JPS61282342A - ３，５−ジヒドロキシペンタノエ−ト・サブユニツトを有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造方法 - Google Patents
３，５−ジヒドロキシペンタノエ−ト・サブユニツトを有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造方法Info
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- JPS61282342A JPS61282342A JP12828686A JP12828686A JPS61282342A JP S61282342 A JPS61282342 A JP S61282342A JP 12828686 A JP12828686 A JP 12828686A JP 12828686 A JP12828686 A JP 12828686A JP S61282342 A JPS61282342 A JP S61282342A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
-
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- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
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- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
高コレステロール血症は、アテローム性動脈硬化症のよ
うな心臓血管系疾患の主要な病因要素の１つであること
が知られておシ、広範囲の患者に受入れられることが判
っている有効な抗高コレステリン血症剤は未だ得られて
いない。胆汁酸吸収剤（ｄやや有効のようであるが、大
量すなわち一時は数グラムを消費せねばならず、快適な
ものではない。
うな心臓血管系疾患の主要な病因要素の１つであること
が知られておシ、広範囲の患者に受入れられることが判
っている有効な抗高コレステリン血症剤は未だ得られて
いない。胆汁酸吸収剤（ｄやや有効のようであるが、大
量すなわち一時は数グラムを消費せねばならず、快適な
ものではない。
しかしながら、酵素、ＨＭＧ −ＣｏＡリダクターゼを
阻害することによりコレステロール生合成を制限するこ
とにより機能する非常に活性な抗高コレステロール血症
剤として知られている薬剤がある。これら薬剤は、天然
発酵産物コンパクチンおよびメビノリンおよびそれらの
半合成および全合成類縁体を含む。これら化合物は以下
の一般構造式を有している：〔式中、Ｒは である。〕。
阻害することによりコレステロール生合成を制限するこ
とにより機能する非常に活性な抗高コレステロール血症
剤として知られている薬剤がある。これら薬剤は、天然
発酵産物コンパクチンおよびメビノリンおよびそれらの
半合成および全合成類縁体を含む。これら化合物は以下
の一般構造式を有している：〔式中、Ｒは である。〕。
一群の全合成類縁体は米国特許４，３７５，４７５号に
開示されておシ、同じ一般構造式を有する： 〔式中、Ｒは Ｅ である。〕。
開示されておシ、同じ一般構造式を有する： 〔式中、Ｒは Ｅ である。〕。
Ｒ３
これらラクトンの合成における通常の過程において、中
間体エステルおよびジヒドロキシ酸に遭遇する： これら物貧の各々は、ラクトンと同様に、生体内におい
て匹敵する程度の抗高コレステロール血症活性を示す。
間体エステルおよびジヒドロキシ酸に遭遇する： これら物貧の各々は、ラクトンと同様に、生体内におい
て匹敵する程度の抗高コレステロール血症活性を示す。
しかしながら、これら化合物が有用な程度の活性をもた
らすためには、化合物が構造に示されるような特有の３
Ｒ：５Ｓ／３Ｓ：５Ｒの立体関係を有することが必須で
ある。
らすためには、化合物が構造に示されるような特有の３
Ｒ：５Ｓ／３Ｓ：５Ｒの立体関係を有することが必須で
ある。
これら化合物の先行技術の合成の１つはβ−ヒドロキシ
ケトン１ａまたは１ｂの還元からなっている。
ケトン１ａまたは１ｂの還元からなっている。
しかし、先行技術の方法は立体選択性がなく３Ｒ，５Ｒ
／３８．５Ｓ：および３Ｓ、５Ｒ／３Ｒ１５Ｓラセミ化
物を約１：１の比で含む混合物を生成する。これらジア
ステレオマーを分離するのに要する非常に不経済な行程
および望まれない半分の生成物を廃棄する必要性は、こ
れら生成物を商業的に魅力のないものにした。
