JPS61249978A - （アミノアルキルチオ）ヒドロキシジベンズオキセピンおよびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な（アミノアルキルチオ）ヒドロキシジベ
ンズオキセピンに関する。よす詳細には、本発明は、式 〔式中Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するハロゲ
ン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、１〜６
個の炭素原子を有する低級アルコキシ、トリフルオロメ
チルまたはニトロである）で示される基であり、Ｒ２は
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｙは
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、１
〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、１〜６個の炭
素原子を有する低級アルコキシ、１〜６個の炭素原子を
有する低級アルキルチオ、１〜６個の炭素原子を有する
低級アルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子を有す
る低級アルキルスルホニル、アミノまたはニトロでアリ
、そしてｎは２．３または４である〕 で示される（アミノアルキルチオ）ヒドロキシジベンズ
オキセピン、その光学対掌体、またはその薬学的に許容
し５る塩に関する。それらは、単独でかまたは不活性助
剤との組合せでうつ病の処置および疼痛の軽減に有用で
ある。

本発明の好ましい（アミノアルキルチオ）ヒドロキシジ
ベンズオキセピンは％Ｒ１が水素であり、！がノ・ロゲ
ンであり、モしてｎが２であるものである。

本発明の（アミノアルキルチオ）ヒドロキシジベンズオ
キセピンに包含されるものは、Ｒ１力とおりである）で
示される基である）で示される（フェノキシカルボニル
アミノアルキルチオ）ヒドロキシジベンズオキセピンで
ある。本発明の好ましい（フェノキシカルボニルアミノ
アルキルチオ）ヒドロキシジベンズオキセピンは、Ｘが
水素であり、Ｙがハロゲンでありそしてｎが２であるも
のである。

本明細書を通して用いられる用語「アルキル」とは、不
飽和を含まずそして１〜１０個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、
１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、１−にンチ
ル、２−ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−
オクチル、３−ノニル、４−デシルなどのことであり、
用語「アルカノール」とはアルキル基と水酸基との組合
せにより形成される化合物のことである。アルカノール
の例はメタノール、エタノール、１−および２−プロパ
ツール、１，２−ジメチルエタノール、ヘキサノール、
オクタツール、デカノールなどである。用語「アルコキ
シ」とはアルカノールの水酸基から水素官能を除去する
ことにより形成される基のことである。

アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、１−および２
−プロポキシ、１，２−ジメチルエトキシ１ヘキソキシ
、オクトキシ、デコキシなどでアル。用語「ハロゲン」
とはフルオロ、クロロ１ブロモおよびヨードの群の１員
のことである。

前述の基のいずれにも適用される「低級」という用語は
、６個以下の炭素原子を含む炭素骨格を有する基のこと
である。

対称の要素を欠く本発明化合物は光学対掌体およびそれ
らのラセミ体として存在する。光学対掌体は、例えば塩
基性アミン基の存在により特徴付けられる本発明化合物
と光学活性のある酸のジアステレオマー塩を分離するこ
とよりなる標準的光学分割法によるかまたは光学活性の
ある前駆体から合成することにより、相当するラセミ体
から製造することができる。

本発明は、本明細書中に開示した化合物のすべての光学
異性体およびそれらのラセミ体な包含する。本明細書中
に示された化合物の式は、そのように示された化合物の
すべての光学異性体を包含するものである。

Ｒ１が水素である本発明の新規（アミノアルキルチオ）
ヒドロキシジベンズオキセピンは、式（式中Ｒは低級ア
ルキルでありｓ　Ｒ２は低級アルキルであり、モしてＸ
、！およびｎは前述のとおりである）で示されるアルコ
キシ（アミノアルキルチオ）ジベンズオキセピン（その
製造は、欧州特許第０００２５０８号明細書に開示され
ている）を脱アルキル化して式３ （式中Ｐ、２．Ｘ、Ｙおよびｎは前述のとおりである）
で示される（アミノアルキルチオ）とドロキシベンズオ
キセピンとし、次いで式３のフェノキシカルボニル基を
加水分解して式４（式中Ｒ２、Ｙおよびｎは前述のとお
りである）で示される化合物とすることにより合成され
る。

