JPS61283862A - 酵素固定化膜の製造方法 - Google Patents
酵素固定化膜の製造方法Info
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- JPS61283862A JPS61283862A JP60125434A JP12543485A JPS61283862A JP S61283862 A JPS61283862 A JP S61283862A JP 60125434 A JP60125434 A JP 60125434A JP 12543485 A JP12543485 A JP 12543485A JP S61283862 A JPS61283862 A JP S61283862A
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- immobilized
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は酵素固定化膜の製造方法に関し、特に半導体バ
イオセンサ製造工程における酵素固定化膜のＳ遣方法に
関するものである。
イオセンサ製造工程における酵素固定化膜のＳ遣方法に
関するものである。
（従来技術とその問題点）
従来、溶液中の特定の有機物の濃度を滴定する半導体バ
イオセンサの一種に半導体電界効果型イオンセンサ（Ｉ
ｏｎ ８ｅｎｓｉｔｉｖｅ ＦｉｅｌｄＥｆｆｅｃ
ｔ Ｉｒａｎｓｉｓｔｏｒ 、以下Ｉ８ ＦＥ’ｒと略
す）の表面に酵素を固定化した股が設けられたものが知
られている（宮原裕二、塩用袢子−森泉豊栄、松岡英明
、軽部征夫、鈴木周−二「半導体技術を用いたバイオセ
ンサ」、電子通信学会、電子部品、材料研究会資料ＣＰ
Ｍ８１−９３曳６１（ａ９８，１） ） ｏこのｌ８Ｐ
ＥＴバイオ七＞すは、溶液中の特定の有機物が酵素固定
化膜中で＃素の触媒作用により分解された時に生ずる膜
中の水素イオン濃度の変化をＩＳＰｇＴで検出すること
により、特定の有機物の濃度を測定するものである。
イオセンサの一種に半導体電界効果型イオンセンサ（Ｉ
ｏｎ ８ｅｎｓｉｔｉｖｅ ＦｉｅｌｄＥｆｆｅｃ
ｔ Ｉｒａｎｓｉｓｔｏｒ 、以下Ｉ８ ＦＥ’ｒと略
す）の表面に酵素を固定化した股が設けられたものが知
られている（宮原裕二、塩用袢子−森泉豊栄、松岡英明
、軽部征夫、鈴木周−二「半導体技術を用いたバイオセ
ンサ」、電子通信学会、電子部品、材料研究会資料ＣＰ
Ｍ８１−９３曳６１（ａ９８，１） ） ｏこのｌ８Ｐ
ＥＴバイオ七＞すは、溶液中の特定の有機物が酵素固定
化膜中で＃素の触媒作用により分解された時に生ずる膜
中の水素イオン濃度の変化をＩＳＰｇＴで検出すること
により、特定の有機物の濃度を測定するものである。
この選択性をもつ酵素固定化膜の例として、たとえば尿
素検出用としてウレアーゼ固定化膜、グルコース検出用
としてグルコースオキシダーゼ固定化膜などが知られて
いる。また、酵素固定化膜が設けられたｌ８ＦＥＴと設
けられていないｌ８ＦＥＴの出力の差を測定することに
より、溶液の電位変化の影参を打ち消すことができ、プ
ラチナや金などの金Ｗ４４＃Ｌ極を参照電極に使用する
ことが近年報告されている（プロシーディング・オン・
ザ・インターナショナル・ミーティング・オン・’ｒｌ
力ＡｐＪｅ＞９−）（Ｐｒｏｃ、ｏｆ ｔｈｅＩｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｎ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ ８ｅｎａｏｒｓ） Ｐ ５１３ （
ａ９８３）。
素検出用としてウレアーゼ固定化膜、グルコース検出用
としてグルコースオキシダーゼ固定化膜などが知られて
いる。また、酵素固定化膜が設けられたｌ８ＦＥＴと設
けられていないｌ８ＦＥＴの出力の差を測定することに
より、溶液の電位変化の影参を打ち消すことができ、プ
