JPS6130533A - 経口薬物吸収促進剤およびこれを含有する経口投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は経口薬物吸収促進剤及びこれを含有する経口投
与用製剤に関し、更に詳しくは特定のグリセロール若し
くはポリグリセロールのエーテル化合物を有効成分とし
て含有する経口薬物吸収促進剤及び該薬物吸収改良剤と
薬理活性物質とを含有する経口投与用製剤に関する。

〔従来の技術〕

経口投与によって吸収されない薬理活性物質や、吸収さ
れても吸収率が悪く、生体内での薬理活性発現に必要な
最低有効血中濃度が得られない薬理活性物質については
、注射剤として投与されたり、大量に経口投与が行なわ
れている。

〔発明が解決し７ようとする問題点〕 しかしながら、注射はかなりの痛みを伴なうと共に投与
法としても一般的ではなく、さらに筋拘縮症などの原因
となっており、また薬理活性物質の大量経口投与は、時
として予測出来ない副作用を呈することがあり、いずれ
も満足できるものでない。これらの観点から、薬理活性
物質を経口投与した場合、少量の薬物で、有効血中濃度
を得る方法の検討が望まれている。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者らはこのような実情に鑑み鋭意研究を重
ねた結果、特定のグリセロール若しくはポリグリセロー
ルのエーテル化合物を吸収促進剤として配合することに
よ）、薬効成分の消化管からの吸収が促進され、血中濃
度を著しく増大させることができ、薬効成分の薬理効果
を良好かつ安全に発揮させ得ることを見い出し、本発明
を完成するに至った。

すなわち、本発明はグリセロール又はポリグリセロール
とアルコールとのエーテル化合物（以下単に「エーテル
誘導体」と略称する）を有効成分として含有する経口薬
物吸収促進剤、並びに薬゛効成分と当該経口薬物吸収促
進剤を含有する経口投与用製剤を提供するものである。

本発明で用いるエーテル誘導体は、グリセロール又はこ
れから誘導されるポリグリセロールに常法に従いアルコ
ールを作用させることにより得られる。用いられるアル
コールの具体例としては、メチルアルコール、エチルア
ルコール、フロビルアルコール、メチルアルコール、オ
クチルアルコールｓ　７　”ルアルコール、ドテシルア
ルコール、ヘキサデシルアルコール、オクタデシルアル
コール、オクタデセニル（オレイル）アルコール等の直
鎖型脂肪族アルコール類：イソプロビルアルコール、’
ｔ７ブｆルアルコール、２−エテルヘキシルアルコール
、２−へキシルデシルアルコール、２−オクチルドデシ
ルアルコール、２−へフチルウンデ、シルアルコール、
２−（１，３，３−）リメチルブチル）オクチルアルコ
ール、２−デシルテトラデシルアルコール、２−ドデシ
ルヘキサデシルアルコール、２−テトラデシルオクタデ
シルアルコール、５，７．７−）リメチル−２−（１゜
３．３−トリメチルブチル）オクチルアルコール、およ
びつぎの式 （式中、ｐは４〜１０の整数を、ｑは５〜１１の整数を
示し、ｐ＋ｑは１１〜１７を示し、かつｐ−７、ｑ＝８
を頂点とする分布を有する）で示されるメチル分岐イソ
ステアリルアルコール等の分岐型脂肪族１級アルコール
類；　５ｅｃ−オクチルアルコール、５ｅｃ−ｆシルア
ルコール、５ｅｃ−ドテシルアルコール等（Ｄ２級フル
コー゛ル類；ｔ−オクチルアルコール、ｔ−ドデシルア
ルコール等の３級アルコール類；シクロヘキシルアルコ
ール、シクロペンチルアルコール’Ｊ　（Ｄ　脂ＩＩ　
式７　Ａ　：１−ル類；オクチルフェノール、ノニルフ
ェノール等のアルキルフェノール類など番挙げることが
できる。

本発明で用いるエーテル誘導体のうち、好ましいものと
しては、次の式（１）又は（ＩＩ）ＯＲ１０ｔｈ　　　
　　ＯＲ４ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ＜（ｎ個のＲ４は同一
でも異ってもよい）は、各々水素原子、炭素数１〜２４
の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくけ分岐の脂肪族炭化
水素基又は芳香族炭化水素基を示す。