前記脱アルキル化は、好都合には、式２で示されるアル
コキシ化合物をハロ炭素溶媒中で式（式中Ｈａｄはハロ
ゲンである）で示される三ハロゲン化ホウ素と接触させ
ることにより行われる。ハロゲン化ホウ素としては三沢
化ホウ素、三臭化ホウ素、および三塩化ホウ素を挙げる
ことができる。三臭化ホウ素が好ましい。ハロ炭素溶媒
としては、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１．１
−ジクロロメタン、１．２１クロロエタンなどを挙げる
ことができる。ジクロロメタンが好ましい。脱アルキル
化温度は厳密に臨界的ではないが、約００〜５０℃の範
囲の温度で灰石を行うのが好ましく、最も好ましい温度
は約２５Ｃである。

Ｎ−（フェノキシカルボニルアルキルチオ）−ジベンズ
オキセピンの加水分解は式３の化合物を水性アルカノー
ル例えばメタノール、エタノール、１−または２−プロ
パツール、２，２−ジメチルエタノールなど、または水
性アルカンジオール例えば１．２−ジヒドロキシエタン
、１．２−ジヒドロキシプロパン、１．３−ジヒドロキ
シプロパンなどの中でアルカリ金属水酸化物例えば水酸
化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで
処理することにより行われる。

その転化は緩和な温度で円滑に進行する。しかしながら
、アルカンジオールを溶媒として用いる場合には、約１
２５＠〜約１７５℃の範囲の高められた温度を用いて反
応を促進する。水酸化カリウム、水性１，２−ジヒドロ
キシエタンおよび約１５０°〜約１６５℃の反応温度が
好ましい。

Ｒ１が低級アルキルである本発明の新規（アミノアルキ
ルチオノヒドロキシジベンズオキセビンは、例えば式６ （式中Ｒ，Ｒ１およびＲ２は低級アルキルであり、モし
てＹおよびｎは前述のとおりである）で示されるアルコ
、キシ（アミノアルキルチオ）−ジベンズオキセピン（
その合成はこの出願と同日に出願した米国特許出願ドケ
ット番号ＡＢＣ８０ＣＩＰ−Ｃｏｎｔ−ＣＩＰ−ＣＩＰ
に記載されている）を、式２の化合物を式３の化合物に
転化するための方法により脱アルキル化して式７ （式中Ｒ１およびＲ２は低級アルキルであり、セしてＹ
およびｎは前述のとおりであるンで示される（アミノア
ルキルチオ）ヒドロキシジベンズオキセピンとすること
により製造することができる。

本発明の（アミノアルキルチオンヒドロキシジベンズオ
キセビンは、抗うつ作用の測定のための標準的測定法（
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＮ
ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｘｏｇｙ　８．７３　（１９
６９）　）によるマウスにおけるテトラベナジン誘発性
うつ病を抑制する能力によって示されるように、哺乳動
物のうつ病の処置に有用である。すなわち、例えば、マ
ウスのテトラベナジン誘発性眼瞼下垂の５０係阻止効果
（ＥＤｓｏＪのある２−フルオロ−８−ヒドロキシ−１
１−〔β−（メチルアミノ）エチルチオフジベンズ（ｔ
＋、ｆ）オキセピンの腹腔内投与量は１３ｖ／Ｌ１体重
であり、マウスのテトラベナジン誘発性眼瞼下垂の８９
１阻止効果を生じる２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１
１−（β−（メチルアミノ）エチルチオフジベンズ（ｂ
、ｆ〕オキセピンの腹腔内投与量は２０ｔｑ／〜体重で
ある。標準的抗うつ剤であるアミトリブチリン（Ａｍｉ
ｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ　）は、この測定法において腹腔
内投与で１．５の口５ｏを示す。

抗うつ反応は、本発明の（アミノアルキルチオ）ヒドロ
キシジベンズオキセピンを、かかる、処置を必要とする
対象に対しＱ、０１〜１００Ｗ／〜体重／日の有効経口
、非経腸または静脈内投与量として投与すれば得られる
。特に有効な量は約２５１１９／一体重７日である。し
かしながら、いずれの特定の対象に対しても、個々の投
与量計画（ｒｅｇｉｍｅｎ）は、個別的な必要性、およ
び前述の化合物を投与する者または投与を監督する者の
職業的判断に従って調整される点は理解されるべきであ
る。さらに、ここに記述した投与量は単に例示であって
、それらは本発明の範囲または実施をいささかも限定す
るものでないことも理解されるべきである。