ラチナや金などの金Ｗ４４＃Ｌ極を参照電極に使用する
ことが近年報告されている（プロシーディング・オン・
ザ・インターナショナル・ミーティング・オン・’ｒｌ
力ＡｐＪｅ＞９−）（Ｐｒｏｃ、ｏｆ ｔｈｅＩｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｎ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ ８ｅｎａｏｒｓ） Ｐ ５１３ （
ａ９８３）。
しかしながら、溶液中の多成分の有機物を同時に測定で
きるマルチバイオセンサを実現するためには複数の酵素
固定化膜をそれぞれ所定のｌ８ＦＥＴ表面に設けること
が必要となるが、従来は１つの半導体チップ上で行うこ
とができず、酵素固定化膜をもつ個々のｌ８ＦＥＴを基
板にはりつけることによりマルチ化が行なわれた（花里
、中子、塩舒、「複合型酵素センサーの試作、第４４０
応用物理学会講演予稿集Ｐ６０６、（ａ９８３））。
きるマルチバイオセンサを実現するためには複数の酵素
固定化膜をそれぞれ所定のｌ８ＦＥＴ表面に設けること
が必要となるが、従来は１つの半導体チップ上で行うこ
とができず、酵素固定化膜をもつ個々のｌ８ＦＥＴを基
板にはりつけることによりマルチ化が行なわれた（花里
、中子、塩舒、「複合型酵素センサーの試作、第４４０
応用物理学会講演予稿集Ｐ６０６、（ａ９８３））。
そのため、ｌ８ＦＥＴ の特徴であるＩＣ製造技術が適
用できず、大量生産化や微小化が困難であるという欠点
が生じた。
用できず、大量生産化や微小化が困難であるという欠点
が生じた。
本発明者らは、複数のｌ８ＦＥＴのセンサ部以外の部分
をあらかじめ疎水性樹脂で被覆した後センサ部に酵素含
有液を滴下して酵素膜を形成する方法を提案した（特願
昭５９−２０８６２６）。
をあらかじめ疎水性樹脂で被覆した後センサ部に酵素含
有液を滴下して酵素膜を形成する方法を提案した（特願
昭５９−２０８６２６）。
この方法によれば、多種類の酵素膜を形成することが可
能であるが、精緻な器械繰作が必要であった。さらに、
本発明者らは、この欠点を克服する手段として半導体ウ
ェーハ上にアセトンに可溶なフォトレジストを塗布した
後、フォトリソグラフィー法により、センサ部のフォト
レジストを除去し、酵素と架橋剤を含む蛋白質溶液をス
ピン塗布し、酵素固定化膜を形成し、さらに、アセトン
によりセンサ部以外に存在する酵素固定化膜をセンサ部
に固定化することを可能にした（特願昭５９−２０９１
６５）。この方法は、酵素固定化膜を半導体ウェーハ上
に塗布する工程を含んでいるが、厚さが均一な酵素内定
化膜を迅速に得るために酵素と架橋剤とを含む蛋白質溶
液を半導体ウェーハ上にスピン殖布する方法が採用され
ており、半導体ウェーハ上に固定化される酵素は滴下し
た溶液のごく一部であり、飛散した溶液も架橋剤を含む
ため再使用することができず、高価な酵素類を多量に消
費するという欠点を有していた。
能であるが、精緻な器械繰作が必要であった。さらに、
本発明者らは、この欠点を克服する手段として半導体ウ
ェーハ上にアセトンに可溶なフォトレジストを塗布した
後、フォトリソグラフィー法により、センサ部のフォト
レジストを除去し、酵素と架橋剤を含む蛋白質溶液をス
ピン塗布し、酵素固定化膜を形成し、さらに、アセトン
によりセンサ部以外に存在する酵素固定化膜をセンサ部
に固定化することを可能にした（特願昭５９−２０９１
６５）。この方法は、酵素固定化膜を半導体ウェーハ上
に塗布する工程を含んでいるが、厚さが均一な酵素内定
化膜を迅速に得るために酵素と架橋剤とを含む蛋白質溶
液を半導体ウェーハ上にスピン殖布する方法が採用され
ており、半導体ウェーハ上に固定化される酵素は滴下し
た溶液のごく一部であり、飛散した溶液も架橋剤を含む
ため再使用することができず、高価な酵素類を多量に消
費するという欠点を有していた。
（発明の目的）