／３８．５Ｓ：および３Ｓ、５Ｒ／３Ｒ１５Ｓラセミ化
物を約１：１の比で含む混合物を生成する。これらジア
ステレオマーを分離するのに要する非常に不経済な行程
および望まれない半分の生成物を廃棄する必要性は、こ
れら生成物を商業的に魅力のないものにした。
この型の基質の還元は、米国特許第
４．２５５，４４４号中で水素化ホウ素ナトリウムを用
いて；そしてＪ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
（米国化学会雑誌）第１０５巻、５９３−６０１頁（１
９８３年）中でスー（Ｈｓｕ ）により水素化ホウ素亜
鉛を用いて；そしてＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ
、１４１５−１４１８頁（１９８０年）中で低温下にト
リーｎ−ブチルボランおよび水素化ホウ素ナトリウムを
用いることを明らかにしたナラサカ（ＮａｒａＢａｌ（
ａ ） ほかにより報告されている。後者の系は、可
成りの立体選択性を与えているが、述べられた例示の中
には還元過程で関与することが想定される他の官能基を
含む基質はない。
いて；そしてＪ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
（米国化学会雑誌）第１０５巻、５９３−６０１頁（１
９８３年）中でスー（Ｈｓｕ ）により水素化ホウ素亜
鉛を用いて；そしてＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ
、１４１５−１４１８頁（１９８０年）中で低温下にト
リーｎ−ブチルボランおよび水素化ホウ素ナトリウムを
用いることを明らかにしたナラサカ（ＮａｒａＢａｌ（
ａ ） ほかにより報告されている。後者の系は、可
成りの立体選択性を与えているが、述べられた例示の中
には還元過程で関与することが想定される他の官能基を
含む基質はない。
β−ヒドロキシケトン１ａおよび１ｂの還元のだめの立
体選択的な行程は、１９８５年４月２５日に提出された
同時係属米国特許出願Ｓ、Ｎ、７２５，８９１号中に記
載され、開示されている。
体選択的な行程は、１９８５年４月２５日に提出された
同時係属米国特許出願Ｓ、Ｎ、７２５，８９１号中に記
載され、開示されている。
本発明は、４−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−２−ピラン−２−オン部分を含む抗高コレ
ステロール血症剤の合成における中間体エステルの製造
のだめの新規な方法に関する。本方法は、一般構造式２
のβ−ジケトン中間体の立体選択的な還元およびその製
造を含む。
ドロ−２Ｈ−２−ピラン−２−オン部分を含む抗高コレ
ステロール血症剤の合成における中間体エステルの製造
のだめの新規な方法に関する。本方法は、一般構造式２
のβ−ジケトン中間体の立体選択的な還元およびその製
造を含む。
以下の一般式（Ｉ）：
〔式中、Ｒは以下の式（Ａ）：
δＨ３
Ｒ５はＨまたはＯＨであり：Ｒ６は水素まだはメチルで
あり；そしてａ、ｂ、ｃ及びｄは任意の二重結合 、特
にｂ及びｄは二重結合を示すかまたはａ、ｂ、ｃ及びｄ
はすべて単結合を示す）または以下の式（Ｂ）： Ｒゝ １式中、Ｅは−Ｃ）（＝ＣＨ−または−Ｃ’Ｈ，Ｃ’Ｈ
２−であり：そしてＲ，、Ｒ２及びＲ１はそれぞれグロ
ロ、ブロモまだはフルオロのようなハロ； ｃｌ−４アルキル： Ｃ１−４ハロアルキル； フェニル； ハロ、ＣＩ−４アルキル及びＣ１−４アノしコキシから
独立的に選ばれる１またはそれ以上の置換基を有するフ
ェニル：または Ｒ４０（式中、Ｒ４はフェニル、〕１０フェニルまだは
置換基がハロ及びＣｌ−４’＼ロアルキルから選ばれる
置換フェニル−ｃ １−ｓアルキルである）； から選ばれる）である〕 で表わされる化合物の製造方法は： （１）式（ｎ）の化合物 ＲＣＮ （ｎ） （式中、Ｒは上記に定義されている） を式（Ｉ［Ｉ）の化合物 ＣＨ３ＣＣ）（２ＣＯ２（Ｃｌ−５−アルキル）
（■）からのジアニオンの亜鉛塩と反応させ、式％式
％） （２）式（ＩＶ）の化合物を酸性条件下でカ日水分解し
、式（Ｖ）の化合物 Ｒ−Ｃ−ＣＩ（、ＣＣ）Ｔ２Ｃｏ２（Ｃ，−アルキル）
（■）Ｃ式中、Ｒは上記に定義されている） を与え；そして （３）−３０℃乃至−１０℃、不活性溶媒中でトリ（Ｃ
１４アルキル）ボラン、活性化斉］及び水素化ホウ素ア
ルカリ金属を用いて式（Ｖ）の化合物を立体選択的に還
元し、次いで式（Ｉ）の化合物を単離することからなる
。
あり；そしてａ、ｂ、ｃ及びｄは任意の二重結合 、特
にｂ及びｄは二重結合を示すかまたはａ、ｂ、ｃ及びｄ
はすべて単結合を示す）または以下の式（Ｂ）： Ｒゝ １式中、Ｅは−Ｃ）（＝ＣＨ−または−Ｃ’Ｈ，Ｃ’Ｈ
