射能となるように加えた。 再構成後１時間および６時間で、実施例３と同
様にして薄層クロマトグラフイで処理した。４−
アミノ安息香酸ナトリウムを含有する溶液におい
ては１時間で遊離ペルテクネチウム酸塩は検出さ
れなかつた。４−アミノ安息香酸ナトリウム含有
しない溶液は6.3％のペルテクネチウム酸塩を示
した。６時間では、４−アミノ安息香酸ナトリウ
ムを含有する溶液は4.5％のペルテクネチウム酸
塩を与え、含有しない溶液は63.2％のペルテクネ
チウム酸塩を与えた。 実施例 ６ 空気充満小瓶にて10mgの１−アミノエタン−
１，１−ジホスホン酸を水中に溶解した。1.0M
のHCl中に溶解した0.3mgの塩化第一錫および水
に溶解した２mgの４−アミノ安息香酸ナトリウム
を加えた。溶液のPHを5.0に調整した。発生器溶
出液を加えて、最終的に100m Ciの放射能および
５mlの容量とした。 ４−アミノ安息香酸ナトリウムを含有させずに
同じ溶液を作つた。 再構成後１時間では、前記実施例における薄層
クロマトグラフイで何れの溶液においても遊離ペ
ルテクネチウム酸塩は検出されなかつた。 再構成後６時間で、４−アミノ安息香酸ナトリ
ウムを含有する溶液は2.9％のペルテクネチウム
酸塩を示し、４−アミノ安息香酸ナトリウムを除
いた溶液は70％の遊離テクネチウム酸塩を示し
た。 実施例 ７ 塩化第一錫およびジエチレントリアミン五酢酸
カルシウムトリナトリウム（CaNa₃DTPA）を含
有するバルク溶液を作つた。そして各溶液１mlに
ついて５mgのCaNa₃DTPAおよび2.25mgの塩化第
一錫（２水和物とそして計算して）を含有させ
た。バルク溶液を二つに分け、その一つに４−ア
ミノ安息香酸ナトリウム（PAB）を加えて１ml
について安定剤１mgの濃度とした。バルク溶液
2.0mlづつをそれぞれ小瓶に入れ、凍結乾燥して
安定化した試薬と安定化しない試薬とを作つた。
試薬は、１瓶についてテクネチウム−99m約
300m Ciを与えるに充分なテクネチウム発生器溶
出液を加えて再構成した。再構成後５分〜７時間
の間隔で、全テクネチウム含有量の％としてペル
テクネチウム酸塩含有率を測定した。空気の浸入
による小瓶内容物の汚染（かかる製品の通常の使
用中起ると考えられる）を再構成後放射性溶液に
20mlの空気を吹き込んで慎重に15分間で作つた。 ペルテクネチウム酸塩は、ブタン−２−オンお
よび等張食塩水を用い試料の逐次溶離でシリカゲ
ル上で上昇薄層クロマトグラフイで測定した。
PAB安定剤を含有する小瓶中の全テクネチウム
−99mの分率として表わしたペルテクネチウム酸
塩の割合は、全ての場合および全ての時間におい
て１％より小であつた。PABを含有しない小瓶
中のペルテクネチウム酸塩の割合は全ての場合に
おいて２時間未満で１％以上、５時間未満で40％
以上であつた。 実施例 ８ 窒素充填小瓶に分けて入れたとき、それぞれの
小瓶が200μｇの第一錫イオンおよび0.5mgまたは
１mgのジメルカプトこはく酸（DMSA）を含有す
るように塩化第一錫およびDMSAを含有する溶液
を作つた。幾つかの小瓶には添加に当つて２mgの
４−アミノ安息香酸ナトリウムを加えた。 試験のため全容量が約５mlとなるように各小瓶
にテクネチウム発生器溶出液の100〜200m Ciを
加えた。15分〜６時間の間隔で全テクネチウム−
99m含有量の百分率として各小瓶のペルテクネチ
ウム酸塩含有率を測定した。ペルテクネチウム酸
塩は、溶離剤としてブタン−２−オンを用い、ワ
ツトマン紙No.１で降下紙クロマトグラフイで評
価した。 ４−アミノ安息香酸ナトリウムの存在は、６時
間の古い調剤で約３％まで遊離ペルテクネチウム
酸塩含有率を低下させるのに有効であることが判
つた。 実施例 ９ 10mgのチオジグリコール酸、400μｇの弗化第
一錫、１mgの弗化ナトリウムおよび２mgの４−ア
ミノ安息香酸ナトリウムを含有する水溶液を小瓶
に分配した。内容物を凍結乾燥し、後で８mlのテ
クネチウム発生器溶出液中で再構成して276m Ci
の放射能にした。８時間後、溶液中で遊離のペル
ネクネチウム酸塩は検出できなかつた。 実施例 10 1000人以上の英国、西ドイツおよびベルギーの
６箇所の病院の患者について行なつた臨床試験に
おいて、配合物Ｃとして実施例４に記載した安定
化したTc−99m MDP剤の注射した。注射液はラ
ベル付後9.5時間までの時間間隔でTc−99mペル
テクネチウム酸塩600m Ci以下で再構成した小瓶
から作つた。ガンマカメラによる患者の試験で、
全ての場合において診断上満足できるシンチグラ
ムを作つた、そして投与した注射液の何れにおい
ても非錯化テクネチウムの著しい濃度の証拠はな
かつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中ＲはC₁〜C₆アルキル基または水素であ
   り、ＸはC₁〜C₆アルキル基またはOHであり、ｍ
   は0.1または２であり、ＹはOHまたは−NH−
   CH₂−COOHであり、ｎは１または２である）を
   有する安定剤またはその塩、エステルまたはアミ
   ドによつて安定化た０より大で７より小の原子価
   状態で存在するテクネチウム−99mを含有する放
   射性診断剤。 ２ 哺乳動物に投与するのに好適な放射線医薬組
   成物の形の特許請求の範囲第１項記載の放射性診
   断剤。 ３ 安定剤を２−アミノ安息香酸、３−アミノ安
   息香酸、４−アミノ安息香酸、４−メチルアミノ
   安息香酸、３，５−ジアミノ安息香酸、４−アミ
   ノサリチル酸、および４−アミノ馬尿酸およびそ
   れらの塩から選択する特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の放射性診断剤。 ４ 安定剤が４−アミノ安息香酸のナトリウム塩
   である特許請求の範囲第３項記載の放射性診断
   剤。 ５ テクネチウムが、リン含有骨走査剤、腎可視
   化剤、脳および腎機能剤および肝胆汁性剤から選
   択た走査剤中に錯体とそして存在する特許請求の
   範囲第１項〜第４項の何れか一つに記載の放射性
   診断剤。 ６ テクネチウムが、メチレンジホスホネート、
   ピロホスフエート、ヒドロキシメタンジホスホネ
   ート、ヒドロキシエタンジホスホネート、アミノ
   エタンジホスホネートおよび２，３−ジカルボキ
   シプロパン−１，１−ジホスホン酸から選択した
   錯化剤との錯塩として存在する特許請求の範囲第
   ５項記載の放射性診断剤。 ７ テクネチウムがジエチレントリアミン五酢酸
   またはその塩との錯体として存在する特許請求の
   範囲第５項記載の放射性診断剤。