本発明の目的は、この様な従来の欠点を除去し、かつ半
導体バイオセンサ製造工程における酵素固定化膜の形成
に適した酵素固定化膜の製造方法を提供することにある
。
導体バイオセンサ製造工程における酵素固定化膜の形成
に適した酵素固定化膜の製造方法を提供することにある
。
（発明の構成）
本発明は固体表面の一部に８１素固定化膜を形成する方
法において （ａ） 所定の酵素を含有する高分子溶液を前記固体
表面に塗布し乾燥させて酵素膜を形成する工程と、φ）
前記酵素膜が形成された固体表面を開口部を有するマ
スクで母い、該マスクの開口部を通じて架橋剤を酵素膜
の一部に付着せしめ、該付着部分で架橋反応を行なわせ
る工程と、 ０ 架橋剤溶液の付着しない前記固体表面の酵素膜を除
去する工程とを備えたことを特徴とする。
法において （ａ） 所定の酵素を含有する高分子溶液を前記固体
表面に塗布し乾燥させて酵素膜を形成する工程と、φ）
前記酵素膜が形成された固体表面を開口部を有するマ
スクで母い、該マスクの開口部を通じて架橋剤を酵素膜
の一部に付着せしめ、該付着部分で架橋反応を行なわせ
る工程と、 ０ 架橋剤溶液の付着しない前記固体表面の酵素膜を除
去する工程とを備えたことを特徴とする。
（実施例）
以、下本発明の一実施例について図面を参照して詳細に
説明する。
説明する。
第１ＦＭ（ａ）〜（ｆ）はサファイア基板上に設けられ
た島状シリコン層を用いて形成された複数のｌ５ＦＥＴ
上に２種類の酵素固定化膜を本発明の℃速決によって形
成する場合について示している。第１ Ｍ（ａ）〜（ｆ
）において、ｌはサファイア基板、２はｌ８ＦＥＴのセ
ンサ部、３は第１の酵素膜、４は噴霧された架橋剤溶液
、５は酵素を固定化せしめる部分のみ開口している金属
等の寸スク（以下［メタルマス １り」と
いう）６は第１の酵素固定化膜７は第２の
；＃素膜、８は第２の酵素固定化膜である。
た島状シリコン層を用いて形成された複数のｌ５ＦＥＴ
上に２種類の酵素固定化膜を本発明の℃速決によって形
成する場合について示している。第１ Ｍ（ａ）〜（ｆ
）において、ｌはサファイア基板、２はｌ８ＦＥＴのセ
ンサ部、３は第１の酵素膜、４は噴霧された架橋剤溶液
、５は酵素を固定化せしめる部分のみ開口している金属
等の寸スク（以下［メタルマス １り」と
いう）６は第１の酵素固定化膜７は第２の
；＃素膜、８は第２の酵素固定化膜である。
次に製造工程を順を巡って説明する。す７アイア基板表
面の島状シリコン層を用いてｌ５ＦＥＴを形成したウェ
ーハの表面に、第１の酵素を含む蛋白質：ｆ＆液、たと
えば３０％（Ｗ／Ｗ）牛血清アルプｉ ンｔｔ含ｂ Ｏ
，２Ｍ ） ＩＪ ス・ｊｔｌＲｍ衝液（Ｐ）（８，５
）５００μｊに同じ緩衝液中にｌＯｒｌＭになるように
ウレアーゼ（ペーリンガー・マンハイム社製、約５０酵
素単位／ｍｇ）を溶解した。
面の島状シリコン層を用いてｌ５ＦＥＴを形成したウェ
ーハの表面に、第１の酵素を含む蛋白質：ｆ＆液、たと
えば３０％（Ｗ／Ｗ）牛血清アルプｉ ンｔｔ含ｂ Ｏ
，２Ｍ ） ＩＪ ス・ｊｔｌＲｍ衝液（Ｐ）（８，５
）５００μｊに同じ緩衝液中にｌＯｒｌＭになるように
ウレアーゼ（ペーリンガー・マンハイム社製、約５０酵
素単位／ｍｇ）を溶解した。
溶液２５０μノを加え撹拌混合した溶液を４５００ｒ−
Ｐ−ｍの回転数でスピン塗布した後１０分間室温で乾燥
する。この工程によりウレアーゼ・牛血清アルブミン膿
をウェーハ表面上に形成することができた（第１図（ａ
））。
Ｐ−ｍの回転数でスピン塗布した後１０分間室温で乾燥
する。この工程によりウレアーゼ・牛血清アルブミン膿
をウェーハ表面上に形成することができた（第１図（ａ
））。
スピン塗布の工程でウェーハ表面より飛散する酵素含有
タンパク質溶液は適当な集液装置をスピンコード装置に
設けることにより、容易に回収でき、再使用に伝するこ
とができた。
タンパク質溶液は適当な集液装置をスピンコード装置に
設けることにより、容易に回収でき、再使用に伝するこ