２−であり：そしてＲ，、Ｒ２及びＲ１はそれぞれグロ
ロ、ブロモまだはフルオロのようなハロ； ｃｌ−４アルキル： Ｃ１−４ハロアルキル； フェニル； ハロ、ＣＩ−４アルキル及びＣ１−４アノしコキシから
独立的に選ばれる１またはそれ以上の置換基を有するフ
ェニル：または Ｒ４０（式中、Ｒ４はフェニル、〕１０フェニルまだは
置換基がハロ及びＣｌ−４’＼ロアルキルから選ばれる
置換フェニル−ｃ １−ｓアルキルである）； から選ばれる）である〕 で表わされる化合物の製造方法は： （１）式（ｎ）の化合物 ＲＣＮ （ｎ） （式中、Ｒは上記に定義されている） を式（Ｉ［Ｉ）の化合物 ＣＨ３ＣＣ）（２ＣＯ２（Ｃｌ−５−アルキル）
（■）からのジアニオンの亜鉛塩と反応させ、式％式
％） （２）式（ＩＶ）の化合物を酸性条件下でカ日水分解し
、式（Ｖ）の化合物 Ｒ−Ｃ−ＣＩ（、ＣＣ）Ｔ２Ｃｏ２（Ｃ，−アルキル）
（■）Ｃ式中、Ｒは上記に定義されている） を与え；そして （３）−３０℃乃至−１０℃、不活性溶媒中でトリ（Ｃ
１４アルキル）ボラン、活性化斉］及び水素化ホウ素ア
ルカリ金属を用いて式（Ｖ）の化合物を立体選択的に還
元し、次いで式（Ｉ）の化合物を単離することからなる
。
１ず好ましい具体例中ではＲが（に基である。
この具体例を説明するとＲ５がＨ，Ｒ’がＨまたはＣＨ
，、そしてｂおよびｄが２重結合を示すか、またばａ、
ｂ、ｃおよびｄの全てが単結合である式■の化合物であ
る。
，、そしてｂおよびｄが２重結合を示すか、またばａ、
ｂ、ｃおよびｄの全てが単結合である式■の化合物であ
る。
また別に好ましい具体例中では、Ｒが（Ｂ）基である。
この具体例を説明すると、Ｅが−（？Ｈ，，ＣＨ’−、
Ｒ’が６−位にあり、グロロ、フルオロ、メチルおよび
メトキシから独立に選択された１または２の置換基を有
するフェニルを示し；そして２−および４−位において
、Ｒ２およびＲ３がハロおよびＣ，−、アルキルから独
立に選択される式■の化合物である。
Ｒ’が６−位にあり、グロロ、フルオロ、メチルおよび
メトキシから独立に選択された１または２の置換基を有
するフェニルを示し；そして２−および４−位において
、Ｒ２およびＲ３がハロおよびＣ，−、アルキルから独
立に選択される式■の化合物である。
最も好まれる具体例中では、Ｒは
である。
エナミノーケトエステルでおる式（ＩＶ）の化合物の製
造は、適切に置換されたニトリル（ＩＩ）を標準反応条
件下でアセト酢酸エステルジアニオンの亜鉛塩と縮合す
ることによりなされる。特定していうと、ジアニオンの
亜鉛塩は、非プロトン性溶媒中無水条件下で非求核塩基
を用い、続いて塩化亜鉛のようなハロゲン化亜鉛を添加
することによシ形成される。
造は、適切に置換されたニトリル（ＩＩ）を標準反応条
件下でアセト酢酸エステルジアニオンの亜鉛塩と縮合す
ることによりなされる。特定していうと、ジアニオンの
亜鉛塩は、非プロトン性溶媒中無水条件下で非求核塩基
を用い、続いて塩化亜鉛のようなハロゲン化亜鉛を添加
することによシ形成される。
次いで適切に置換されたニトリルを常温で添加し、反応
を常温で完了するまで続ける。
を常温で完了するまで続ける。
ジケトエステルである式（Ｖ）の化合物の製造は、有機
酸によるエナミノーケトエステル（ＩＶ）の制御された
酸加水分解を利用する。特定していうと、エナミノーケ
トエステルを水と混和し得る溶媒中に溶解し、次いで常
温で有機酸の水性溶液を添加する。
酸によるエナミノーケトエステル（ＩＶ）の制御された
酸加水分解を利用する。特定していうと、エナミノーケ
トエステルを水と混和し得る溶媒中に溶解し、次いで常
温で有機酸の水性溶液を添加する。
ジヒドロキシエステルである式（ｉ）の化合物の製造は
、ジケトエステルの立体特異的な還元によりなされる。
、ジケトエステルの立体特異的な還元によりなされる。
この方法は、式（Ｖ）の化合物を０．１と０．２の間の
分子当量のトリーエチル−、トリーイソプロピル、トリ
ーｎ−ブチル−、トリーイソ−ブチル−まだはトリー冠
−プチルボランのようなトリ（Ｃ，、アルキル）ボラン
および空気またはピバリン酸のような活性化剤で処理し
、続いて、１−２分子当量の水素化ホウ素ナトリウムの
ような水素化ホウ素アルカリ金属によりジアルキルホウ
酸エステルを立体特異的に還元することからなる。本方
法は、ヘキサン、トルエン、またはシクロヘキサン等の
ような炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、または
２塩化エチレン等のようなハロゲン化炭素；メタノール
、エタノール、またはインプロパツール等のようなＣ１