但し、Ｒ１、Ｒ２、ＥＬ３及びｎ個のＲ４が全て水素原
子である場合を除く。ｎはθ〜６０の整数を示す。〕で
表わされるものが挙げられる。

これら式（Ｉ）又は（ｎ）で表わされるエーテル誘導体
において、Ｒ１−Ｒ４は、それぞれが炭素数１〜１８の
脂肪族炭化水素であることが好ましく、更にＲ１−Ｒ４
の合計炭素数が４〜３６、特に８〜２２であることが好
ましい。また、ｎは、θ〜６０の数であり、ｎが０〜２
０、特に０〜ｌＯのものが好ましい。更に、Ｒ１−Ｒ４
とｎの組合せのうちよシ好ましいものとしては、ｎがθ
〜１でａｔ〜Ｒ４の合計炭素数が４〜３６の組合せ、特
にｎが１でＲ１−Ｒ４の合計炭素数が８〜２２の組合せ
が挙けられる。

エーテル誘導体（１）又は（ＩＩ）のうち、好ましいも
のの具体例としては、１−Ｑ−ｎ−オクチルグリセロー
ル、ｌ−０−ｎ−７’シルグリセロール、１−ｏ−ｎ〜
ドデシルグリセロール、ｌ−０−ｎ−テトラデシルグリ
セロール、ｌ−０−ｎ−ヘキサデシルグリセロールｓ　
１−０−　”−オクタデシルグリセロール、ｔ−ｏ−ｎ
−オクタデセニルグリセロール等の直鎖状１級アルキル
グリセロール類；１−０−２−エチルへキシルグリセロ
ール、１−０−２−へキシルデシルグリセロール、１−
０−２−へブチルウンデシルグリセロール、１−〇−２
−オクチルドデシルグリセロール、１−Ｏ−２−（１，
３，３−）リメチルブチル）オクチルグリセロール、１
−０−５．７．７−ドリメチルー２−（１，３，３−）
リメチルブテル）オクチルグリセロール、■−０−メチ
ル分岐イソステアリルグリセロール等の分岐鎖１級アル
キルグリセロール類；　１−０−５ｅｅ−オクチルグリ
セロール、１−０−５ｅｃ−デシルグリセロール、１−
０−５ｅｃ−ドデシルグリセロール等の２級アルキルグ
リセロール類：１−Ｏ−ｔ−オクチルグリセロール、１
−０−ｔ−ドデシルグリセロール等の３級アルキルグリ
セロール類などの１−０−アルキルグリセロール”、　
１−０−　ｎ−オクチル−３−０−２’　、　３’−ジ
ヒドロキシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシ
ル−３−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロピルグ
リセロ−、ル、ｌ−０−ｎ−テトラデシル−３−０−２
’、３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、ｌ−０
−ｎ−ヘキサデシル−３−０−２’　、　３’−ジヒド
ロキシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−オクタデシ
ル−３−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロビルグ
リセロール、１−０−ｎ−オクタデセニル−３−０−２
’　、　３’−どヒドロキシプロピルグリセロール、１
−ｏ−メチル分岐イソステアリル−３−０−２’　、　
３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール等の１−〇−
アルキルー３−　Ｏ−２’　、　３’−ジヒドロキシプ
ロピルグリセロール類；　１−０−ｎ−オクテＡ−２−
０−メチル−３−０−２’　、　３’ニジヒドロキシプ
ロピルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−２−０−
メチル−３−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロピ
ルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−２−０−ｎ−
ブチル−３−０−２’　、　３’〜ジヒドロキシプロピ
ルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−２−０−ｎ−
オクチル−３−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール、ｌ−０−ｎ−テトラデシル−２−０
−メチル−３−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール５ｌ−０−ｎ−ヘキサデシル−２−〇
−メチルー３−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール、１−０−ｎ−オクタデシル−２−０
−メチル−３−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール％１−ｏ−ｎ−オクタデセニル−２−
０−メ、チル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール、ｌ−０−ｎ−オクタデセニル−２−
０−ｎ−ブチル−３−６−２’　、　３’−ジヒドロキ
シプロピルグリ、セ、ロー＆。