とができた。
次にウェーハ表面をメタルマスクで覆い、架橋剤溶液た
とえば１％グルタルアルデヒシ水溶液をメタルマスク上
に噴霧し、所定のセンサ部上に位置するよう設けられた
メタルマスクの開口部を通じてセンナ部上に塗布された
第１の酵素膜（本実施例ではウレアーゼ・牛血清アルブ
ミン展）にグルタルアルデヒド溶液滴を到達せしめ、酵
素膜と架橋反応を行なわせる。（第１ｂｉＪ中））。
とえば１％グルタルアルデヒシ水溶液をメタルマスク上
に噴霧し、所定のセンサ部上に位置するよう設けられた
メタルマスクの開口部を通じてセンナ部上に塗布された
第１の酵素膜（本実施例ではウレアーゼ・牛血清アルブ
ミン展）にグルタルアルデヒド溶液滴を到達せしめ、酵
素膜と架橋反応を行なわせる。（第１ｂｉＪ中））。
１０分間室温で放置したのち、脱イオン水、０．１Ｍグ
リシン溶液で順次洗浄を行ない、末反応のグルタルアル
デヒドおよび所定のセンサ部上に固定化された酵素膜以
外の酵素膜を除去する。この工程により所定のセンサ部
にｓｏｏｎｍ以下の厚さをもつほぼ均一な固定化ウレア
ーゼ膜が形成された。
リシン溶液で順次洗浄を行ない、末反応のグルタルアル
デヒドおよび所定のセンサ部上に固定化された酵素膜以
外の酵素膜を除去する。この工程により所定のセンサ部
にｓｏｏｎｍ以下の厚さをもつほぼ均一な固定化ウレア
ーゼ膜が形成された。
酵素膜のセンサ部への密着性は良好であったが、さらに
密着性をよくする為に、センサ部表面をプライマー処理
することも可能である。
密着性をよくする為に、センサ部表面をプライマー処理
することも可能である。
次に同様な工程を繰り返して第２の酵素固定化膜を所定
のセンサ部に形成する。すなわち、＠２の酵素を含む蛋
白質ｆＢ液、たとえば３０襲（Ｗ／ Ｗ ）牛血清アル
ブミンを含む０．２ Ｍ ）リス・塩酸緩衝液（ＰＨ３
，５）’５００μ！に同じ紗衝液中に５０ｍ ｇ ／
ｍ ｌになるようにグルコースオキシダーゼ（ベーリン
ガー・マンハイム社製、約２５０酵素単位／ｍｇ”）を
加え撹拌後混合した溶液を、第１の固定化酵素膜（本実
施例では固定化ウレアーゼ族）が形成されているウシい
表面上に１．５０Ｏｒ・ｐ−ｍの回転数でスピン塗布し
た後１０分間室温で乾燥する。この工程によりグルコー
スオキシダーゼ、分生血清アルブミン膜をウェーハ表面
上に形成できた（第１図（ａ））、次にウェーハ表面を
メタルマスクで覆い、架橋剤溶液たとえば１％グルタル
アルデヒド水溶液をメタルマスク上に噴霧し、第２の固
定化酵ｌｅｄを形成すべきセンサ部上に位置するよう設
けられたメタルマスクの開口部を通じてセンサ部上に塗
布された第２の酵素膜（本実施例ではグルコースオキシ
ダーゼ・牛血清アルブミンｙｓ＞にグルタルアルデヒド
溶液滴を到達せしめ、酵素膜と架橋反応を行なわせる（
第１図（ｅ）１１０分間室温で放置した後脱イオン水、
０．１Ｍグリシン＃液で洗９を行ない、末反応のグルタ
ル−アルデヒドおよび所定のセンサ部上に内定化された
酵素膜以外の酵素膜を除去する。
のセンサ部に形成する。すなわち、＠２の酵素を含む蛋
白質ｆＢ液、たとえば３０襲（Ｗ／ Ｗ ）牛血清アル
ブミンを含む０．２ Ｍ ）リス・塩酸緩衝液（ＰＨ３
，５）’５００μ！に同じ紗衝液中に５０ｍ ｇ ／
ｍ ｌになるようにグルコースオキシダーゼ（ベーリン
ガー・マンハイム社製、約２５０酵素単位／ｍｇ”）を
加え撹拌後混合した溶液を、第１の固定化酵素膜（本実
施例では固定化ウレアーゼ族）が形成されているウシい
表面上に１．５０Ｏｒ・ｐ−ｍの回転数でスピン塗布し
た後１０分間室温で乾燥する。この工程によりグルコー
スオキシダーゼ、分生血清アルブミン膜をウェーハ表面
上に形成できた（第１図（ａ））、次にウェーハ表面を
メタルマスクで覆い、架橋剤溶液たとえば１％グルタル
アルデヒド水溶液をメタルマスク上に噴霧し、第２の固
定化酵ｌｅｄを形成すべきセンサ部上に位置するよう設
けられたメタルマスクの開口部を通じてセンサ部上に塗