−４アルカノール；または、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、または１．２−ジメトキシエタン等のよ
うなエーテル；またはそれらの混合物のような不活性溶
媒中で実施される。好ましい溶媒は、メタノール１体積
に対しテトラヒドロフラン約３−６体積の比におけるテ
トラヒドロフランとメタノールの混合物である。この還
元に触媒量。
分子当量のトリーエチル−、トリーイソプロピル、トリ
ーｎ−ブチル−、トリーイソ−ブチル−まだはトリー冠
−プチルボランのようなトリ（Ｃ，、アルキル）ボラン
および空気またはピバリン酸のような活性化剤で処理し
、続いて、１−２分子当量の水素化ホウ素ナトリウムの
ような水素化ホウ素アルカリ金属によりジアルキルホウ
酸エステルを立体特異的に還元することからなる。本方
法は、ヘキサン、トルエン、またはシクロヘキサン等の
ような炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、または
２塩化エチレン等のようなハロゲン化炭素；メタノール
、エタノール、またはインプロパツール等のようなＣ１
−４アルカノール；または、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、または１．２−ジメトキシエタン等のよ
うなエーテル；またはそれらの混合物のような不活性溶
媒中で実施される。好ましい溶媒は、メタノール１体積
に対しテトラヒドロフラン約３−６体積の比におけるテ
トラヒドロフランとメタノールの混合物である。この還
元に触媒量。
即ち１．０分子当量より少いトリ（Ｃ１−４アルキル）
ボランを用いる場合には、トリ（Ｃ，−。
ボランを用いる場合には、トリ（Ｃ，−。
アルキル）ボランを生成し反応の立体選択性を増大させ
るためにＣ１−４フルカノールを使用しなければならな
い。この反応は一３０℃と一１０℃の間、好ましくは一
２０℃で約３０分から３時間実施される。
るためにＣ１−４フルカノールを使用しなければならな
い。この反応は一３０℃と一１０℃の間、好ましくは一
２０℃で約３０分から３時間実施される。
好ましい方法は、式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中で
０．１０と１．０の間の分子当量のトリ（ＣＩ−４フル
キル）ボランおよび０．０１と０．０５の間の分子当量
のピバリン酸で処理し、−１０および一３０℃の間に冷
却した後、Ｃ３−４フルカノールを添加し、続いて１−
２分子当量の水素化ホウ素アルカリ金属を添加すること
からなる。この好ましい条件下では、生成物の９５パ一
セント以上が望まれる立体化学的立体配座にある。
０．１０と１．０の間の分子当量のトリ（ＣＩ−４フル
キル）ボランおよび０．０１と０．０５の間の分子当量
のピバリン酸で処理し、−１０および一３０℃の間に冷
却した後、Ｃ３−４フルカノールを添加し、続いて１−
２分子当量の水素化ホウ素アルカリ金属を添加すること
からなる。この好ましい条件下では、生成物の９５パ一
セント以上が望まれる立体化学的立体配座にある。
反応混合物は便宜的に過酸化水素／水中に冷却し、生成
物を有機溶媒中に抽出することにより完了する。
物を有機溶媒中に抽出することにより完了する。
Ｒが（Ｎ基である出発原料を５便宜的に、標準の化学的
変換を用いて、対応するアルデヒドから製造する。この
アルデヒドは、コンパクチンの全合成においてスー（Ｈ
ｓｕ ）ほか。
変換を用いて、対応するアルデヒドから製造する。この
アルデヒドは、コンパクチンの全合成においてスー（Ｈ
ｓｕ ）ほか。
米国化学会雑誌（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、
）１９８３年、第１０５巻、５９３−６０１頁に記載
された合成法を用いて製造することができる。Ｒが（Ｂ
）基である出発原料は本領域で既知のものである。
）１９８３年、第１０５巻、５９３−６０１頁に記載
された合成法を用いて製造することができる。Ｒが（Ｂ
）基である出発原料は本領域で既知のものである。
されている発明を限定するものと理解されるべきではな
い。
い。
実施例１
第３−ブチル（匂−７−（４’−フルオロ−３゜３’
、５−トリメチル〔１，１′ −ビフェニル〕−２−
イル）−５−アミノ−３−オキソ丸底フラスコに水素化
ナトリウム（６，３７１、油中５０重量係、１３２．７
ｍｍｏｔ）およびモレキュラー・シーブで乾燥したテ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ ）を充填し、０℃に冷却
し、温度を１４℃に保持しつつテトラヒドロフラン（１