本発明の（アミノアルキルチオ）ヒドロキシジベンズオ
キセピンは１乳動物におけるそれらの疼痛軽減能力の故
に鎮痛剤としても有用である。本発明化合物の鎮痛剤と
しての有用性は、鎮痛作用についての標準的測定法であ
るマウスにおｌるフェニル−ｐ−キノン身振り測定法に
おいて示される（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｎ：ｘｐｔＬ
　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、。

９５　７２９（１９５７））。すなわち、例えば、この
測定法でマウスの身捩りを６９優抑制する皮下投与１ｔ
は、２−フルオロ−８−ヒドロキシ−１１−〔β−（メ
チルアミン）エチルチオフジベンズ［ｂ、ｆ］オキセピ
ンの場合２ｏｑ／Ｋｒ体重であり、また身捩りを４２％
抑制する皮下投与量は、２−フルオロ−７−ヒドロキシ
−１１−〔β−（メチルアミツノエチルチオｊジベンズ
（ｂ、ｆ）オキセピンの場合１０ｑ／〜体重である。標
準的鎮痛剤であるプロポキシフェンは、この測定法では
Ａ　９１９／一体重の皮下投与において身捩りの５０俤
抑制（計算値〕を示す。

本発明の（アミノアルキルチオ）ヒドロキシジベンズオ
キセピンをかかる処置を必要とする対象に対しα０１〜
１００ＨＩ／一体重７日の有効経口、非経腸または静脈
内投与量として投与すれば鎮痛作用が得られる。特に有
効な量は、約２５η／〜体重／日である。しかしながら
、いずれの特定の対象に対しても個々の投与量計画は、
個別的な必要性、および前述の化合物を投与する者また
は投与を監督する者の職業的判断に従って調整される点
は理解されるべきである。さらに、ここに記述した投与
量は単に例示であって、それらは本発明の範凹または実
施をいささかも限定するものでないことも理解されるべ
ぎであ、る。

本発明のその他の（アミノアルキルチオノヒドロキシジ
ベンズオキセピンとしては次のものが挙げられる。

ａ、　　Ｆ３−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−
１１−（ｒ−（ジメチルアミノ）−プロピルチオクジベ
ンズ〔ｂ、ｆ〕オキセピン、ｂ、・２−フルオロ−８−
ヒドロキシ−１１−（β−（−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
クロロフェノキシカルボニル）アミノコエチルチオ）ジ
ベンズ［ｂ、ｆ］オキセピン、 ｃ、　　２−フルオロ−８−ヒドロキシ−１１−（ｒ−
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェノキシカルボニル）
アミン〕プロピル）ジベンズ（ｂ、ｆ）オキセピン、 ｄ、２−フル＃ｏ−８−に：Ｉ’ｏ＃シー１ｌ−（Ｊ−
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシフエノキシカルボニル
ンアミノ〕ブチル）ジベンズ（ｔ）、ｆｌオキセピン、 ｓ、　　２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１１−（β−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−）リフルオロメチルフェノキ
シカルボニル）アミン〕エチルチオ）ジベンズ（ｂ、ｆ
）オキセピン、ｆ、２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１
１−（ｒ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロメチルフェ
ノキシカルボニル）アミン〕プロピル）ジベンズ（ｂ、
ｆ）オキセピン、 ｇｏ　　３−エチル−８−ヒドロキシ−１１−〔β−（
メチルアミノ］エチルチオ〕ジベンズ（Ｊｆ）オキセピ
ン、 ｈ、　　４−メトキシ−７−ヒドロキシ−１１−（ｒ−
（ジエチルアミノ）プロピルチオクジベンズ（ｂ、ｆ）
オキセピン、 １．６−ヒドロキシ−２−メチルチオ−１１−〔δ−（
エチルアミノ）ブチルチオフジベンズ〔ｂｌｆ〕オキセ
ピン、 ｊ−３−エチルスルホニル−９−ヒドロキシ−１１−〔
β−（ジメチルアミノンエチルチオ〕ジベンズ［ｂ、ｆ
］オキセピン、 ｋ、　　４−エチルスルフィニル−７−ヒドロキシ−１
１−（ｒ−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕ジベンズ
（ｂ、ｆ）オキセピン、１．２−アミノ−８−ヒドロキ
シ−１１−〔β−（エチルアミノ）エチルチオフジベン
ズ〔ｂ、ｆ〕オキセピン、 ｍ、　　７−ヒドロキシ−２−ニトロ−１１−〔−一（
メチルアミノ）エチルチオフジベンズ（ｂ、ｆ〕オキセ
ピン、 ｎ、　　２．７−シヒドロキシー１１−〔β−（ジメチ
ルアミノ）エチルチオフジベンズ［ｂ、ｆ）オキセピン
。