布された第２の酵素膜（本実施例ではグルコースオキシ
ダーゼ・牛血清アルブミンｙｓ＞にグルタルアルデヒド
溶液滴を到達せしめ、酵素膜と架橋反応を行なわせる（
第１図（ｅ）１１０分間室温で放置した後脱イオン水、
０．１Ｍグリシン＃液で洗９を行ない、末反応のグルタ
ル−アルデヒドおよび所定のセンサ部上に内定化された
酵素膜以外の酵素膜を除去する。
この工程により所定のセンサ部に５ＱＱｎｍ以下の厚さ
をもつほぼ均一な固定化グルコース膜が形成された。酵
素膜のセンサ部へのＷｊ５＃性は良好であった。
をもつほぼ均一な固定化グルコース膜が形成された。酵
素膜のセンサ部へのＷｊ５＃性は良好であった。
本発明では＃素膜の所定の部分に架橋剤を付着せしめる
方法として、Ｉｆ！＋ｉ剤溶液を噴毫することにより行
なったが、この方法のみ限られない。架橋剤は溶液にし
なくともよく、また噴霧でなく塗布してもよい。またマ
スクはメタルマスクに限られない。
方法として、Ｉｆ！＋ｉ剤溶液を噴毫することにより行
なったが、この方法のみ限られない。架橋剤は溶液にし
なくともよく、また噴霧でなく塗布してもよい。またマ
スクはメタルマスクに限られない。
（発明の効果）
本発明の固定化酵！！膜製造法により、固体表面の一部
に複数種の酵素を固定化酵素膜として形成することが可
能となった。さらに本発明の製政法を半導体マルチバイ
オセンナ製造工程における固定化＆Ｐｉａの形成に通用
することにより、これまでスピン塗布の工程で飛散し再
使用できなかった余剰のＢＰ素金含有高分子溶液回収再
使用することが可能になり、さらにフォトレジスト、有
機溶媒等の産業廃粱物を生ずることなく固定化酵素膜を
半導体センサのセンサ部に容易に形成することが可能と
なった。
に複数種の酵素を固定化酵素膜として形成することが可
能となった。さらに本発明の製政法を半導体マルチバイ
オセンナ製造工程における固定化＆Ｐｉａの形成に通用
することにより、これまでスピン塗布の工程で飛散し再
使用できなかった余剰のＢＰ素金含有高分子溶液回収再
使用することが可能になり、さらにフォトレジスト、有
機溶媒等の産業廃粱物を生ずることなく固定化酵素膜を
半導体センサのセンサ部に容易に形成することが可能と
なった。
第１図（ａ）〜（ｆ）は本発明による酵素固定化膜の製
漬方法の一実施例を説明するための図。 図において ｌはサファ賃イア基板 ２はｌ８ＦＥＴのセンサ部 ３は第１の酵素膜 ４はｒｑＩ霧された架橋剤溶液 ５はメタ〃マスク ６は第１の酵素固定化膜 ７は第２の酵素膜 ８は第２の酵素固定化膜 亭 １ 面
漬方法の一実施例を説明するための図。 図において ｌはサファ賃イア基板 ２はｌ８ＦＥＴのセンサ部 ３は第１の酵素膜 ４はｒｑＩ霧された架橋剤溶液 ５はメタ〃マスク ６は第１の酵素固定化膜 ７は第２の酵素膜 ８は第２の酵素固定化膜 亭 １ 面
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 固体表面の一部に酵素固定化膜を形成する方法において
、 （ａ）所定の酵素を含有する高分子溶液を前記固体表面
に塗布し、乾燥させて酵素膜を形成する工程と、 （ｂ）前記酵素膜が形成された固体表面を開口部を有す
るマスクで覆い該マスクの開口部を通じて架橋剤を酵素
膜の一部に付着せしめ、該付着部分で架橋反応を行なわ
せる工程と、 （ｃ）架橋剤溶液の付着しない前記固体表面の酵素膜を
除去する工程とを備えることを特徴とする酵素固定化膜
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60125434A JPS61283862A (ja) | 1985-06-10 | 1985-06-10 | 酵素固定化膜の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60125434A JPS61283862A (ja) | 1985-06-10 | 1985-06-10 | 酵素固定化膜の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61283862A true JPS61283862A (ja) | 1986-12-13 |