０ｍ／）中筒３−ブチル・アセト酢酸（２０，０？、１
２６．４ ｍｍｏｔ）溶液を添加した。０℃で１時間熟
成後、混合物を一７５℃に冷却し、温度を一３０℃に保
ちつつヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（５４ｄ。
、５−トリメチル〔１，１′ −ビフェニル〕−２−
イル）−５−アミノ−３−オキソ丸底フラスコに水素化
ナトリウム（６，３７１、油中５０重量係、１３２．７
ｍｍｏｔ）およびモレキュラー・シーブで乾燥したテ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ ）を充填し、０℃に冷却
し、温度を１４℃に保持しつつテトラヒドロフラン（１
０ｍ／）中筒３−ブチル・アセト酢酸（２０，０？、１
２６．４ ｍｍｏｔ）溶液を添加した。０℃で１時間熟
成後、混合物を一７５℃に冷却し、温度を一３０℃に保
ちつつヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（５４ｄ。
１２４．２ ｍ ｍｏｔ、 ２．３ Ｍｏｔａ？ ）を
添加した。
添加した。
混合物を一１５℃に温め、テトラヒドロフラン中塩化亜
鉛溶液（１００ｍｌ、 １３５ ｍｍｏｌｅ。
鉛溶液（１００ｍｌ、 １３５ ｍｍｏｌｅ。
１．３５Ｍ）を添加した。混合物を１７℃まで温め、Ｅ
−３−（４’−フルオロ−３，３’。
−３−（４’−フルオロ−３，３’。
５−トリメチル［、ｔ’−ビフェニル］−２−イル）−
２−プロペノイックアシドニトリル（２０，Ｏｒ、 ７
５．４７ ｍｍｏｌｅ ）を添加し、混合物を２０−２
４℃で２６時間攪拌した。
２−プロペノイックアシドニトリル（２０，Ｏｒ、 ７
５．４７ ｍｍｏｌｅ ）を添加し、混合物を２０−２
４℃で２６時間攪拌した。
その混合物を注意深く水（７−）で冷却。
１！！Ｌ水性塩酸（１００ｄ）で稀釈し、次いで酢酸エ
チル（２００ｄ）で抽出した。酢酸エチル層を１Ｍ水性
塩酸（７０ｄ）次いで水（１５０ｍＡりで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。その溶液を真
空下で乾燥するまで濃縮した。残渣をヘキサン（１５０
ｍｇ）で稀釈し、６０℃に加熱し、次いで常温で一晩攪
拌することにより熟成した。
チル（２００ｄ）で抽出した。酢酸エチル層を１Ｍ水性
塩酸（７０ｄ）次いで水（１５０ｍＡりで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。その溶液を真
空下で乾燥するまで濃縮した。残渣をヘキサン（１５０
ｍｇ）で稀釈し、６０℃に加熱し、次いで常温で一晩攪
拌することにより熟成した。
０℃に冷却後、混合物を濾過し、真空下で乾燥し、標題
の化合物を黄色固体として得た。
の化合物を黄色固体として得た。
実施例２
第３−ブチル（匂−７−（４’−フルオロ−３゜３’
、５−）−リメチル［，１’ −ビフェニルヨー２−
イル）−３，５−ジオキソ−４゜実施例１の化合物（４
，２５Ｆ、１０．０３ｍｍｏｌｅ ）をテトラヒドロフ
ラン（２５ｔ／りに溶解し、水（１０ｍｌ）中８８俤ギ
酸（２５ゴ）溶液を添加した。混合物を２０−２５℃４
０時間攪拌し％１５℃で飴和水性重炭酸ナトリウム溶液
により中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽
出物を水で洗浄し次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。
、５−）−リメチル［，１’ −ビフェニルヨー２−
イル）−３，５−ジオキソ−４゜実施例１の化合物（４
，２５Ｆ、１０．０３ｍｍｏｌｅ ）をテトラヒドロフ
ラン（２５ｔ／りに溶解し、水（１０ｍｌ）中８８俤ギ
酸（２５ゴ）溶液を添加した。混合物を２０−２５℃４
０時間攪拌し％１５℃で飴和水性重炭酸ナトリウム溶液
により中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽
出物を水で洗浄し次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。
濾過後、溶液を濃縮し、標題の化合物を透明の無電池と
して与えた。
して与えた。
実施例３
第３−ブチル（→−７−（４’−フルオロ−３゜３′，
５−トリメチル［ｔ、ｔ’ −ビフェニルヨー２−イ
ル）−３，５−ジヒドロキシ−窒素下の実施例２の化合
物（４２４■、１．０ｍｍｏｊ ）のテトラヒドロフ
ラン溶液に、ピバリン酸（５ｒＩｑ、５ ｍｏｌｅ
パーセント）およびトリエチルボラン（ヘプタン中１．