１−０−メチル分岐イソステアリル−２−０−メチル−
３−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロピルグリセ
ロール、１−０−メチル分岐インステアリル−２−０−
ｒ＋−ブ、チル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシプ
ロビルグリセロール、１−〇−メチル分岐イソステアリ
ルー２−０−ｎ−オクチル−３−〇−２’、３’−ジヒ
ドロキシプロピルグリセロール等の１，２−ジー０−ア
ルキル−３−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロピ
ルグリセロール類；１−０−ｎ−オクチル−２−０−２
’　、　３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、ｌ
−０−ｎ−ラウリル−２−０−２’　、　３’−ジヒド
ロキシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−テトラデシ
ル−２−０−２’。

３′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−〇−〇
−ヘキサデシルー２−０−２’　、　３’−ジヒドロキ
シプロピルグリセロール、１−０−ｎ−オクタデシル−
２−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロピルグリセ
ロール、１−０−ｎ−オクタデセニル−２−０−２’　
、　３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−〇
−メチル分岐イソステアリルー２−０−２’　、　３’
−ジヒドロキシプロピルグリセロール等の１−０−アル
キル−２−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロピル
グリセロール［１ｓ　１−　ｏ　−ｎ　−オクチル−３
−０−メチル−２−０−２’　、　３’−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−３−〇
−メチルー２−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール、ｌ−０−ｎ−ドデシｘ−３−０−ｎ
−ブチル−２−０−２’　Ｉ　３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール、ｌ−０−ｎ−ドデシル−３−０−ｎ
−オクチル−２−０−２’。

３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−〇−〇
−テトラデシルー３−０−メチル−２−〇−２’、３’
−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−〇−ｎ−ヘ
キサデシルー３−０−メチル−２−〇−２’、３’−ジ
ヒドロキシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−オクタ
デシル−３−０−メチル−２−Ｏ−２’　、　３’−ジ
ヒドロキシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−オクタ
デセニル−３−０−メチル−２−０−２’　、　３’−
ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−０−ｎ−オク
タデセニル−・３−〇−ｎ−ブチルー２−０−２’　、
　３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−０−
メチル分岐イソステアリル−３−０−メチル−２−０−
２’　、　３’−ジヒドロキシプロピルグリセロール、
１−〇−メチル分岐インステアリルー３−０−ｎ−ブチ
ル−２−Ｏ−２’　、　３’−ジヒドロキシプロピルグ
リセロール、１−０−メチル分岐イソステアリル−３−
０−ｎ−オクチル−２−０−２’　、　３’−ジヒドロ
キシプロピルグリセロール等の１，３−ジー０−アルキ
ル−２−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロピルグ
リセロール類などを挙けることができる。そして、これ
らのアルコールとのグリセロール又はポリグリセロール
のエーテル誘導体はｓ　ＬＤ６６値が５２／〜以上の極
めて毒性の低いものである。

本発明の経口薬物吸収促進剤のエーテル誘導体は、種々
の経口投与薬剤に配合し、必要に応じて、所要の製剤用
担体、賦形剤等を加え、慣用の方法によって、錠剤、顆
粒剤、カプセル剤、経口液剤等とすることができる。

経口薬物吸収促進剤の経口投与用製剤への配合量は、薬
効成分の種類、投与対象、症状の程度により異なるが、
１回当シの投与製剤中に５〜１０００”Ｆ、好ましくは
５０〜５００■配合すれば、薬効成分の充分な吸収改善
が認められる。