本発明の化合物の有効量は対象に対し、各種方法のうち
のいずれの方法によって投与してもよく、例えば、カプ
セルまたは錠剤として経口的にか、滅菌溶液または懸濁
液として非経腸的にか、また場合によっては、滅菌溶液
として静脈内的に投与されうる。本発明の（アミノアル
キルチオ）ヒドロキシジベンズオキセピンは、それ自体
で有効であるが、安定性、便宜、結晶化、溶解度増大な
どを目的としてそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の
形態で調合しそして投与することもできる。

好ましい薬学的に許容しうる付加塩としては、鉱酸例え
ば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、−塩基性カルボン酸例え
ば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カルボン酸例
えばマレイン酸、７マール酸などの塩、および三塩基性
カルボン酸例えばカルボキシこはく酸、クエン酸などの
塩が含まれる。

有効量の本発明化合物を例えば不活性希釈剤と共にかま
たは可食性担体と共に経口投与してもよい。それらは、
ゼラチンカプセル中に封入してもよいしあるいは錠剤に
圧縮してもよい。

経口投与による治療には、前述の化合物を賦形剤と配合
してもよく、そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ、クエーハ、チューイン！ガム
などの形態で用いてもよい。これらの製剤は、少くとも
０．５噂の活性化合物を含むべきであるが、個々の剤形
に応じて変えてもよく、また好都合には、その単位の重
量の４ｓ〜、約７０優であってもよい。かかる組成中の
活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量で
ある。本発明の好ましい組成物および製剤は、軽口投与
量単位形が１．０〜３００■の活性化合物を含むように
調製される。

前記錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは次のような
成分を含んでいてもよい。すなわち、結合剤例えば微細
結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン、
賦形剤例えばでんぷんまたはラクトース、崩壊剤例えば
アルギン酸、とうもろこしでんぷんなど、潤滑剤例えば
ステア、リン酸マグネシウム、滑剤例えばコロイド性二
酸化けい素および甘味剤例えばスクロースまたはサッカ
リン。あるいはまた香味付与剤例えばはパーミント、サ
リチル酸メチル、またはオレンジ・フレーバリングを添
加してもよい・投与量単位形がカプセルである場合には
、それは前述のタイプの材料のほかに、液状担体例えば
脂肪油を含んでいてもよい。その他の投与量単位形は、
その投与量単位形の物理的形態を修正する他の様々な材
料を例えばコーティングとして含有してもよい。すなわ
ち、錠剤または丸剤は砂糖、シェラツクまたはその他の
腸溶コーティング剤で被覆されていてもよい。シロップ
は、活性化合物のほかに、スクロース（甘味剤として）
およびある種の保存剤、色素および着色剤オヨびフレー
バを含有していてもよい。これら様りな組成物の調製に
用いられる材料は薬学的に純粋であるべきであり、かつ
、使用量で毒性があってはならない。

非経腸投与による治療には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に取り込んでもよい。

これらの製剤は少くとも０１優の活性化合物を含むべき
であるが、その重量のａ、５〜約５０俤の範囲で変化さ
せてもよい。かかる組成物中の活性化合物の量は、適当
な投与量が得られるよ５な量である。本発明の好ましい
組成物および製剤は、非経腸投与量単位に０．５〜１０
０■の活性化合物が含まれるように調製される。