Family
ID=14909992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60125434A Pending JPS61283862A (ja) | 1985-06-10 | 1985-06-10 | 酵素固定化膜の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61283862A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5063081A (en) * | 1988-11-14 | 1991-11-05 | I-Stat Corporation | Method of manufacturing a plurality of uniform microfabricated sensing devices having an immobilized ligand receptor |
| US5200051A (en) * | 1988-11-14 | 1993-04-06 | I-Stat Corporation | Wholly microfabricated biosensors and process for the manufacture and use thereof |
| US5212050A (en) * | 1988-11-14 | 1993-05-18 | Mier Randall M | Method of forming a permselective layer |
| US7074610B2 (en) | 1988-11-14 | 2006-07-11 | I-Stat Corporation | System and method of microdispensing and arrays of biolayers provided by same |
-
1985
- 1985-06-10 JP JP60125434A patent/JPS61283862A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5063081A (en) * | 1988-11-14 | 1991-11-05 | I-Stat Corporation | Method of manufacturing a plurality of uniform microfabricated sensing devices having an immobilized ligand receptor |
| US5200051A (en) * | 1988-11-14 | 1993-04-06 | I-Stat Corporation | Wholly microfabricated biosensors and process for the manufacture and use thereof |
| US5212050A (en) * | 1988-11-14 | 1993-05-18 | Mier Randall M | Method of forming a permselective layer |
| US7074610B2 (en) | 1988-11-14 | 2006-07-11 | I-Stat Corporation | System and method of microdispensing and arrays of biolayers provided by same |
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