本発明の経口薬物吸収促進剤の配合量↓って、血中濃度
の上昇あるいは薬効の増大が認められる薬物としては、
抗生物質、抗菌剤、制癌剤、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤
、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、ビタミン剤、ホルモン
剤、催眠剤、鎮静剤、血圧降下剤、生薬などの種々の薬
物が挙げられるが、特に抗１物質、多糖類薬理活性物質
、ペプチドあるいは蛋白質薬理活性物質、核酸粟理活性
物質に有効である。さらに詳しくは、天然ペニシリン及
びその誘導体、フエネチシリンカリウム、プロピシリン
カリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリ
ウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナ
トリウム、フルクロキサシリンナトリウム、ナフシリン
ナトリウム、アンピシリン、カルベニシリン、カルベニ
シリン、ヘタシリンカリウム、シフ２シリン、スルペニ
シリンナトリウム、アモキシシリン、ピバンピシリンな
どのペニシリン系抗生物質、セファロチン、セファロリ
ジン、セファログリシン、セファレキシン、セファゾリ
ン、セファビリン、セフアラジン、セフアセドリル、セ
ホキシチン、セファクロール、セフスロジン、セファメ
タゾールなどのセファロスポリン系抗生物質などのβ−
２ククム系抗生物質及びそれらのアルカリ金属塩、アン
モニウム塩、ベンジルアミン塩；エリスロマイシン類、
オレアンドマイシン類、ジョサマイシン類、ロイコマイ
シン類、マリドマイシン類、スピラマイシン類、マイシ
ナミシン類などのマクロライド系抗生物質及びそれらの
塩類；クロラムフェニコール系抗生物質及びそれらの塩
類；テトラサイクリン系抗生物質及びそれらの誘導体あ
るいは塩類；カナマイシン、ゲンタマイシンなどの７ミ
ノ糖系抗生物質；アクテノマイシン、ツベラクテノマイ
シンなどのペプチド系抗生物質；ヘパリン、レンチナン
、ザイモシン、デキストラン硫酸、ベントサン硫酸、コ
ンドロイチン硫酸などの多糖類薬埋活・性物質；ブレオ
マイシン、ネオカルチノスタチン、Ｌ−アスパラギナー
ゼ等のペプチド型抗ｌ１ｌｌ瘍性物質；トリプシン、キ
モトリプシン、プロラクン、パパイン、プロテナーゼ、
パーオキシダーゼ、ナガーゼ、プロクターゼ、セラチオ
ベプターゼ、セファローゼ、リゾチーム、ストレプトキ
ナーゼ、ストレプトキナーゼ、プラスミン、ウロキナー
ゼ、チトクロームＣ１ヒアルロニダーゼ、フィブリノリ
シン、トロンビン、カリジン、カリクレイン、プラスミ
ン、グルコースオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、
フィチン、デオキシリボヌクレアーゼ、コリンエステラ
ーゼ、プロナーゼ、バンクレアチン等の酵素類；カルシ
トニン、パラトルモノ、レラキシン、インスリン、グル
カゴン、フロラクチン、アドレノコルチコトロピン（Ａ
ＣＴＨ）、性腺刺激ホルモン、テロトロピン（ＴｓＩ（
）、成長ホルモン（ＢＧＩ（）、黄体形成ホルモン（Ｌ
Ｈ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、オキシトシン、バ
ゾプレシン、抗利尿ホルモン、コヘリン、メラニン細胞
刺激ホルモン（Ｍ２Ｒ）、ガストリン、テトラガストリ
ン、ペンタガストリジ、セクレチン、パンクレオザイミ
ン、コレシストキニン、サブスタンスｐ、−ｆｆドトロ
ピン（ＨＣＧ）、バゾプレシン等のペプチドホルモン；
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＡＣＴＨ−ＲＨ）、卵
胞刺激ホルモン放出因子（ＦＳＨ−ＲＨ）、成長ホルモ
ン放出因子（ＧＨ−Ｉ　Ｈ）、黄体形成ホルモン放出因
子（ＬＨ−ＲＨ）、プロラクチン放出因子（ＰＲ−ＲＨ
）、プロラクチン抑制因子（ＰＲ−ＩＨ）、甲状腺刺激
ホルモン放出因子（ＴＳＨ−ＲＨ）等のペプチドホルモ
ン放出、抑制因子、５ＦＵ及びその類似物；ポリヌクレ
オチドとしては、ポリリボヌクレオチド、ポリイノシン
酸とポリシチジル酸の錯体、ポリアデニル酸とポリウリ
ジル酸の錯体、ポリデオキシリボヌクレオチド等の核酸
類薬埋活性物質；ヒドロコルチゾン及びその誘導体、ト
リアムシノ日ンアセトニド、デキサメサゾン、プレドニ
ゾロン、フルオシノロンアセトニドなどのステロイド系
抗炎症剤；インドメサシン、アスピリン、ナプロキセン
、イブプロフェン、フェニルブタシン、サリチルアミド
、サリチル酸などの非ステロイド系抗炎症剤；グリセオ
フルビン等の抗真菌剤；ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ％Ｋ及びそ
の誘導体等の脂溶性ビタミン類；ユビキノン類などの薬
物が挙げられる。