前記溶液または懸濁液は、次のような成分を含むことも
できる。すなわち、滅菌希釈剤例えば注射用水、食塩水
溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗細菌
剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；
酸化防止剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリ
ウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩
衝剤例えばアセテート、シトレートまたはホスフェート
および張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。非経腸投与用製剤は、アンプル、使い捨てシリ
ンジまたは多数回投与量入りバイアル（ガラスまたはプ
ラスチック製〕に封入することもできる。

以下の実施例は例示のためだけのものであって、本発明
を限定するものではない。

実施例　１ ２−フルオロ−８−ヒドロキシ−１１−〔β−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）エチルチオク
ジベンズ［：ｂ、ｆ］オキセピン２．１２の２−フルオ
ロ−８−メトキシ−１１−〔β−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェノキシカルボニル）エチルチオクジベンズ［ｂ　、ｆ
　］オキセピンのジクロロメタン１〇−中の溶液を冷却
スる一方、ジクロロメタン中の１Ｍ三臭化ホウ素の原液
を潤油した。室温で１６時間攪拌を続けた後、反応混合
物を１００ｒＲｔの水で急冷した。有機物をエーテル抽
出し、洗浄しそ［２て無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧除去した後残った油状物をエーテル中で充
填されたシリカゲルカラムに通しそしてエーテルで溶出
して１．６５ｆ（５８％）の生成物を得た。ｍ、ｐ−１
０９℃（ヘキサンで磨砕後）。

分析値：　（ｃ２４Ｈ２ｏｖＮｏ４ｓとして）計算値：
６５．８９俤Ｃ４，６１％Ｈ４２０％Ｎ実測値：６＆２
９畳Ｃ４，８１チＨ２，９９チＮ実施例　２ ２−フルオロ−８−ヒドロキシ−１１−〔β−（メチル
アミン）エチルチオクジベンズ［ｂ、ｆ］オキセピン １．５ｆの２−フルオロ−８−ヒドロキシ−１１−〔β
−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）エ
チルチオクジベンズ（ｂ、ｆ）オキセピン、１０−のエ
チレンｆ　ＩＪコール中の８５チ水酸化カリウム五〇ｔ
の混合物を１６５℃で１時間攪拌した。冷却溶液を水で
希釈し、そして濃塩酸で酸性（ｐＨ＝２）とした。その
混合物をエーテル抽出し、水性溶液を炭酸カリウム溶液
で塩基性とし、そしてクロロホルムで十分抽出した。合
一した有機抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして溶媒を真空除去した。アセトン−ヘキサン
から再結晶して７５０１１ｉ（６９，５％）の生成物を
得た。ｍｉ、１５９〜１６０’Ｃ０分析値：　（Ｃ１７
Ｈ１，５ＦＮＯ２Ｓとして）計算値：　６４．３５’ｌ
ｐＣ５，０８＊Ｈ４，１％Ｎ実測値：　６４．２５％Ｃ
５，２５＊Ｈ４，４０％Ｎ実施例　３ ２−フルオｏ−７−ヒドロキシ−１１−〔β−（メチル
アミノ）エチルチオ〕ジベンズ（ｔｌ、ｆ）オキセピン １、Ｏｆの２−フルオロ−７−メドキシー１１−〔β−
（Ｎ−メチル−Ｎ−フェノキシカルボニル）エチルチオ
ｊジベンズ［ｂ、ｆ］オキセピンのジクロロメタン５Ｗ
Ｉｔ中の溶液に、ジクロロメタン中の１Ｍ三臭化ホウ素
４−を潤油した。室温で１５時間攪拌した後、その混合
物を２０Ｗ１ｔのエーテルおよび１０ｓ４ｔの２Ｎ塩酸
で平衡した。

攪拌を１時間続け、そして膚分離した。有機相を水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して２−
フルオロ−７−ヒドロキシ−１１−〔β−（Ｎ−メチル
−Ｎ−フェノキシカルボニルアミツノエチルチオクジベ
ンズ（ｂ　＊　で〕オキセピンを油状物として得た。

そのカルバメート（α５２）を３−のエチレングリコー
ルに溶解し、そして、２ｄの水中、１．Ｏｆの水酸化カ
リウムと共に、窒素下に１５０℃で３時間加熱した。冷
却した混合物を１００−の水で希釈しそして濃塩酸でｐ
Ｈ−２の酸性とした。