０６ Ｍ溶液１、Ｏｄ、１．０６ ｍｍｏｔＬを添加し
た。常温で１時間攪拌後、テトラヒドロフラン（４，０
ｍ／）を添加し１反応混合物を一２５℃に冷却した。
５−トリメチル［ｔ、ｔ’ −ビフェニルヨー２−イ
ル）−３，５−ジヒドロキシ−窒素下の実施例２の化合
物（４２４■、１．０ｍｍｏｊ ）のテトラヒドロフ
ラン溶液に、ピバリン酸（５ｒＩｑ、５ ｍｏｌｅ
パーセント）およびトリエチルボラン（ヘプタン中１．
０６ Ｍ溶液１、Ｏｄ、１．０６ ｍｍｏｔＬを添加し
た。常温で１時間攪拌後、テトラヒドロフラン（４，０
ｍ／）を添加し１反応混合物を一２５℃に冷却した。
メタノール（１，５ｍ／）を滴下し、温度を一２０Ｙ−
１ｑｒ Ｉ／７− ｆｆｌ ａ Ｉ ／−１／−１−Ｊ
／ 専ル＋内廓＋ｋ Ｉｔ内１１（１５１〜、４．０ｍ
ｍｏｔ）を３分割し、２時間で添加した。反応混合物を
３０パーセント水性過酸化水素（２０ｍ）中に注ぐこと
により反応を冷却し、次いで酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で濃縮し、望まれる立体異性体を９６パーセント含
む望まれる生成物を与えた。
１ｑｒ Ｉ／７− ｆｆｌ ａ Ｉ ／−１／−１−Ｊ
／ 専ル＋内廓＋ｋ Ｉｔ内１１（１５１〜、４．０ｍ
ｍｏｔ）を３分割し、２時間で添加した。反応混合物を
３０パーセント水性過酸化水素（２０ｍ）中に注ぐこと
により反応を冷却し、次いで酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で濃縮し、望まれる立体異性体を９６パーセント含
む望まれる生成物を与えた。
実施例４から１３
実施例１，２および３の一般的行程を用いて、式Ｉをも
つ以下の化合物を適切な出発原料から製造した。
つ以下の化合物を適切な出発原料から製造した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、以下の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは以下の式（Ａ）： （Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｒ＾５はＨまたはＯＨであり；Ｒ＾６は水素またはメチ
ルであり；そしてａ、ｂ、ｃ及び ｄは任意の二重結合、特にｂ及びｄは二 重結合を示すかまたはａ、ｂ、ｃ及びｄは すべて単結合を示す｝または以下の式（Ｂ）：（Ｂ）▲
数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｅは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
−であり；そしてＲ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれぞれ クロロ、ブロモまたはフルオロのような ハロ； Ｃ＿１＿−＿４アルキル； Ｃ＿１＿−＿４ハロアルキル； フェニル； ハロ、Ｃ＿１＿−＿４アルキル及びＣ＿１＿−＿４アル
コキシから独立的に選ばれる１またはそれ 以上の置換基を有するフェニル；または Ｒ＾４Ｏ（式中、Ｒ＾４はフェニル、ハロフェニルまた
は置換基がハロ及びＣ＿１＿−＿４ハロアルキルから選
ばれる置換フェニル− Ｃ＿１＿−＿３アルキルである）； から選ばれる｝である〕 で表わされる化合物の製造方法に於いて、 式（Ｖ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒは上記に定義されている） を−３０℃から−１０℃の不活性溶媒中で、トリ（Ｃ＿
１＿−＿４アルキル）ボラン、活性化剤及び水素化ホウ
素アルカリ金属を用いて立 体選択的に還元し、続いて式（ I ）の化合物を単離す
ることを含んでなる方法。 ２、０．１と０．２の間の分子当量のトリ（Ｃ＿１＿−
＿４アルキル）ボラン、および１．０と２．０の間の分
子当量の水素化ホウ素アルカリ金属を 用い、そして不活性溶媒が、炭化水素、ハ ロゲン化炭素、Ｃ＿１＿−＿４アルカノールおよびエー
テルおよびその混合物から選択される 特許請求の範囲第１項の方法。 ３、０．８と１．５の間の分子当量のトリ（Ｃ＿１＿−
＿４アルキル）ボランが用いられる特許請求の 範囲第２項の方法。 ４、活性化剤がピバリン酸である特許請求の範囲第２項
の方法。 ５、Ｒが（Ｂ）基である特許請求の範囲第１項の方法。 ６、Ｅが−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ＾１が６−位にありクロロ
、フルオロ、メチルおよびメトキシか ら独立に選択された１または２個の置換基 を有するフェニルを示し、そして２−およ び４−位においてＲ＾２およびＲ＾３がハロおよびＣ＿