〔実施例〕

次に実施例を挙けて本発明を説明する。

実施例１ ■　ゲンタマイシン　　　　　　　　　　４０■　１−
０−ｎ−ドデシル−３−〇− メチルー２−０−２’、３’−ジヒドロキシプロピルグ
リセロール　　　　　　５０■　結晶セルロース　　　
　　　　　　３５０■　ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　２■　デンプン　　　　　　　　　　　　　バ
ランス０ＯＮＩ ■に■を加えて練合後、乾燥および粉砕し、さらに■■
■を添加、混合し、通常のカプセル充填方法によシカプ
セル剤を製造する。

このカプセル剤を４８時間絶食した雄性家兎に経口投与
し、ゲンタマイシンの尿中排泄量測定した。尿中排泄量
の測定は、投与後経時的に採尿を行ない、適宜希釈して
、生物学的検定法により、測定した。なお、対照として
、実施例１よシ１−０−ｎ−ドデシ／Ｌ、　−３−０−
メチル−２−０−２’、３′−ジヒドロキシプロピルグ
リセロールヲ除キ、相当量のデンプンを添加したものを
使用した。結果を表１に示す。

表１ 実施例２ α−トコフェロール８０Ｆに１−０−ｎ−オクチル−３
−〇−メチルー２−０−２’　、　３’−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール２０２を加え、加温攪拌し、ソフ
トゼラチンカプセルに５０（ｌｖ宛充填し、カプセル剤
を製造する。

実施例２のカプセル剤内容物２０■を１　ｍｅの生理食
塩水に強制攪拌し懸濁した液を、６適合ＳＤ系雄性ラッ
トに経口投与しく本発明群）、ａ−トコフェロールの血
中濃度を測定した。対照群として、ａ−トコフェロール
１６ｍ９を１　ｍｅの生理食塩水に強制攪拌し懸濁した
液を用いた。結果は第１図に示す通りである。

実施例３ イントメ發シン１００ｔと１−〇−ステアリルー３−０
−メチルー２−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール１００ｔを混合し、約７０℃に加温し
て、振動ミルで２時間混合したのち、凍結粉砕し、粉末
状組成物を得たつ 実施例４ インドメサシン１０Ｆ、１−０−ｎ−ドデシル−３−〇
−メチルー２−０−２’　、　３’−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール３０２、エタノール３０Ｖの混合物に
精製水を加えて１００２とし、液状経口投与組成物を得
た。

実施例５ テトラガストリン１０■を０．６％酢酸水溶液１−に溶
解したもの、１−０−メチル分岐インステアリル−３−
０−メチル−２−０−２’　、　３’−ジヒドロ曵ジプ
ロピルグリセロールｉ、４ｒ、エタノール４．５ｔの混
合物に精製水を加えて１．Ｏｆとし、液状経口投与組成
物を得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のトコフェロール製剤と経口薬物吸収促
進剤を含有しない対照トコフェロール製剤をラットに経
口投与したときの血中トコフェロール濃度の経時的変化
を示すものである。 以上 第　　　　　１　　　　　図 ０　　　　５　　　　１０　　　　１５　　　　２ｏ　
　　　　２５投与後の時間（時）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、グリセロール若しくはポリグリセロールとアルコー
   ルとのエーテル化合物を有効成分とする経口薬物吸収促
   進剤。 ２、グリセロール若しくはポリグリセロールとアルコー
   ルとのエーテル化合物が次の式（ I ）又は（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４（ｎ個のＲ
   ＿４は同一でも異つてもよい）は、各々水素原子、炭素
   数１〜２４の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の
   脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を示す。但し、
   Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びｎ個のＲ＿４が全て水素原
   子である場合を除く。ｎは０〜６０の整数を示す。〕 で表わされるものである特許請求の範囲第１項記載の経
   口薬物吸収促進剤。 ３、薬効成分及びグリセロール若しくはポリグリセロー
   ルとアルコールとのエーテル化合物を含有する経口投与
   用製剤。 ４、グリセロール若しくはポリグリセロールとアルコー
   ルとのエーテル化合物が次の式（ I ）又は（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４（ｎ個のＲ
   ＿４は同一でも異つてもよい）は、各々水素原子、炭素
   数１〜２４の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の
   脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を示す。但し、
   Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びｎ個のＲ＿４が全て水素原
   子である場合を除く。ｎは０〜６０の整数を示す。〕 で表わされるものである特許請求の範囲第３項記載の経
   口投与用製剤。