中性および酸性成分をエーテル抽出により除去し、そし
て水性溶液を固体炭酸カリウムで飽和させた。その混合
物を大過剰のクロロホルムで抽出し、洗浄しそして乾燥
した。溶媒を蒸発させて、１８５１１Ｆ（２７％）の生
成物を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶して調製し
た分析試料は、ｍ、ｐ、　１８１〜１８２℃であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿１は水素、１〜６個の炭素原子を有有る低
   級アルキルまたは式▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中、 Ｘは水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級
   アルキル、１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ
   、トリフルオロメチルまたはニトロである）で示される
   基であり、Ｒ＿２は１〜６個の炭素原子を有する低級ア
   ルキルであり、Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリ
   フルオロメチル、１〜６個の炭素原子を有する低級アル
   キル、１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ、１
   〜６個の炭素原子を有する低級アルキルチオ、１〜６個
   の炭素原子を有する低級アルキルスルフィニル、１〜６
   個の炭素原子を有する低級アルキルスルホ：ル、アミノ
   またはニトロであり、そしてｎは２、３または４である
   〕 で示される化合物、その光学対掌体、またはその薬学的
   に許容しうる塩。 ２）Ｒ＿１が水素であり、Ｙがハロゲンでありそしてｎ
   が２である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＿１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは水素であり、Ｙはハロゲンでありそしてｎは
   ２である） で示される基である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ４）２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１１−〔β−（メ
   チルアミノ）エチルチオ〕ジベンズ 〔ｂ，ｆ〕オキセピンである特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ５）２−フルオロ−８−ヒドロキシ−１１−〔β−（メ
   チルアミノ）エチルチオ〕ジベンズ 〔ｂ，ｆ〕オキセピンである特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ６）２−フルオロ−７−ヒドロキシ−１１−〔β−（Ｎ
   −メチル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）エチルチ
   オ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンである特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。 ７）２−フルオロ−８−ヒドロキシ−１１−〔β−（Ｎ
   −メチル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）エチルチ
   オ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンである特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。 ８）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿１は水素、１〜６個の炭素原子を有する低
   級アルキルまたは式▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中Ｘ は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級ア
   ルキル、１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ、
   トリフルオロメチルまたはニトロである）で示される基
   であり、Ｒ＿２は１〜６個の炭素原子を有する低級アル
   キルであり、Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフ
   ルオロメチル、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
   ル、１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ、１〜
   ６個の炭素原子を有する低級アルキルチオ、１〜６個の
   炭素原子を有する低級アルキルスルフィニル、１〜６個
   の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル、アミノま
   たはニトロでありそしてｎは２、３または４である〕 で示される化合物、その光学対掌体またはその薬学的に
   許容しうる塩を製造するにあたり、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｙは前述のとおりであり、Ｒは１〜６個の炭素
   原子を有する低級アルキルであり、Ｒ＿１は１〜６個の
   炭素原子を有する低級アルキルまたは式▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中Ｘは前述のとお りである）で示される基であり、そしてＲ＿２は１〜６
   個の炭素原子を有する低級アルキルである〕 で示される化合物を脱アルキル化して式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｙ、Ｒ＿１およびＲ＿２は前述のとおりである
   ）で示される化合物を生成し、そして場合により、式
   I （式中Ｒ＿１は式▲数式、化学式、表等があります▼
   で示される基であり、そしてＲ＿２およびＹは前述のと
   おりである）で示される化合物を加水分解して式 I （
   式中Ｒ＿１は水素であり、そしてＲ＿２およびＹは前述
   のとおりである）で示される化合物を生成し、そして場
   合により、その薬学的に許容しうる塩を製造する方法。 ９）式IIで示される化合物の脱アルキル化が、式IIで示
   される化合物をハロ炭素溶媒中式 ＢＨａｌ＿３で示される三ハロゲン化ホウ素で処理する
   ことにより行われる特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０）溶媒としてのハロゲン化アルカン中の三臭化ホウ
   素が用いられる特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１）活性成分としての特許請求の範囲第１項記載の化
   合物と薬学的に許容しうる担体とよりなる薬学的組成物
   。 １２）抗うつおよび／または鎮痛活性を有する医薬の調
   製のための特許請求の範囲第１項記載の化合物の使用。