１＿−＿３アルキルから独立に選択されたものである特
許請求の範囲第５項の方法。 ７、３Ｓ、５Ｒおよび３Ｒ、５Ｓ異性体のラセミ混合物
として（Ｅ）−７−（４′−フルオロ−３，３′，５−
トリメチル〔１，１′ −ビフェニル〕−２−イル）ジヒドロキシ −６−ヘプテノエートを製造するための特 許請求の範囲第６項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74106985A | 1985-06-04 | 1985-06-04 | |
| US741069 | 1985-06-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61282342A true JPS61282342A (ja) | 1986-12-12 |
Family
ID=24979253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12828686A Pending JPS61282342A (ja) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | ３，５−ジヒドロキシペンタノエ−ト・サブユニツトを有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0204287A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61282342A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT88364A (pt) * | 1987-09-02 | 1989-07-31 | Merck & Co Inc | Process for preparing novel hmg-coa reductase inhibitors |
| ES2893263B2 (es) | 2020-07-29 | 2024-06-19 | Sist Tecnicos Del Accesorio Y Componentes S L | Bisagra oculta de apertura de ventanas y puertas |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5559180A (en) * | 1978-10-30 | 1980-05-02 | Sankyo Co Ltd | 4-hydroxy-2-pyrone ring compound, its preparation, and remedy for hyperlipemia comprising it as active constituent |
| ES8105781A1 (es) * | 1979-07-27 | 1981-06-16 | Sankyo Co | Un procedimiento para la preparacion de sales y esteres, de monacolina k utiles como agentes antitlipercolesteremicos. |
| JPS56142236A (en) * | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Ml-236a and mb-530a derivative |
| DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| CA1282425C (en) * | 1984-06-04 | 1991-04-02 | Meyer Sletzinger | Process for preparing hmg-coa reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit |
-
1986
- 1986-06-02 EP EP86107420A patent/EP0204287A3/en not_active Withdrawn
- 1986-06-04 JP JP12828686A patent/JPS61282342A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0204287A2 (en) | 1986-12-10 |
| EP0204287A3 (en) | 1987-07-01 |
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